滤泡性淋巴瘤一线诊疗

1、滤泡性淋巴瘤一线诊疗 滤泡性淋巴瘤典型免疫表型：CD10+,CD23,CD20+,CD43-,CD5-,周期素D1-分子遗传学检测: 抗原受体; bcl-2重排细胞遗传学/FISH检测: t(14:18)惰性淋巴瘤患者的生存: 斯坦福经验, 19601996Adapted from Horning. Semin Oncol. 1993;20(suppl 5):75.患者 (%)年1987-19961976-19861960-1975100604020080051015202530化疗治疗滤泡性淋巴瘤无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存, 原因：滤泡性淋巴瘤骨髓受累较多，化疗

2、不能彻底清除骨髓中肿瘤细胞化疗不能使bcl-2/IgH+细胞转阴，即不能获得分子学缓解80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch&wait)，直至疾病进展免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤是否可以提高临床疗效？ # 缓解率, 尤其是完全缓解率 # 无进展生存/无事件生存, 总生存是否可以获得分子学缓解？是否有治愈的可能? 2007版NCCN推荐的FL治疗策略一线治疗环磷酰胺CHOP+利妥昔单抗CVP+利妥昔单抗F/FND+利妥昔单抗利妥昔单抗维持治疗2005ASH会议首次发表免疫化疗可以显著延长初治FL患者的总生存M39021研究: R-CVP vs.CVP GLSG(德国低度淋巴瘤研

3、究组)2000研究: R-CHOP vs. CHOPM39023研究R-MCP vs. MCPM39021研究:CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :研究设计321位滤泡性 NHL (IWF B, C, D) IIIIV期平均53岁未接受过治疗可测量病灶组织学回顾随机CVP x 4 周期(每3周) 利妥昔单抗+ CVP x 4周期 (每3周)再分期CVP x 4 周期(每3周) 利妥昔单抗+ CVP x 4 周期 (每3周)SD, PD退出CR, PR利妥昔单抗 375mg/m2 i.v. day 1环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1长春新碱 1.4mg/m2 i.v. day

4、 1强的松40mg/m2 p.o. days 15 Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:患者分析CVP (n=158) R - CVP (n=162)平均年龄 5352IIIIV期 (%)9999 滤泡性 (%)1/2度89903 度89 LDH 升高 (%)2626B症状 (%)3240巨大包块 (%)4639结外病灶 1 (%)1717IPI 1 (%)5452骨髓受累(%)6464缓解率CVP, %(n=159)R-CVP, %(n=162)p

5、 valueCR8 30 CRu3 11 (CR/CRu )10 41 p0.0001PR47 40 OR (CR + CRu + PR) 57 81 p0.0001CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :缓解率Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350probabilityR-CVP: 中位 27 月CVP: 中位 6.6 月p0.00011.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642485460月 CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :治疗失败时间(TTF）(随访42月)Solal-Celigny,

6、 et al. Blood 2005;106:Abs.350延长20月 probability1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642485460月 CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存率 (OS) (随访42月)Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350p=0.03CVP: 71R-CVP: 83CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abs.t 87)发生例数(%) CVP (n=158) 利妥昔单抗CVP (

7、n=162)血红蛋白减少3 (1.9)1 (0.6)粒细胞减少23 (14.5)39 (24.0)血小板减少02 (1.2)白细胞减少14 (8.8)19 (12.0)感染7 (4.4)7 (4.3)CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:小 结显著提高缓解率显示生存益处 美罗华+CVP方案毒性低,且出现的时间短 Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350R-CVPCVPP值ORR8157 0.0001CR4110 0.0001中位无失败生存时间27月6.8月 p0.0001中位

8、总生存时间34月15月=0.03随机4-6 x CHOP 4-6 x 利妥昔单抗 + CHOPCR, PRCR, PR随机干细胞移植 2xCHOP(+美罗华) +标准干扰素维持治疗 2xCHOP(+美罗华)+ 强化干扰素维持治疗2xCHOP(+美罗华)+ 标准干扰素维持治疗60 岁60 岁 GLSG2000研究: CHOP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32 CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :缓解率Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32 C

9、HOP (n=272) (%) R - CHOP (n=284) (%) p value CR完全缓解 17 20 PR 部分缓解 74 77 MR 微小缓解 3 1 SD 疾病稳定 2 1 PD 疾病进展 31 OR 总缓解 91 97 0.005 R-CHOP: 中位 - 未达到CHOP: 中位 - 29月p0.0001CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :治疗失败时间(TTF） (随访2年)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10Probability0123年Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32CHOP

10、利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 : 生存率(OS)(随访2年)1.00.80.60.40.2年R-CHOP (272/285): 95%CHOP (249/272): 90%012345p=0.016Hiddemann W, et al. Blood 2005;106:372532Probability随机化CHOP MCP GLSG 1996研究GLSG 2000研究381 148 272 284 初治FL患者数GLSG两个连续研究的比较随机化6-8 CHOP 6-8 CHOP +利妥昔单抗 Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483初治FL 患者数CR

11、+ PR%MR + SD%MCP148845CHOP381897CHOP 272916R-CHOP284963G L S G 19962000缓解率对比GLSG两个连续研究的比较Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483治疗无失败时间对比GLSG两个连续研究的比较Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483总生存时间对比GLSG两个连续研究的比较Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :小结Hiddemann W, et al.Blood 200

12、5;106:Abs.3725-32R-CHOPCHOPP值ORR96900.005CR2017中位无失败生存时间未达到29月 p0.00012年总生存率95%90%=0.016 利妥昔单抗CHOP获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐利妥昔单抗CHOP 是一线治疗FL的首选方案利妥昔单抗 375mg/m2 IV d1米托蒽醌 8 mg/m IV d1 + 2氮芥 3 x 3mg/m PO d15强的松 25 mg/m PO d15晚期FL, IC 和MCL 1875 岁初治患者随机MCP x 6 周期(每 4 周 1次) 利妥昔单抗+ MCPx 6 周期 (每 4 周 1 次)

13、再分期MCP x 2 周期(每 4 周 1次) 利妥昔单抗+ MCPx 2 周期 (每 4 周 1次)SD, PD 退出CR, PRFL予以干扰素维持治疗M39023研究 MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤 :研究设计Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤 :患者分析R-MCP (181)MCP (177)平均年龄60 (3378)57 (3176) 滤泡淋巴瘤105例96例 套细胞淋巴瘤44例46例其他亚型31例32例III/IV期10097Herold M,

14、et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP利妥昔单抗治疗初治 滤泡性淋巴瘤 :缓解率 R-MCP MCP p值FL患者 n=105n=96ORR (%) 92.4 750.0001CR (%) 49.5 250.0001Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP利妥昔单抗治疗初治 滤泡性淋巴瘤 :无进展生存率 (PFS)(随访48月）1.00.750.50.2500 10 20 30 40 50 60(月) R-MCP 3年 77.4%MCP 3年 44%

15、R-MCP: 中位 PFS 未达到MCP: 中位PFS 29月p0.0001probabilityHerold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60) R-MCP 4年 71%MCP 4年 40%MCP利妥昔单抗治疗初治 滤泡性淋巴瘤 :总生存率 (OS)(随访37月）1.00.750.50.250 0 10 20 30 40 50 60 (月)R-MCP: 中位生存未达到MCP: 中位生存未达到P=0.014 R-MCP 3年88%MCP 3年74%probabilityHerold M, et al.Ann Oncol 200

16、5; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60) R-MCP 3年87%MCP 3年74%MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :小结M39023(利妥昔单抗+MCP)试验再度证实了利妥昔单抗+化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果 M 39021- 利妥昔单抗+CVP, Marcus et al GLSG2000 利妥昔单抗+CHOP ,Hiddemann et al 利妥昔单抗+ MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案 可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素)Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)研究方案随访

17、时间中位TTFOS R-CVP vs CVP42月27月: 6.6月(p0.0001)(预估3年) 89% : 81%(p=0.055) 1R-CHOP vs CHOP18 月未达到: 29月(p0.0001)(预估2年) 95% : 90%(p=0.016) 2R-MCP vs MCP37 月54月：25月(PFS)(p0.0001)(3年) 88% : 74%(p=0.014) 33个显示免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存 的随机对照临床试验Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)Hiddemann W, et a

18、l.Blood 2005;106:Abs.3725-32Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350 FL无标准话疗方案，但利妥昔单抗联合各种化疗方案都显示长期生存益处 历史数据显示化疗不能延长总生存，利妥昔单抗联合CVP/CHOP/MCP 首次显示免疫化疗能够突破化疗的局限 利妥昔单抗联合各种化疗方案是FL一线治疗的首选 一线免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤 : 总 结 患者若要获得治愈，必须获得真正的完全缓解 既往20年,发展了更为敏感的技术以检测少量的残余肿瘤细胞 是否现在需要改变CR的定义，将分子学缓解包含在内? 是否治疗目的是获得“分子学CR”,最

19、终通过实现临床与分子学 的双重缓解以达到最终治愈?分子学缓解 B细胞淋巴瘤中PCR可检测的标志物B细胞淋巴瘤常见的染色体易位t(14;18) 滤泡性淋巴瘤bcl-2+t(11;14) 套细胞淋巴瘤通过PCR扩增，进行检测 滤泡性淋巴瘤PCR可检测的分子靶bcl-2/IgH: 6580%无标志: 1015%VDJ+: 1020%染色体18q21 (bcl-2基因)染色体14q32 (IgH基因)MBRt(14;18)bcl-2JHmcrVH DH JH14/18染色体易位-产生融合基因-导致bcl-2+Freedman A et al. Blood 1999;94:332533PCR阴性患者可获

20、得长期生存1.00.80.60.40.20Probability02468101214年PCR PCR +BMPB76Atdiagnosis66AfterCHOPBcl-2/IgH + cellsper million normal cellsN67Atdiagnosis65AfterCHOP37Afterrituximab37Afterrituximabp0.0001106105104103102101100101106105104103102101100101p0.0001p0.0001p0.0001分别在诊断,CHOP治疗后,利妥昔单抗治疗后的bcl-2/IgH+细胞的数量利妥昔单抗与分

21、子学缓解定量检测bcl-2/IgH+ 细胞是评估疗效与判断是否可以达到治愈的预测因素利妥昔单抗对于BM中bcl-2/IgH+ 较高的患者可能尤其有效。定量评估可帮助 明确是否患者适合以大剂量化疗作为起始治疗获得临床和分子学缓解,是滤泡性淋巴瘤治疗的主要目的 滤泡性淋巴瘤为什么要开展维持治疗概念滤泡性淋巴瘤的自然病程 反复复发或长期不缓解治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的随时间的延长提高疗效(PR CR)保持并延长缓解状态，提高总生存时间(OS) 13彻底清除微小病灶(MRD),延长无病生存时间(DFS)1Gallagher C, et al. J Clin Oncol 1986;4:1470802Weisdorf D, et al. J Clin Oncol 1992;10:94273Montoto S, et