靶向药物的分类及适应症课件(PPT 133页)

1、靶向药物的分类及适应症第九人民医院 姜 斌 教授上海交通大学医学院.第1页，共133页。.第2页，共133页。 Targeted TherapiesErlotinibBevacizumabSunitinibSorafenibSorafenibChemotherapyPanitumumabCetuximabTemsirolimusInhibition of programmed cell death (apoptosis)Tumor cell proliferationTumor cell invasion metastasisDevelopment of tumor vasculature (

2、angiogenesis).第3页，共133页。目前已知有31条细胞信号通路、432个信号蛋白的679个磷酸化位点.第4页，共133页。1997年,抗CD20利妥昔单克隆抗体( 美罗华) 标志着肿瘤靶向治疗的开始100余种在临床验证中.第5页，共133页。临床常用靶点药物.第6页，共133页。端粒及端粒酶、DNA 拓扑异构酶、泛素途径调控因子 其他 同源重组、基因敲除 修复、去除致病基因 反义寡核苷酸，SiRNA 抑制突变基因产物形成 致病基因 MRP, LRP,GST,PKC,TopoII等XR9576 P-gp 肿瘤耐药 Marimastat 基质金属蛋白酶(MMP) 肿瘤转移、侵袭 An

3、giostatin,Endostatin 血管生成抑制因子 Bevacizumab VEGF,PDGF,FGF,TGF 血管生成 R115777, BAY 43-9006 MAPK BAY 43-9006，ISIS 5132 raf kinase ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab EGFR，PDGFR等 Ras途径 ISIS 3521, SCH66336, LY317615 PKC 信号转导通路 G3139,Forminivirson/ Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL 细胞凋亡 HMK1275 抑制CDK，cyclin活性 细胞增殖 代表

4、药物 作用机制或靶点 作用的主要环节 按药物作用机制、靶点不同.第7页，共133页。肿瘤靶向药物分类小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等口服给药，运输储存要求简单，生产成本低单抗大分子类：美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等 静脉给药，运输储存要求高，生产成本高.第8页，共133页。靶向性原理小分子化合物：理化结合，类似配体/受体结合，通常和激酶的ATP结合位点特异性结合抗体：通过抗体-抗原特异性结合.第9页，共133页。小分子靶向药物作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的

5、基因或蛋白质的化合物目前多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂.第10页，共133页。重要靶点：蛋白激酶人类有 518种蛋白激酶，90种酪氨酸激酶在各种肿瘤中相互交织Manning G, et al. Science 2002;298:191234.第11页，共133页。蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况volume 10 number 4 ， 2009 nature immunology.第12页，共133页。抗EGFR类药物.第13页，共133页。Ciardiello F. N Engl J Med 2008;358:1160-1174EGFR活化信号转导途径.第14页，

6、共133页。N Engl J Med 2008;358:1160-1174 抗EGFR单抗的作用机制.第15页，共133页。TKNormal EGFR FunctionTKATPATPCell ProliferationAntiapoptosisAngiogenesisGene TranscriptionCell Cycle Progression+配体受体结合受体二聚化ATP结合受体磷酸化信号传导细胞膜.第16页，共133页。TKTKEGFR 小分子靶向药物-ATPTKIs：肿瘤细胞死亡NivolummabNivolummab.第17页，共133页。目前批准上市的EGFR 抑制剂K-RAS野

7、生型结直肠癌, 头颈部鳞癌全人源型单抗（IgG2）Panitumumab帕尼单抗K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部鳞癌，NSCLC人鼠嵌合型单抗（IgG1）Cetuximab昔妥西单抗NSCLC可逆性TKI (quinazoline-derivative molecule）Gefitinib吉非替尼NSCLC；胰腺癌可逆性TKI (quinazoline-derivative molecule）Erlotinib厄罗替尼批准适用症分子特性药物 N Engl J Med 2008;358:1160-1174.第18页，共133页。EGFR 抑制剂的功能和药理学特点不能可以。ADCC作用是某些单抗

8、的抗瘤机制之一，如cetuximab；但是在panitumumab没有发现激活宿主免疫反应有关有可能，因为目前还不了解EGFR胞外区突变情况活性与EGFR突变有关可以可以抑制EGFR信号转导不可以（但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调、降解）可以诱导EGFR内化、下调、降解抑制细胞增殖（G0-G1停滞），余同前抑制肿瘤细胞增殖（G1停滞）；抑制VEGF产生，从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果对细胞影响与ATP竞争性结合胞内TK区域，抑制受体磷酸化，大多是可逆的；不可逆的正在临床试验中与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体机制可以抑制EGFR家

9、族一个或多个受体，有的同时还可以抑制其它生长因子受体（如VEGFR）EGFR特异性靶点特异性低分子化合物（400-600kD）重组免疫球蛋白(150-180kD)结构口服（一般qd）静脉（qW or Biw）给药途径小分子酪氨酸激酶抑制剂单抗特点 N Engl J Med 2008;358:1160-1174.第19页，共133页。EGFR 抑制剂在肺癌中的应用.第20页，共133页。NSCLC已进入驱动基因决定治疗选择的时代Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;26:42325K-rasEGFRB-rafHer2PIK3CAALKMET UnknownAdenoc

10、arcinoma 1999组织病理决定化疗选择Adenocarcinoma 2010以肿瘤驱动基因作为靶点的治疗选择.第21页，共133页。中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基因50%1. Wu, et al. JSMO 20112. Mitsudomi, et al. JJCO 2010日本2中国1.第22页，共133页。2015NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径NCCN guideline NSCLC 2015.V1晚期NSCLC明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测鳞癌腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLCEGFR突变检测；ALK突变；ROS1阳性；RETEGFR突变(+)ALK

11、基因(+)EGFR突变(-)ALK基因(-)ALK基因未知EGFR突变未知不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者PS0-2分患者进入一线化疗进入一线治疗PS0-2分患者进入一线化疗PS0-2分患者进入一线化疗明确组织学类型明确分子分型.第23页，共133页。EGFR常见和罕见突变的检测EGFR突变状态检测EGFR M+常见罕见外显子19Del19外显子21L858R外显子18 G719x外显子20 S768I外显子21L861QShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539外显子20 T790M.第24页，共133页。IPA

12、SS临床研究结果Tony S. Mok et al. Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.第25页，共133页。IPASS临床研究结果Tony S. Mok et al. Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in PulmonaryAdenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.第26页，共133页。BR.21: 厄罗替尼提高OS 、PFSShepherd, NEJM 2

13、005; 353:123-132* Erlotinib granted FDA approval in November 2004 *.第27页，共133页。吉非替尼或厄罗替尼 对于EGFR突变的晚期NSCLC患者, 一线选择吉非替尼或厄洛替尼治疗 对于无EGFR突变晚期NSCLC患者,采用联合化疗作为一线治疗.第28页，共133页。Exon 19Exon 21Exon 20Exon 18728875761729688824823762EGFR突变情况：3016 例分析EJC 2006 42 17.第29页，共133页。从2个病例开始病例1：吴*，女，78岁，2014年8月确诊为肺腺癌多发骨转

14、移，EGFR基因突变检测：L861Q。于2014年8.18、8.28、9.3三次检测血中肿瘤标志物CEA均 1000ng/ml。病例2：陈*，女，67岁，2011年7月确诊为肺腺癌多发骨转移，EGFR基因突变检测：L858R，T790M。于2011年7.11、8.20、二次检测血中肿瘤标志物CEA均增高，但 小于100ng/ml。.第30页，共133页。罕见突变者的PFS明显低于经典突变者（7.7 VS 11.4）OS也少了10.6月.第31页，共133页。Exon19和21的经典突变和罕见突变（各2种）患者的PFS曲线对比.第32页，共133页。.第33页，共133页。.第34页，共133页

15、。EGFR TK Inhibitors: RashClinical predictor: RashPhase II trial of erlotinib in NSCLC 57 ptsAcneiform rash occurred in 75%Clark, ASCO 2003 Abstract 786.第35页，共133页。Phase III Trials INTACT-1, INTACT-2, TALENT, TRIBUTEGefitinib/ erlotinib + 化疗 与 单独化疗治疗NSCLC相比 没有显示任何优势 但是 erlotinib吉西他滨 治疗进展性胰腺癌的期临床试验( P

16、A3试验) 显示中位生存期较单用吉西他滨组延长 .第36页，共133页。1、耐药突变：T790M突变（50%）： FDA 2015.11月批准 Osimertinib( AZD9291)2、旁路激活：MET基因扩增（20%）3、原因不明EGFR-TKI 继发耐药.第37页，共133页。肺癌其它驱动基因1、Her-2基因突变(2%)2、BRAF V600E基因突变(2%)3、C-MET基因突变4、ROS-1基因融合（2%）5、RET基因融合（1%）.第38页，共133页。NSCLC临床亚组的不同反应特罗凯(BR.21)易瑞沙(ISEL)Response rateResponse rate女 vs

17、 男14 Vs 615 vs 5腺癌 vs 其它14 vs 412 vs 5亚洲人 vs 其他19 vs 812 vs 7不吸烟 vs 吸烟25 vs 418 vs 5N Engl J Med. 2005;353:123-132. Lancet. 2005;366:1527-1537. .第39页，共133页。0%1 大细胞癌20%15 腺鳞癌0%33 鳞癌44.2% 52 腺癌4.5%66 吸烟65.7% 35 不吸烟48.3% 29 女16.7% 72 男25.7%101 NSCLCsEGFR突变率总数 临床特征 Clinical Oncology (2006) 18: 635.第40页，

18、共133页。 西妥昔单抗在结直肠癌中的应用.第41页，共133页。RAS蛋白与EGFRRAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖阻断EGFR可阻断该通路KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效在45%的患者中出现KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在KRAS突变的KRAS野生型，约占55%Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007Ras 突变:CRC (45%)胰腺癌 (90%)乳头状甲状腺癌 (60%)NSCLC (30%)EGFR 过度表达:CRC (2777%)胰腺癌 (3050%)肺癌 (4080%)NSCLC

19、(1491%)MAPKMEKRafRasTGF-Grb2SosEGFR细胞增生.第42页，共133页。PFS KRAS wild-type0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618MonthsProgression-free survival estimateCetuximab + FOLFIRIFOLFIRIKRAS wild-type (n=348) HR=0.68; p=0.017 mPFS Cetuximab + FOLFIRI: 9.9 months mPFS FOLFIRI: 8.7 months1-year PFS rate2

20、5% vs 43%NEJM 2009.第43页，共133页。PFS KRAS mutantKRAS mutant (n=192) HR=1.07; p=0.47 mPFS Cetuximab + FOLFIRI: 7.6 months mPFS FOLFIRI: 8.1 months0246810121416Months0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Progression-free survival estimateVan Cutsem, NEJM 2009Cetuximab + FOLFIRIFOLFIRI.第44页，共133页。临床研究证实：对于KRAS

21、突变的mCRC患者，EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益KRAS 野生型KRAS 突变型Cetuximab + FOLFIRI vs FOLFIRI (n=666)Cetuximab + FOLFIRI vs FOLFIRI(n=397)OS, 月23.5 vs 20.0HR=0.80, 95% CI: 0.67,0.95 (p=0.0094)16.2 vs 16.7HR=1.04, 95%CI 0.83,1.28 (p=0.7551)PFS, 月s9.9 vs 8.4HR=0.70, 95% CI: 0.56, 0.93 (p=0.0012)7.4 vs 7.7HR=1.17, 95% CI

22、: 0.89, 1.54 (p=0.2661)ORR, %57.3 vs 39.7HR=2.07, 95% CI: 1.52, 2.83 (p90（2）KIT外显子9突变患者：受益率70%（3）无KIT和PDGFR突变患者：受益率近 40%，没有PR和CR病人 （4）PDGFR突变患者（病理诊断为CD117阴性）：PR40% ASCO 2005.第59页，共133页。基因型可指导Glivec的治疗剂量外显子9突变,治疗的剂量应为每日800mg 疗效更佳而外显子11突变的患者可为每日400mg Heinrich et al, ASCO 2005, Abs 0007800mg400mg800mg4

23、00mg外显子11外显子9.第60页，共133页。除伊马替尼对CML的疗效异常显著外,大部分靶向药物的有效率基本都相对较低原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程.第61页，共133页。2. 索拉非尼.第62页，共133页。索拉非尼（Sorafenib , Nexavar ）多吉美多吉美作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖多吉美作用于VEGFR 和PDGFR，抑制肿瘤血管生成Wilhelm SM et al. Clin Can Res. 2003;9 (suppl). Abstract A78.肿瘤细胞血管内皮细胞Growth Factor ReceptetVEGFR/PDG

24、FR63.第63页，共133页。06054484236302418126随 机 入 组 时 间 (周) 无 疾 病 进 展 患 者 百 分 数00.250.500.751.00中位无进展生存期索拉非尼= 24 weeks安慰剂 = 12 weeks危险比 (S/P) = 0.44p-value 10 拷贝数无基因扩增: 3拷贝数临界值: 不包括死亡时间 (月数)Log rank p0.001淋巴结阴性1008060402000 12 24 36 48 60 72死亡时间 (月数)HER2 基因 30%的肿瘤细胞膜强染色 10%的肿瘤细胞膜强染色ISH阳性HER2/CEP17比值2.2平均HER

25、2拷贝数6个HER2/CEP17比值2.0，直接判定为HER2阳性HER2/CEP17比值2.0，平均HER2拷贝数6.0个，直接判定为HER2阳性HER2/CEP17比值2-5 cmBCIRG 0062-5 cm5 cm0.00.52.51.01.52.00-2 cmN9831 / B-310-2 cm5 cmACDH2 cmDCarboH10+ nodesDCarboHN-N+N+BCIRG 006N-ACDHN-HERAHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007.第116页，共133页。无论年龄大小，赫赛汀均显示DFS获益

26、35-49 years0.00.52.51.01.52.0HERA35 years50-59 years60 yearsN9831 / B-3140 years60 years40-49 years50-59 yearsFavours HerceptinFavours no HerceptinHRPerez et al 2007; Smith et al 2007.第117页，共133页。12.贝伐单抗 Bevacizumab.第118页，共133页。VEGF family ligands and receptors Biochemical Society Transactions Bioch

27、em. Soc. Trans. (2003) 31, 1171-1177 .第119页，共133页。Angiogenesis Role in Tumor Growth .第120页，共133页。.第121页，共133页。Bevacizumab 93% 人源化 能够识别多种 VEGF 阻断VEGF信号传导 阻断肿瘤血管生成Bevacizumb P PP P VEGFXGrowthProliferationMigrationSurvivalX.第122页，共133页。贝伐珠单抗维持治疗的机制：肿瘤组织中VEGF持续并稳定表达VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEG

28、FbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin.第123页，共133页。贝伐珠单抗mCRC维持治疗相关研究贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者 贝伐珠单抗 + XELOX (6 周期)STOP and GO贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗 + XELOX (6周期)MACRO贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(612 周期)DREAM贝伐+XELOXCAIRO3贝伐+卡培他滨贝伐5-FU/LV或卡培他滨XELOX/FOLFOX+ 贝伐再次诱导直至二次进展PD1AIO0207*PD1* 正在进行

29、的研究XELOX/FOLFOX+ 贝伐诱导(24 周)贝伐珠单抗 + XELOX.第124页，共133页。维持治疗研究：CAIRO3（2013 ASCO）Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.维持治疗卡培他滨 625 mg/m2 bid, 连续贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3w研究前诱导治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6卡培他滨 1000 mg/m2 bid, op. d1-14奥沙利铂 130 mg/m2 iv, d1贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1观察卡培他滨+贝伐珠单抗PD再次使用XELOX+贝伐PDPFS

30、1PFS2组织学确认的mCRC年龄18岁WHO PS 0-16个周期XELOX+贝伐一线治疗后SD/RR可进一步接受XELOX+贝伐治疗转移灶不可接受根治性切除 (N=558)主要研究终点：PFS2TT2PD.第125页，共133页。贝伐珠单抗 + 低剂量卡培他滨(8.5个月PFS1)优化一线治疗：贝伐珠单抗联合卡培他滨维持CAIRO3一线治疗总PFS: 13 个月贝伐珠单抗 + XELOX(4.5 个月 诱导)PD10月71312345689101112.第126页，共133页。Bevacizumab联合GP(GEM/DDP)方案在一线治疗晚期非鳞癌的NSCLC的期临床研究，延长 PFSJ

31、Clin Oncol, 2007, 25(18suppl)Bevacizumab NSCLC.第127页，共133页。Bevacizumab NSCLCE4599 试验: 贝伐单抗+ 紫杉醇+ 卡铂治疗B 期和期的非鳞 NSCLC与单纯化疗相比 可使有效率从10% 提高到27% 中位无进展生存期从4.5 个月提高到6.4 个月中位生存时间从10.2 个月提高到12.5 个月.第128页，共133页。NCCN Guidelines: RCC (v.1.2009)Relapse or Stage IV and medically or surgically unresectableClinical

32、 trialSunitinib 1Temsirolimus (1 for poor-prognosis patients, 2B for selected patients of other risk groups) Bevacizumab + IFN 1High-dose IL-2 for selected patientsNexavar for selected patients And best supportive careClinical trial (preferred)Temsirolimus (1 for poor-prognosis patients, 2B for sele

33、cted patients of other risk groups) SunitinibNexavarChemotherapy 3: gemcitabine or capecitabine or floxuridine or 5-FU or doxorubicin (in sarcomatoid only)And best supportive carePredominant clear-cell histologyNon-clear cell histologyDisease ProgressionFirst-line TherapySubsequent Therapy (use crossover regimen)Clinical trial (preferred)Nexavar (1 followed by cytokine Tx; 2A followed by TKI Tx)Sunitinib(1 followed by cytokine Tx; 2A followed by TKI Tx)Temsirolimus (2A followed by cytokine Tx and 2B followed by TKI Tx) IFN 2BHigh-dose IL-2 2B Low-dose IL-2IFN 3BBevacizumab 2B And be