药动学精简 课件

1、 药动学成都中医药大学 药理数研室 刘蓉Pharmacokinetics2 药动学定义 Definition药物体内处置 (Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion) 体内药物浓度随时间变化的动力学规律。 导学 1.熟悉药物跨膜转运的方式；影响简单扩散的因素 2.掌握药物吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。 3.熟悉一些药药动学的概念和参数（时效曲线、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、一级和零级动力学。 4.掌握药物的血浆半衰期及坪值的含义与意义。4 第 一 节 药物的

2、体内过程第二章 Drug Transport 5 一、药物的跨膜转运： 生物膜与药物转运方式被动转运6 （1)简单扩散(脂溶扩散) ： (Simple diffusion 、 lipid diffusin) 即药物直接溶于脂质膜，而通过的被动转运方式。 为绝大多数药物转运的方式。 药物的脂溶性（油水分配系数） 分配系数愈大，药物在脂质膜中溶入越多，扩散就越快。 每一药物都有自己固有的油水分配系数，是药物的基本理化性质。 但是因为药物必须首先溶于体液才能抵达细胞膜，故水溶性太低同样不利于药物通过细胞膜，所以药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过脂质膜。影响简单扩散转运速度的主要

3、因素： 膜面积和膜两侧浓度差： 膜面积：面积越大扩散越快。 浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快；到膜两侧浓度相同时，扩散停止。 药物在体液中的解离度： 药物的解离度对简单扩散影响很大。 大多数药物都是弱酸性或弱碱性的，在溶液中，都以非离子型和离子型两种形式存在。 HA H+ + A10 通常只有非离子型的部分才能以脂溶扩散方式通过脂质膜。 反之，离子型部分一般较难通过脂质膜，称离子障。 分子型：极性低，疏水，溶于脂，易通过膜。 离子型：极性高，亲水，不溶于脂，通不过膜。 药物的pKa及所在机体环境的PH值是影响药物解离度的关键因素 pKa为药物解离常数（ka）的负对数，其意义是药

4、物一半解离或一半非解离时，所在溶液的pH值。每个药物本身的pKa值是一个固定不变的常数。 12 Ka = H+ A HA pKa = pH - log A HA A HA 10pH-pKa =酸性药 碱性药由下式可见：药物解离多少，取决pH和pKa： pKa-pHKa的负对数觧离常数体液pH与药物的pKa、解离度、跨膜转运速率之间关系（以阿司匹林为例，pKa=3） 溶液PH值 pH-pKa 解离：非解离 解离度（%） 跨膜速率 1 -2 1：100 1 快 2 -1 1：10 约9.09 3 0 1：1 50 4 1 10：1 90.9 5 2 100：1 99 6 3 1000：1 99.9

5、 慢当体液pH=3 时，水杨酸解离度则为50，那么，在这种特定条件下的体液pH值即为水杨酸的pKa 。由表可见，水杨酸随着溶液pH的不断升高，解离度不断提高，而跨膜速率也逐渐减慢；而弱碱性药物则相反，但普遍规律仍相同。 基本规律： 药物 环境 解离 透过膜酸 酸 少 易 碱 多 难碱 碱 少 易 酸 多 难 当膜两侧的pH不等时 简单扩散的规律当扩散达动态平衡后西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;体方面药物方面16 过量服用安眠药（酸性药）中毒，有何办法加速其从血脑屏障脑一侧转入血液中，以及加速其从尿内的排出？ ?问 题 17 （2）膜孔转运（Filtration 滤

6、过）： 水溶性小分子药物受流体静压或渗透压的影响，通过细胞膜的膜孔（亲水通道）的方式。 仅有水、尿素等小分子水溶性物质(分子量100)能通过膜孔，一般药物分子量100，不能通过。 .肠黏膜上皮细胞膜孔道窄（4080nm ）所以口服药物一般都不是经滤过吸收。 19 .肌肉间隙中的毛细血管管壁的内皮细胞联接疏松，其间孔直径较大（达400nm以上）：肌注药物大多均可经滤过进入血管中，所以吸收迅速、完全。 .肾小球中的基底膜内皮细胞孔道也较大（达400nm以上）：所以除与血桨蛋白结合的药物外，游离状态的药物均能被滤过，进入肾小管内。 （3）主动转运（active transport）指药物不依赖浓度差

7、的跨膜转运，可以逆浓度差转运，又称为逆流转运或上山转运（up hill）。特点：需要特异性载体 逆差转运，消耗能量 有饱和现象 有竞争性抑制现象 不常见 （4）易化扩散（facilitated diffusion）许多细胞膜上有跨膜蛋白 trans-membrane protein, 控制内源性生理物质进出细胞。糖，递质，离子跨膜蛋白在细胞膜一侧与药物结合，发生构型变化，穿过细胞膜，在另一侧，将药物释放。特点：选择性， 竞争性 2 载体转运 carrier transport 胞吐（exocytosis）- 大分子物质通过胞裂从细胞内转运到细胞外膜动转运（cytosis）-通过膜的运动而转运大

8、分子物质（5）胞饮（pinocytosis）-通过膜的内陷形成小泡使大分子物质进入细胞. 二、药物的吸收 (Absorption)及影响因素：定义：从给药部位进入全身循环的过程 。 影响药物药物的吸收的因素很多，主要为给药途径： 其吸收快慢依次为：腹腔注射吸入舌下肌肉注射皮下注射口服直肠皮肤。 静脉注射？25 胃肠道各部位的吸收面大小： (m2) 口腔 0.5l.0 胃 0.10.2 小肠 100大肠 0.040.07直肠 0.02 (一)胃肠给药： 1.口服给药 (Oral ingestion)：26 (一)胃肠给药： 1.口服给药 (Oral ingestion)： 停留时间长，经绒毛吸收

9、面积大，100 (m2) 。毛细血管壁孔道大，血流丰富。pH58，对所有药物均有最佳的吸收部位。吸收方式：简单扩散为主主要在小肠，因为：吸收部位：影响口服药物的吸收的因素： 药物理化性质 药物剂型首关消除（首过消除） 吸收环境药物理化性质： 药物脂溶性、解离度、分子量等。药物剂型： 液体固体剂；水剂混悬剂油剂；散剂片剂、丸剂、胶囊剂；缓释、控释剂；29 代谢 代谢 肠壁 门静脉 首过消除 First pass eliminaiton体循环 药物在胃肠道吸收后，都要先经门静脉进入肝脏后，再进入体循环。其在肠粘膜和肝脏中,极易被代谢灭活，使进入体循环的药量减少。30 吸收环境：胃酸 、排空stom

10、ach Acid 微生物群 microflora蠕动度motility消化酶 digestive enzymes稀释 dilution内容物 2.直肠给药（per rectum）： 过去传统观点认为，直肠内给药可避开肝脏的首过消除。 近年来有学者研究发现从直肠吸收的部分药物经痔上静脉通路，仍要进入门静脉到达肝脏，近50的药物仍避免不了首过消除。 加之，直肠吸收表面积小，肠腔液体量少，pH为8.0左右，吸收反不如口服迅速和规则。因此其唯一优点是药物对上消化道的刺激性。 3.舌下给药（sublingual）： 可通颊粘膜和舌下吸收，此处血流丰富，并药物可经舌下静脉不经肝脏，直接进入体循环。 特别适

11、合口服易于破坏或首过消除明显的药物，如异丙肾上腺素片、硝酸甘油片等。33 (二)肠外给药：1.注射给药： 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管，无吸收过程。 肌内注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 吸收方式：脂溶扩散滤过吸收快而全。 34 2.吸入给药 (Inhalation)： 气体和挥发性药物（全麻药）可直接进入肺泡。肺泡表面积大（100-200M2）。血流量大(肺毛细血管面积80M2 )。 吸收迅速 3.经皮给药 (Transdermal) 传统认为：只有脂溶性报强的药物才可通过皮肤进入血液（如有机磷

12、农药中毒）。 但经剂改，药物中加入促皮吸收剂，如氮酮(azone) 二甲基亚砜、月桂酸等制成贴皮剂或软膏后，不少药物都可经皮吸收，达到局部或全身疗效。 如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油等制成的缓释剂贴皮剂的使用；如硝酸甘油缓释贴皮剂用于预防心绞痛发作，每日只需贴皮一次。36 脂溶扩散方式37 三.药物分布 (Distribution)及影响因素： 概念：药物从血循到达体内各部位（作用、储存、代谢、排泄等部位）的过程。38 （一）血浆蛋白的结合率 （二）组织亲和力 （三）体液的 pH值和药物理化性质 （四）细胞膜屏障 影响分布的因素: 39 （一）血浆蛋白结合： 大多数药物进入血循环后，可与

13、血浆蛋白不同程发生结合D P DPproteindrug1.只有游离型药物才能透出血管，发挥药理作用；结合型药物暂时失去药理活性，成为一暂时贮存 。2.结合是可逆性，两者始终处于一种动态平衡的状态（游离型降低时，结合型药又可解离，直到全部出血管) 。 3. 具有差异性、饱和性、竞争性。结合率高-消除较慢-作用时间长特点： 4.血浆蛋白总量和结合能力有限： 饱和性： 竞争性：当同时使用两种或两种以上的药物时，可相互竞争结合。 如抗凝药双香豆素(结合率为99)与保泰松(结合率为98)同时使用时，将导致抗凝过度，发生出血倾向。 药物也可和内源性代谢物竞争： 如磺胺类药物置换胆红素与血浆蛋白结合，在新

14、生儿可能会导致核黄疸症的发生。（二）体内屏障： 1.血脑屏障： (Blood-brain barrier, BBB) 血管壁、神经胶质细胞、脉络膜丛形成的血浆-脑细胞外液、脑脊液间的屏障。 它们对大多数药物的通过具有真正重要屏障作用。42 血脑屏障 Blood-brain barrier, BBB 由毛细血管壁和N胶质细胞构成，间隙很小，一般药物很难通过膜孔转运43 义 血脑屏障 特点 大多数药物都很难通过。 中枢作用好的药物，脂溶度一般较高。 有可变性：炎症时，通透性（如大剂量青霉素治流脑）。 2.胎盘屏障 （Placental barrier） 是指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。它能将母体与

15、胎儿的血液分开。 但对药物而言，通透性和一般毛细血管没有明显的区别，大多数药物都可自由通透。 致畸、胎儿毒性。（三）体液的 pH值和药物的解离度： 药物在体内分布不均匀，体液PH值不相同是一个重要因素之一。 在生理情况下，细胞内液pH约为7.0（偏酸） 胞外液pH值约为 7.4（偏碱），所以弱酸性药细胞内较少；弱碱性药细胞内较多；反之亦然。 三、药物转化(Biotransformation）及影响因素： 药物作为外源性活性物质，在体内发生化学结构的改变的过程。 a.部位： 讨论 b.过程（步骤） ： c.结果（意义） ： d.转化的酶系统：47 药物转化的部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤

16、、肾等。 药物转化的过程 ：氧化、还原、水解；结合分两步反应：48 II期反应（Phase II）： 再通过与葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等结合，生成极性更高、更无活性的产物，更利于排出。I期反应（Phase I）： 通过氧化、还原、水解，引入或脱去一些基团(如-OH、-CH3、-NH2、-SH)，生成极性高、无活性或部分活性的产物。药物转化两步反应：49 药物转化的结果： I期 II期药物无活性或活性 活性（个别）结合结合亲脂 亲水 排泄 灭活、减活活化极性重吸收排出灭活？50 专一性酶： 如胆碱酯酶、单胺氧化酶等它们只能转 化一些特定的药物或物质。 非专一性酶：（十分重要！） 是一种混合功能氧化

17、酶系统，存在于肝细 胞内质网上，能促进多数药物的转化，又叫细胞色素P450单氧化酶系（肝微体酶、肝药酶）是一个超家族（见后图），大多数药物均通过其转化。 药物转化的的酶系统： 1.选择性低 它能同时催化多种药物。 2.变异性较大 常因遗传、年龄、营养 状态、 机体状态、疾病的影响，而产生明显的个体差异。 3.活性易受药物的影响，出现活性增强或减 弱现象。肝药酶的特点：52 药酶诱导剂 (Induction)： 如苯巴比妥、利福平等。 结果：导致自身耐受性或代谢增强。 药酶抑制剂 (Inhibition)： 如异烟肼、西米替丁、氯霉素等。 3肝功能状态 肝脏是药物消除的重要器官之一，故在肝功能不

18、全、肝脏疾病患者，药物转化代谢减弱减慢，临床用药时需酌情减量。 所以，根据临床用药和病人本身肝肾功能状态的实际情况，及时调整给药方案及用药剂量是十分必要的。55 （四）药物排泄(Excretion) 及影响因素： a.肾脏（主要） b.胆汁 c.其他（肺、 汗腺 、唾液、乳汁等）途径56 主动分泌 (Active Secretion) 重吸收(简单扩散)(reabsorption) 99%的H20和脂溶性强的药物 滤过(Filtration) a.肾脏排泄药物方式57 Liver GutFeces excretion Portal vein Bile duct胆汁排泄肝肠循环b.胆汁分泌，排泄

19、药物：C：乳汁排泄累及胎儿 重视！59 第六节 药物代谢动力学 及主要药动学参数 一、药物浓度时间曲线： （drug concentration-time ） 以血药浓度为纵坐标，以时间为横坐标，所绘出的曲线。 潜伏期 持续期 残留期药峰浓度（CMAX）药峰时间（Tmax）血管外给药的-浓时曲线AUC62 CmaxCmin二、主要药动学参数：房室模型药物消除类型生物利用度(F) 曲线下面积(AUC) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T12) 清除率(CL ) 64 二、房室模型：(compartments) 为计算药物在体内情况，而设立设立的数学模型 要点: 从数学的角度设立。 为数学的抽象概念

20、，与生理学上的实际体液房室概念不同。 分为一室开放模型和多室开放模型。 根据不同模型类型，采用不同的计算式，来估算出特定的药代动力学参数，供临床用药参考。65 一房室模型 药物在进入体内瞬时，血中浓度和全身各组织器官的浓度基本达到平衡 。 二室模型 药物在进入体后，某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，叫中央室；而在另一些部位的转运则有另一速率过程，叫外周室。药物在进入体内瞬时，血中浓度和全身各组织器官的浓度基本达到平衡 。药物在进入体后，某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，叫中央室；而在另一些部位的转运则有另一速率过程，叫外周室。三、主要药动学参数：生物利用度(F) 曲线下面积

21、(AUC) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T12) 清除率(CL ) 68 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100% （一）生物利用度(Bioavailability) 血管外给药，药物吸收进入全身血循环内的相对量和速度。它是一个反应了药物吸收的状况的重要参数。F = 100% AUC血管外给药AUC静注给药 F 吸收入人体循环的药量 给药总量 绝对生物利用度： 三种表述方式10069 T AUC AUC的意义: 1.它反映药物吸 收进入体内的总量 Area under curve AUC(曲线下面积)： 是指由坐标横轴和曲线围成的面积。70 评

22、价同一种药物不同给药途径的吸收程度F = 100% AUC血管外给药AUC静注给药 绝对生物利用度： 71 评价同一厂家不同批号或不同厂家同一制剂的吸收程度。F = 100% AUC受试药AUC标准药 相对生物利用度： 三个药厂生产的地高辛的生物利用度72 （二）表观分布容积(Vd Volume of distribution) 指体内药物理论应占有的体液的容积。它只是反映药物分布状况的一个重要参数。体内药物总量（A）和血浆药物浓度（C）之比表示： Vd（Lkg）A（mg) C （mgL） 70kg正常人： Vd 5L 表示药物大部分分布于血浆。 Vd 1020L 则分布于全身体液。 Vd 4

23、5L 则表示药物巳分布到了组织器官中（细胞内）。 Vd 100 则表示药物肯定集中分布至某个器官内（如碘集中于甲状腺）或大范围组织内分布（如 集中分布于骨髂、肌肉或脂肪等组织中）。血浆5L 细胞间液10L 细胞内液30La.Vd的含义：74 1.推测药物在体内的分布范围呈度 ： 地高辛：0.5mg（A 体内药物总量） 0.78 ng/ml（C） VdAC = 645 L （血浆药物浓度） 则表示该药肯定在某个器官组织内集中分布（心肌 中浓度为血浓30倍，另外还集中分布于脂肪组织中)。 2.初步推算用药剂量： A体内药物总量=C血浆药物浓度.Vd表观分布容积.Vd 意义：75 指血浆中药物浓度下

24、降一半所需的时间。 它是反映药物在体内消除状况的一重要参数 。 按t12的长短，将药物分为5类： 超短效：1小时； 短效： 14小时； 中效： 48小时； 长效： 824小时； 超长效：24小时。 (三)半衰期（Half-life, T1/2）：T 12的意义反映药物消除速率的快慢临床确定给药次数或者给药间隔时间主要依据机体存在个体差异， T 12不同，调整给药时间、次数。77 （四）清除率 (Clearance、CL) （原来自生理学中，肌酐清除率的概念）。 指单位时间内，有多少容积血浆中的药物被清除。 它是反映药物在体内消除状况的又一重要参数 。 计算公式： CL = Vd.Ke（消除速率

25、常数） = 0.693.Vdt12（mL）78 三、药物消除动力学 ： 药物消除的方式： 一级消除动力学（恒比消除）： 单位时间内，药物消除的比例相等。 其血药浓度C的对数与时间t作图为一直线(见后图B) 药物t1/2是恒定不变的，且不受血药浓度变化的影响。79 消除 5单位/h 2.5单位/h 1.25单位/h 消除2.5单位/h 2.5单位/h 药物消除方式： 一级消除动力学（普通坐标图） 一级消除动力学（对数坐标）零级消除动力学消除（恒量消除）： 单位时间内，药物消除的量总为一恒定值。其血药浓度的对数与时间t作图为一折线(见后图) 零级消除动力学 （半对数坐标图） 零级消除动力学（普通坐

26、标） 消除2.5单位/h 2.5单位/h 2.5单位/h 混合速率动力学消除（米曼-消除） 是指少部分药物以零级动力学和一级动力学混合的方式消除。如苯妥英钠、心得安、苯诲拉明、保泰松、乙醇等。 乙醇在血液中浓度0.05mg/ml时，按一级动力学消除；当0.05mgml时，则转成按零级动力学消除。 零级动力学消除和混合速率动力学消除又叫非线性动力学消除。 四、多次给药： 在临床上多数药物须经多次反复用药，才能使其达到有效治疗的浓度，保证临床疗效。 血药浓度经过5-7个t12 ,曲线则维持在某一浓度水平范围内波动，不会再上升，这一血药浓度叫稳态浓度 Css（坪值 plateau concentra

27、tion）， Css是临床上多次连续给药的一个重要指标。 临床上连续多次给药，一般常采用的给药方案有以下三种： （一）等量分次给药： 在一级动力学中，若每次按等剂量，等时间间隔（一般参考t12）给药。 血药浓度经过4-5个t12 ,曲线则维持在某一浓度水平范围内波动，不会再上升，这一血药浓度叫稳态血药浓度 Css（坪浓度 plateau concentration） Css是临床上多次连续给药的一个重要指标。 Css-maxCss-min坪浓度（css）87 Css-max MEC安全范围1.安全有效的用药方案，应使Css维持在最低中毒浓度（MTC）与最低有效的浓度（MEC）之间（安全范围）。

28、Css的临床意义：2.Css的高低即 Css的高限与低限之间的差距，与每次给药量成比例。 3.给药总量相同，用药次数愈多，每次用量愈少，曲线的波动幅度也小，反之亦然。 （对于有效浓度接近中毒浓度的药物，采用更多次分服的给药方案较妥当） 。 （二）一次负荷量法： 首次加倍给药，可迅速达坪值。叫负荷量给药（loading dose） （见下图）。 临床上需要药物快速发挥药效，可采用负荷量给药。负荷量给药法间歇给药法（三）间歇用药与冲击疗法： 给药总量不变，给药间隔大于T12，每次用药量加大的给药法。 MTCMEC 总 结 在临床工作中，确定给药剂量和给药间隔时间是制定和调整给药方案的重要内容。但由

29、于药物的药动学参数多为正常人的平均参考值，且个体差异较大。 所以，在具体制定和调整个体给药方案时，必须因人而异，周密计，做到给药方案个体化。94 第四章 影响药物作用因素合理用药 95 药物方面的因素 Pharmaceutical Factors机体方面的因素 Biological Factors 96 第一节 药物方面的因素 Pharmaceutical Factors 药物方面的因素一、剂量、剂型与给药途径二、给药时间与次数：三、反复用药：四、药物的相互作用： 一、剂量、剂型与给药途径： 剂量：是临床用药的一个最基本问题。适当调整剂量才能发挥最佳效应。 剂型：同一药物，剂量相同，若剂型或生

30、产工艺等不同，药物的吸收速度、药效产生快慢与强度也不相同，叫“生物利用度”差异。 给药途径：起效：静脉注射吸入肌内注射皮下注射口服直肠皮肤（贴皮）。 二、给药时间与次数： 给药时间的周期变化，也会影响药物的作用。研究药物在体内随时间周期变化规律的学科，叫时间药理学。 例如： 氨茶碱早上给药，其血药浓度高于其他给药时段； 地高辛上午10时给，其吸收较慢，但AUC最大；而下午3时给药，其吸收速度加快，峰浓度也高，提示：地高辛宜于上午给药，可减少因峰浓度过高引起的毒性反应，并可保证其药效的持久性； 镇静催眠药，如下午对大鼠腹腔注射苯巴比妥190mg/kg，动物全部死亡；而午夜11时至凌晨1时给药，则

31、动物全部存活。 三、反复用药： （一）耐受性 （二）依赖性（dependence）是指长期用药后患者对药物产生主观和客观上需要继续用药的现象。 又分为： 1.精神依赖性（psychic dependence ）： 指有些药物用药后，可产生一种欣快满足的感受，为了再次体验这种感受，病人往往对药品产生长久、无法控制的强烈欲望，并不择手段地反复用药（又称“强迫觅药行为”）。 2. 身体依赖性（生理依赖性)： (physiological dependence） 指机体需要靠反复使用药物，才能维持其正常功能和生命活动，若此时突然停药，机体各系统功能可产生严重紊乱（戒断症状，abstinence syn

32、drome）。 如海洛因、吗啡、可卡因等，这些毒品或药品的滥用，既可可产生身体依赖，也可产生精神依赖性。 故被列入国际管制的成瘾性精神药物管理范围，严格管制使用。 四、药物的相互作用： （一）药动学的相互作用 1、吸收 胃肠推动药、M受体阻断药 维生素C，有助于铁吸收 四环素与Fe2+、Ca2+等重金属离子络合反应影响吸收。 2、血浆蛋白结合 血浆蛋白的竞争结合； 肝病、肾病、营养不良等，血浆蛋白总量 3.肝脏生物转化： 肝药酶诱导药 肝药酶抑制药 4.排泄： 尿液pH值105 第二节 机体方面的因素 Biological Factors 第四章 机体方面的因素：一、年龄与性别：二、机体功能状态 ：三、个体差异：四、精神因素： 一、年龄与性别： （一）儿童： 器官组织处于生长、发育阶段，发育愈不完全，特别是新生儿与早产儿，对药物较敏感。 使用不当会造成器官组织的发育障碍，发生严重不良反应，甚至发生严重的后遗症。 （二）老人： 老年人的器官组织及其功能随年龄增长呈现：肝、肾功能随年龄增长而自然衰退，各种药物血浆半衰期都有程度不同的延长；另外，老年人对许多药物反应敏感性也会增高。 月经期：不宜服用峻泻药和抗凝药，以免盆腔充血月经增多、痛经等； 妊娠期：除了应注意避免使用易引起流产、早产、致畸的药物。 哺乳期：则应慎用那些可通