肺癌的精准治疗课件

1、肺癌的精准治疗What can we do now? 什么是精准治疗NIH定义为：针对因个人基因，环境及生活等个体化差异的新兴医疗方式。/precisionmedicine/个人个体化治疗方案遗传和基因组信息精准医疗计划今年年初，奥巴马宣布了新的生物医学项目精准医疗计划(Precision Medicine Initiative)，该计划同期发表于白宫网站，NIH及新英格兰杂志(NEJM, 372;9)。精准医疗计划的短期及长期目标短期目标：在癌症领域三方面取得进一步进展针对不同人群靶向抗肿瘤药物的临床试验采用联合药物治疗克服耐药长期目标：设立百万人计划建立一个大于100万志愿者的数据的样本数

2、据库，这些数据包括患者的基因数据，生物样本，剪子健康记录（各种诊断化验结果）以及饮食生活信息，该数据库直接连接到他们的电子病历上。研究者基于这些数据可以进行高级药物基因组学，制定新的诊疗目标。/precisionmedicine/肺癌精准治疗What can we do now? 知晓当前探索途径把握未来肺癌：40.68/105知晓当前中国肺癌发病率与死亡率肺癌：49.44/105陈万青等，中国肿瘤2015 年第24 卷第1 期FDA/CFDA批准的肺癌靶向药物吉非替尼2003吉非替尼2004厄罗替尼2004厄罗替尼2006贝伐珠单抗2006贝伐珠单抗2015克唑替尼 2011克唑替尼2013

3、阿法替尼 2013埃克替尼2011FDA8CFDA5LDK3782014NivolumabPembrolizumab2015LCMC研究：ALK阳性患者的中位OS达到4.3年，EGFR为4.0年Kris MG, et al. JAMA 2014;311:1998-2006合理的靶向治疗，可大大延长晚期患者的总体生存!第一个应用于临床的NSCLC驱动基因EGFR突变J Thorac Oncol. 2013 Apr 2N-lobeL858Activation loopC-lobeG719ELREA开启了肺癌精准治疗之门EGFR-TKI vs 化疗 （EGFR突变人群）1.Hirsch, FR, e

4、t al. J Thorac Oncol. 2013; 8(3):373-384 2. Schuette W, et al. 2013 ASCO Abstract 8013.James Chih-Hsin Yang et al.Lancet Oncol 2015; 16: 14151PFSOSEGFR TKI化疗HREGFR TKI化疗HR吉非替尼 IPASS(n= 261)9.56.30.48p0.00121.621.91.00(0.76-1.33)NEJ002(N=194)10.85.40.36P0.00127.726.60.89(0.63-1.24)WJTOG3405(N=172)9.2

5、6.30.49P0.000136391.19(0.77-1.83)厄罗替尼 OPTIMAL(N= 154)13.74.60.16p0.000122.728.81.04(0.69-1.58)EURTAC(N=174)10.45.40.47p0.000119.319.51.04(0.65-1.68)# 阿法替尼 LUX-LUNG-3(N=345)13.66.90.47p0.000128.228.20.88(0.66-1.17)LUX-LUNG-6(N=364)11.05.60.28P0.000123.123.50.93(0.72-1.22)EGFR突变人群一线使用EGFR-TKI显著改善PFS与O

6、RREGFR基因是亚裔腺癌最常见的驱动基因中国检测结果日本检测结果Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. An SJ, et al. PLoS ONE 2012; 7(6):e40109.全球第一个直接头对头比较两个TKI药物（埃克替尼和吉非替尼）在晚期NSCLC二、三线治疗的疗效和安全性III期临床研究凯美纳200例125 mg Tid1:1 随机吉非替尼199例250 mg Qd受试者年龄：18 75 岁 IIIB或 IV期 NSCLC预期生存 12 周已接受1或2化疗方案（至少1个含铂）PS评分2至少一个符合RECIST标准的靶病灶各器官功能状况良好

7、主要终点指标：无进展生存期（PFS）次要终点指标：总生存期（OS）客观缓解率（ORR）疾病控制率（DCR）疾病进展时间（TTP）生活质量(QoL）安全性与耐受性探索性终点指标：EGFR基因突变研究终点指标ICOGEN研究试验设计Yuankai Shi, et al.Lancet Oncol 2013; 14: 95361ICOGEN：探索性终点EGFR基因突变突变型亚组：埃克替尼组与吉非替尼组的中位OS相似时间 (天)凯美纳 (n=28)吉非替尼 (n=39)P=0.761120.2月20.9月00.20.40.60.81.0生存概率20040060080010000/oncology Pub

8、lished online August 13, 2013 /10.1016/S1470-2045(13)70355-3.Dabrafenib 在 BRAF V600E 突变 NSCLC.ORR 40%, DCR 60%Planchard D, et al. ASCO 2013. Abstract 8009.抗Her2 治疗 Her2 突变 NSCLC.ORR 50%, DCR 82%PFS 5.1 monthsShaw AT, et al. ESMO 2012. Abstract LBA1.克唑替尼 在ROS1 重排 NSCLC.Shaw AT, et al. ASCO 2012. Abst

9、ract 7508.Crizotinib in c-MET amplified NSCLC.克唑替尼 在 ALK 重排 NSCLC.Mazieres, et al. J Clin Oncol 2013, 31:1997-2003.Cabozantinib 在 RET 融合 NSCLC.ORR 57%Drilon AE, et al. IASLC Santa Monica 2014.Camidge et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8001).ORR 17%ORR 67%其他小分子靶向药物Shaw AT, et al. ESMO 2012.

10、 Abstract LBA1.克唑替尼 在cMET扩增的NSCLC.抗血管靶向通路的药物VEGF-AS-SS-SNRP-1NRP-2VEGFR-2 (flk-1/KDR)EndothelialcellVEGFR-1(flt-1)VEGFR-3(flt-4)VEGF-BPIGFVEGF-CVEGF-D贝伐珠单抗ramucirumabAflibercept(VEGF-trap)TKINintedanibVandetanibSorafenibSunitinib贝伐珠单抗的 III 期临床研究 E4599主要研究终点: OS其他研究终点: PFS, ORR, 耐受性等Sandler et al. NE

11、JM 2006*CP: 卡铂 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3wECOG 4599: 开放性/多中心/随机对照/III期临床研究 (美国，2001-2005)*不允许交叉CP* 6 (n=444)贝伐珠单抗(15mg/kg) 每3 周+ CP 6 (n=434)PD*PD贝伐珠单抗维持 15 mg/kg q3w未经治疗的复发性/ IIIb（湿性）/IV期 非鳞型NSCLC (n=878)E4599: 晚期 NSCLC 总生存(OS)首次突破平台Sandler, et al. NEJM 2006抗VEGF通路的靶向药物III期研究药物，研究靶点研究设计

12、Nintedanib; LUME-Lung 1VEGF-13, PDGF-aand b, and FGFR-13IIIB/IV NSCLC 所有组织学多西他赛(D)（n=659)多西他赛+nintedanib（n=655)(N) 主要终点：PFSNintedanib; LUME-Lung 2VEGF-13, PDGF-aand b, and FGFR-13IIIB/IV NSCLC 非鳞癌培美曲塞（P)（n=360)培美曲塞+nintedanib(n=353) 主要终点：PFSVandetanib; ZODIAC3VEGFR-1 and -2, RETand EGFRIIIB/IV NSCLC

13、 所有组织学多西他赛(D)（n=697)多西他赛(D)+vandetanib(V)(n=694)主要终点：PFSVandetanib; ZEAL4VEGFR-1 and -2, RETand EGFRIIIB/IV NSCLC 所有组织学培美曲塞（P)（n=278)培美曲塞+nintedanib(n=256）主要终点：PFSAflibercept; VITAL5VEGF trapIIIB/IV NSCLC 非鳞癌多西他赛（D)（n=612)多西他赛+Aflibercept(n=612）主要终点：OSRamucirumab, REVEL6VEGFR-2IIIB/IV NSCLC 所有组织学多西他

14、赛（D)（n=612)多西他赛+Aflibercept(n=612）主要终点：OS1.Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):143-55. 2. J Clin Oncol 2013; 31: 8034. 3.Lancet Oncol 2010; 11: 619626. 4. J Clin Oncol 2011; 29: 10671074.5.J Clin Oncol 2012; 30: 36403647. 6. Lancet. 2014 Jun 2 Epub ahead of print抗VEGF联合化疗的PFS抗VEGF联合化疗的OSHR 0.94 p=0.272HR 1

15、.03 P=0.7921HR 0.86P=0.219HR 0.91 P=0.196HR 1.01P=0.90HR 0.857P=0.00235DD+NP+NpD+VDP+VpD+ADD+RD非小细胞肺癌中的免疫治疗APC=抗原提呈细胞；EGF=表皮生长因子；EGFR=表皮生长因子受体；mAb=单克隆抗体；MAGE-A3=黑色素瘤抗原编码基因A3; MUC-1=黏蛋白1; NSCLC=非小细胞肺癌； PS=磷脂酰丝氨酸1. Brahmer JR. J Clin Oncol. 2013;31:1021-1028. 2. /pipeline/bavituximab-oncology.html. Ac

16、cessed May 17, 2013. 3. /reolysin. Accessed May 17, 2013. 4. Segatori VI et al. Front Oncol. 2012;2:160. 5. Nemunaitis J et al. Cancer Gene Ther. 2006;13:555-562. 6. Rodriguez PC et al. MEDICC Rev. 2010;12:17-23. 7. Ho SB et al. Cancer Res. 1993;53:641-651. 8. Vansteenkiste J et al. 2007 ASCO Annual

17、 Meeting Proceedings. Abstract 7554. 9. Dasanu CA et al. Expert Opin Biol Ther. 2012;12:923-937. 10. /products/hyperacute-lung.html. Accessed July 9, 2013. 针对T细胞检查点的调节异常针对肿瘤Nivolumab (抗PD-1抗体)伊匹木单抗 (抗CTLA-4抗体)其他mAbs抗PD-1抗体抗PD-L1抗体抗PD-L2抗体肿瘤细胞增加抗原识别/抗原提呈作用APCMAGE-A3 疫苗Stimuvax (MUC-1)TG4010 (MUC-1)Ra

18、cotumomab(anti-idiotype vaccine) 目前用于NSCLC的多种免疫治疗方法1-10肿瘤微环境Tumor cells肿瘤细胞新型疫苗Belagenpumatucel-L and Tergenpumatucel-L (Live engineered tumor cell vaccines) CimaVax-EGF (EGFEGFR 疫苗)T细胞巴维昔单抗(anti-PS)Reolysin (oncolytic virus)PD-1通路免疫抑制剂公司PD-1PD-L1BMSNivolumab/BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538(人源性IgG4)BMS

19、-936559/MDX-1105(人源性IgG4)CureTechPidilizumab/CT-011(人源性 IgG1）N/A基因泰克/罗氏N/AMPDL3280AMedlmmune/阿斯利康MERI0680/AMP-514/AMP-514MEDI4736(Fc-修饰人源IgG1)默沙东Pembrolizumab/MK-3475(人源性IgG4)N/A非修饰IgG1亚体可有引起自身免疫系统ADCC反应Nivolumab二线治疗晚期NSCLC：CheckMate 017 &057IIIB/IV期 SQ NSCLC既往1次含铂双药化疗ECOG PS 0-1PD-L1分析需要的既往治疗(存档或现制

20、)肿瘤样本Nivolimab3mg/kg IV Q2W直至PD或出现不可接受的毒性多西他赛75mg/kg IV Q3W直至PD或出现不可接受的毒性主要终点：OS其他终点：研究者评估 ORR研究者评估 PFSPD-L1相关表达和疗效安全性LCSSRIIIB/IV期非-SQ NSCLC既往治疗肿瘤样本 对PD-L1表达评估ECOG PS 0-1既往一次含铂双药治疗失败允许既往接受维持治疗a已知ALK异位或EGFR突变患者既往接受TKI治疗CheckMate 017CheckMate 057Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.Paz-Ares L, e

21、t al. 2015 ASCO Abstract LBA109.OS02040608010003691215182124OS (%)Nivolumab (n=135)中位9.2个月；1年42%多西他赛 (n=137)中位6.0个月；1年21%HR=0.5995%CI:0.44-0.79;P=0.00025时间 (月)Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.Paz-Ares L, et al. 2015 ASCO Abstract LBA109.100806040200091827OS (%)时间 (月)Nivolumab (n=292)：mOS=12

22、.2月多西他赛 (n=290)：mOS=9.4月HR=0.73 (96%CI:0.59-0.89)；P=0.00151y-OS=39%1y-OS=51%CheckMate 017CheckMate 057PFS02040608010003691215182124PFS (%)Nivolumab (n=135)中位3.5个月；1年21%多西他赛 (n=137)中位2.8个月；1年6.4%HR=0.6295%CI:0.47-0.81;P=0.00004时间 (月)Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.Paz-Ares L, et al. 2015 AS

23、CO Abstract LBA109.PFS (%)时间 (月)Nivolumab (n=292)：mPFS=2.3月多西他赛 (n=290)：mPFS=4.2月HR=0.92 (96%CI:0.77-1.11)；P=0.39321y-PFS=8%1y-PFS=19%100806040200091827CheckMate 017CheckMate 057KEYNOTE-001： Pembrolizumab (MK-3475)一线治疗晚期NSCLC 扩大队列研究设计 (N=307)非随机(N=33)PD-L1+2次治疗非随机(N=40)PD-L1+2次治疗至少1次含铂随机(N=144)PD-L1

24、+1次治疗至少1次含铂随机(N=45)PD-L1+初治非随机(N=45)PD-L1+1次治疗至少1次含铂培美bro10mg/kgq3w培美bro10mg/kgq2w培美bro10mg/kgq3w培美bro10mg/kgq2w培美bro10mg/kgq2w培美bro10mg/kgq3w培美bro2mg/kgq3w培美bro2mg/kgq3wR(3:2)R*(1:1:1)*前11例患者随机分入2mg/kg q3w和10mg/kg q3w组，剩余34例患者随机接受10mg/kg q2w和10mg/kg q3w组*非随机队列的45例接受2mg/kg q3w的患者分析截止日期为2014年9月11日数据截

25、止日期：2014年3月3日Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.主要终点：ORR (RECIST v1.1独立中心评估)次要终点：免疫相关疗效标准(irRC)研究者评估培美brolizumab治疗持续直至PD，不可接受的毒性或死亡KEYNOTE-001：生存期评估：初治 vs. 复治Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.肺癌精准治疗之旅探索途径组织学主导病理与驱动基因决定选择的时代肺癌治疗的变革非鳞癌鳞癌EGFR WTEGFR Mu鳞癌EGFR MuKRAS MuALK+其他非鳞癌 WT鳞癌2004今天

26、中国人群的肺癌驱动基因An SJ, Wu YL. PLoS One June 2012生物检测技术的进步Li T, et al. J Clin Oncol,2013 Mar 10;31(8);1039-49临床与实验室检查相结合分子病理学临床活检（诊断）手术辅助化疗活检（进展）联合方案及分层治疗功能性影像学检查肺癌基因平台对肿瘤标本进行多区域检测以评估基因不稳定性FACS- 染色体多倍体分析IHC-肿瘤分级/核多型性FISH-染色体不稳定性下一代测序（NGS)原发病灶及转移病灶标本全外显子及全基因“脱离”测序体突变，基因缺失，染色体结构变异构建肿瘤多联等级对比ITH/基因组稳定性预测药物耐药及

27、疗效技术进步ctDNA血浆标本追踪肿瘤的演变结合临床及基因组数据Murugaesu et al Am J Pathol 2013, 182: 1962e197134作为金标准的组织靶基因检测亦存局限 肿瘤内异质性 EGFR Mu/Wild EGFR Mu/T790M EGFR Mu/C-MET EGFR Mu/KRAS 重复活检和 动态检测困难 部分患者无组织标本 或无足够的组织标本 进行基因分型由于肿瘤异质性，仅根据初诊时标本指导后续治疗可能产生偏倚。Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2013Crowley, E. et al. Nat. Rev. Clin. On

28、col. 2013, 10: 472484Low concentration: average 17 ng/ml plasma in advanced-stage cancersLow proportion: tumor DNA can range between 0.01% and 93%外周血分子标志物检测的两大热点：基于cf DNA和CTC血浆游离DNA（plasma cfDNA）是外周血中一种细胞外呈游离状态的小片段核酸来源：肿瘤组织，炎症组织和正常组织。其中来自于肿瘤细胞的部分称为循环肿瘤DNA（ctDNA）释放方式：细胞凋亡，细胞坏死和胞泌作用1、大型基因数据库建立:寻找多个信号通

29、路中的关键分子变异频率肺鳞癌 64%肺腺癌（62% to 78%)来自最大的癌症基因信息的数据库：TCGA(肿瘤基因组图谱)Nature. 2012 Sep 27;489(7417):519-25;Nature. 2014 Jul 31;511(7511):543-50.Ciriello G, et al. Nature Genetics 2013Focus on TCGA Pan-Cancer Analysisby TCGA Pan-cancer analysis working groupNature GeneticsVolume:45,Pages:11271133Year publish

30、ed:(2013)500 selected functional events (SFEs)3299 TCGA tumorsTCGA pan-cancer analysis project. Nat Genetics. 2013多维组学数据的解析PanomicsTrends: expanding capacity of NGS and 3G (Single Molecule Real-time Sequencing)基于多平台技术、多基因平行检测的重要性ALK： IHC、FISH、（q）RT-PCRROS1：RT-PCR、FISH、IHCRET：IHC、FISHMET：FISH、IHCRAFP

31、I3KCAFGFR1 ampDDR2All molecular alterations：NGSActionableTargetableDruggable2、生物银行生物银行（biobank），又称生物样本库，主要是指标准化收集、处理、储存和应用健康和疾病生物体的生物大分子、细胞、组织和器官等样本（包括人体器官组织、全血、血浆、血清、生物体液或经处理过的生物样本）以及与这些生物样本相关的临床、病理、治疗、随访、知情同意等资料及其质量控制、信息管理与应用的系统肺癌治疗面临的难题之一：耐药EGFR-TKI耐药的机制60%T790M主要耐药机制：T790M突变Her2扩增C-MET扩增小细胞或EMT转

32、化PIK3CA突变BRAF突变？IGF1R,FGFR1患者可能表现出不仅一种耐药机制各通路存在“cross-talk”通路活化 有“此消彼长”的关系14%未知1% BRAFThress K, et al. 2014 ASCO Abstract 8092.HER2 12-13%amplificationMET 5-11%amplificationPIK3CA 0-5%mutationTreatment Strategy after EGFR-TKI ResistanceT790M mutMet ampPIK3CASCLCHER2 ampMAPK1 ampAXL expCheung HW et a

33、l Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.EGFR TKIsBypass tracksothersResistanceT790MIrreversible EGFR-TKISpecific mutation TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI T790M MET amplification HGF over Expression OtherN

34、ew modelsEGFR Mu+ NSCLC New drugsClinical practiceIMPRESS：研究设计N=26518岁(日本20岁)WHO PS 0-1组织学确认IIIB/IV期EGFR突变阳性 晚期NSCLC既往未化疗一线吉非替尼治疗后 获得CR/PR4个月或 SD6个月研究随机前疾病进展 (RECIST)4周顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+安慰剂250mg/d(n=132)R1:1主要终点：PFS次要终点：OSORRDCR安全性与耐受性健康相关QOL探索

35、性终点：生物标志物中位随访11.2个月随机不包括分层因素，对两类协变量进行校正：年龄(=65岁)，既往吉非替尼疗效 (SD vs. PR/CR)Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.2014 ESMO abstract LBA2IMPRESS：PFS & OSMok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.0.00.20.40.60.81.0028144610121331102508840126132100170853954吉非替尼 (n=133)：中位5.4个月安慰剂 (n=132)：中位5.4个月HR=0.8695%CI

36、=0.65-1.13P=0.273时间 (月)PFS吉非替尼安慰剂处危险患者0.00.20.40.60.81.042681622122614102420018吉非替尼 (n=133)：中位14.8个月安慰剂 (n=132)：中位17.2个月HR=1.6295%CI=1.05-2.52P=0.029时间 (月)OSASPIRATION：研究设计18岁IV期EGFR M+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST 1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2入组标准：18岁，确认为IV期或复发NSCLC，外显子18-21突变(除外T790M)，有可测量病灶，ECOG PS 0-2排除标准：T790M

37、突变，既往接受过化疗，既往接受过抗HER治疗，未得到控制的全身性疾病，之前已经存在的肺部疾病，使用华法林主要终点：PFS1(至RECIST PD或死亡的时间)次要终点：PFS2(如RECIST PD后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时间)，OS，ORR/DCR/最佳总体疗效(BOR)，安全性2014 ESMO Abstract 1223OASPIRATION：PD后持续厄洛替尼延长PFS93例患者PD后持续接受厄洛替尼治疗0.00.20.40.60.81.00102030时间 (月)PFSPFS1：14.1个月PFS2：11.0个月2014 ESMO Abstract 1223

38、OBELIEF研究：厄罗替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变（包含T790M）NSCLC晚期NSCLCEGFR突变（T790M+/-)N=109厄罗替尼+贝伐珠单抗来自西班牙的2期单臂研究主要终点：PFS次要终点：TTF,ORR,安全性等Stahel RA et al.2015 ESMO Abstract 3BA.ALK TKI 同样面临EGFR TKI 的问题：进展后的选择克唑替尼化疗一线治疗二线治疗三线治疗第三代ALKi?或者新一代ALKi新一代ALK TKI Ceritinib（诺华）及Aleritinib（罗氏）二线治疗ALK阳性（经克唑替尼治疗后）仍有55%缓解率Ohashi K, e

39、t al. J Clin Oncol.2013 Mar 10;31(8):1070-80.EGFR-TKIs的耐药的异质性ALK耐药同样具有异质性ALK+肺癌克唑替尼治疗后ALK耐药机制ALK为主的机制耐药性突变拷贝数增加血脑屏障导致不完全药物渗透非ALK为主的机制第二种癌基因：与ALK同时出现在同一细胞（如 EGFR突变联合ALK重排）独立的癌基因：与ALK出现无关的癌基因（如KRAS突变并不伴随ALK重排） Puey Ling Chia et al. Clinical Epidemiology 2014:6 423432Dawson, et al. N Engl J Med. 2013ct

40、DNA quantification superior to CA15-3 and CTCs数字PCR或深度测序用于肿瘤动态监测Noninvasive detection of response and resistance in cancer using ddPCR Problem: Tumor re-biopsy to characterize resistance to targeted EGFR-mutant lung cancer therapies is challenging. Earlier detection of T790M-mediated acquired resist

41、ance is needed. Solution: ddPCR to detect and monitor EGFR sensitizing and drug resistance mutations in cell-free plasma DNA (cfDNA) from patients with EGFR-mutant lung cancer. Experiment: ddPCR assays for EGFR, KRAS, BRAF mutations were developed using plasma collected from patients with advanced l

42、ung cancer or melanoma of a known genotype.循环游离DNA的深度测序100% 检出率，适合各种分子检测快速、细胞数增加ddPCR的技术优势能够检测含量极低的核酸序列无需标准品（标准曲线），即可对靶分子起始量进行绝对定量特别适合基质复杂样品的检测能够有效区分浓度差异微小的样品耐药策略trial：基于靶点的联合治疗 在2014 ASCO会议Poster Discussion报道：MET抑制剂联合EGFR-TKI的克服耐药策略MET dysregulation: amplification FISH 5 CN or overexpression IHC 2/

43、3+46 pts were enrolled (59% female, median age 58 years). PR: 8/46 (17%) evaluable pts; 6 confirmed, 2 unconfirmed, including 4/12 pts (33%) on 400 mg BID; 7/8 responders had EGFR TKIs as a last treatment prior to study entry.All responders had high MET status. Oral INC280 in combination with gef is

44、 well tolerated; the RP2D is 400mg BID. EGFR-TKI 联合MET-TKI：基于MOA取得初步成果 精准治疗下的耐药对策：不同作用机制（MOA）或通路的治疗模式联合 靶向药物联合化疗：FASTACT2、Selumetinib+Doc、Nintednib+Doc EGFRi + ALK/METi 通路X i + 通路 Yi 免疫靶点治疗+ 化疗 免疫靶点治疗 + 靶向治疗 把握未来针对不同的和潜在互补的疗效假设治疗现状治疗目标本张假设性幻灯展示了一种科学概念，目前尚未得到相关数据支持这些图表并非为了预测临床研究中的相关数据Adapted from Rib

45、as A, presented at WCM, 2013; Ribas A, et al. Clin Cancer Res 2012;18:336341; Drake CG. Ann Oncol 2012;23(suppl 8):viii41viii46 总生存期总生存期总生存率总生存率对照组靶向治疗免疫检查点抑制剂联合或序贯CP: 免疫检查点; D: 双药; S: 单药，Nin：nintedanib，Ram:ramucirumabEGER/ALK/PD-L1 PD-L1 -CP not eligible1st lineTKIs CPorTKI 贝伐?CP化疗 D化疗 D 贝伐CP化疗 DCP 化疗 D1st line MaintenanceTKI CPCPCP培美 贝伐培美 贝伐2nd line3rd TKIs化疗 Immuno化疗 Immuno化疗 Ram or Nin化疗 S Ram or Nin化疗 S Ram or Nin3rd line培美 D or S化疗 S化疗 S化疗 SCPRam or NinRCT未来的方向：非鳞癌未来的方向：鳞癌EGER/PD-L1 PD-L1 -CP not eligible1st lineTKIs CPCP化疗 D Nec化疗 D NecCP化疗 D化疗 D CP1st line Maintena