临床医学研究设计的基本原则课件

1、临床医学研究设计的基本原则 2009年3月临床医学研究是以病人及相应群体为研究对象，研究和论证某个或某些研究因素对疾病病因、诊断、治疗、预后等方面产生的效应或影响。 临床医学研究应该遵循随机、对照、盲法等基本原则，尽量减少已知和未知影响因素的干扰，以保证研究结果的真实性、可靠性。概 述第一节 随机化原则一、概 述随机化（randomization）是采用特殊手段，使总体或样本中每个个体发生某事件的概率均等。 随机化的目的主要是为了在选取样本和将研究对象分组时，防止来自研究者与被研究者两个方面的主观因素的干扰，避免结果偏离真实值。一、概 述随机化主要应用在抽样和分组两个环节，分为随机抽样与随机分

2、组两种形式。随机化 随机抽样 （random sampling） 随机分组 （random allocating） 简单随机抽样 分层随机抽样 系统抽样 整群抽样 多极抽样简单随机分组 分层随机分组 区组随机分组 整群随机分组二、随机化方法（一）简单随机法(simple randomization)1.抛硬币、抽签等方法 样本例数较少时，该方法简单、易行，但样本较大时使用以上方法进行抽样或分组，操作过程较为复杂，实施起来很不方便。2.随机数字表法 是实现随机化的一种较为简单、实用的方法。随机数字表中排列的数字无论以行、列或斜向顺序都呈随机状态。编号 110 1120 2130 3140 415

3、0 1 22 17 68 65 84 68 95 23 92 35 87 02 22 57 51 61 09 43 95 06 58 34 82 03 47 2 19 36 27 59 46 13 79 93 37 55 39 77 32 77 09 85 52 05 30 62 47 83 51 62 74 3 16 77 23 02 77 09 61 87 25 21 28 06 24 25 93 16 71 13 59 78 23 05 47 47 25 4 78 43 76 71 61 20 44 90 32 64 97 67 63 99 61 46 38 03 93 22 69 81

4、 21 99 21 5 03 28 28 26 08 73 37 32 04 05 69 30 16 09 05 88 69 58 28 99 35 07 44 75 47 6 93 22 53 64 39 07 10 63 76 35 87 03 04 79 88 08 13 13 85 51 55 34 57 72 69 7 78 76 58 54 74 92 38 70 96 92 52 06 79 79 45 82 63 18 27 44 69 66 92 19 09 8 23 68 35 26 00 99 53 93 61 28 52 70 05 48 34 56 65 05 61

5、86 90 92 10 70 80 9 15 39 25 70 99 93 86 52 77 65 15 33 59 05 28 22 87 26 07 47 86 96 98 29 06 10 58 71 96 30 24 18 46 23 34 27 85 13 99 24 44 49 18 09 79 49 74 16 32 23 02 11 57 35 27 33 72 24 53 63 94 09 41 10 76 47 91 44 04 95 49 66 39 60 04 59 81 12 48 50 86 54 48 22 06 34 72 52 82 21 15 65 20 3

6、3 29 94 71 11 15 91 29 12 03 13 61 96 48 95 03 07 16 39 33 66 98 56 10 56 79 77 21 30 27 12 90 49 22 23 62 14 36 93 89 41 26 29 70 83 63 51 99 74 20 52 36 87 09 41 15 09 98 60 16 03 03 15 18 87 00 42 31 57 90 12 02 07 23 47 37 17 31 54 08 01 88 63 39 41 88 92 10 随机数字表未完。（1）随机抽样 如欲在250名患者中随机抽取20名作为新药

7、的试验对象。先将250名患者从1250顺序编号，再从随机数字表任何一行的任何一列开始，顺序产生20个0099之间的随机数，每个数字乘以250取前3位数，超过250号的取前2位数，重复的数弃去重抽，最后，以对应编号的患者组成参加本次试验的样本。 如果从第3行第7列由左到右选取随机数字，则样本组成如下表：随机表数61 87 25 21 2806 24 93 16 71 13 59 78 23054778437620患者编号152 217 62 52 70 150 60 232 40 177 32 147 195 57 12 117 195 107 190 71 由于出现了5个重复数字，依次往后选取

8、5个数字。（2）随机分组 如欲将合乎要求的20名患者，随机分配为试验组（T），对照组（C）2组。首先将患者从1至20编号，然后从随机数字表的任何一行、任何一列开始，顺序产生20个0099之间的随机数。按事先规定，对应的随机数为“奇数”者进入试验组，为“偶数”者进入对照组。如从表第9行地8列开始，按从左到右，从上到下顺序获取20个随机数字并依次列入下表：患者编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 随机表数 52 77 65 15 33 59 05 28 22 87 26 07 47 86 96 98 29 06 58 71 归组

9、 C T T T T T T C C T C T T C C C T C C T （二）分层随机法（stratified randomization） 先将研究对象按某一特征进行分组（层），然后在各层中采用简单随机的方法抽取研究对象组成样本，实现分层随机抽样（stratified sampling）；或在各层中按简单随机分配的方法，分出试验对象与对照组对象，最后将各层试验对象合在一起作为试验组、将各层对照对象合在一起作为对照组，实现分层随机分组（stratified allocating）。二、随机化方法3.利用计算机或计算器产生的随机数字实现随机化 是大样本研究中最常用的一种方法。大多数具有

10、编程功能或数字计算功能的计算机软件都可以通过随机数发生器产生的随机数。 例如，进行慢性心房纤颤复律后抗心律失常药物维持治疗的随机对照研究。 影响因素主要有：病因、心脏大小、心房纤颤病程长短。针对上述三个因素进行分层随机分组。（三）区组随机法（block randomization） 区组随机法主要用于随机分组。区组随机分组是先将研究对象分为不同区组，然后再对每一区组内的研究对象用简单随机法进行分配。 在临床医学研究中，主要是按固定的研究对象数来划分区组。 例如某研究分为试验组（T）、对照组（C）2组，确定区组例数为4。首先，研究对象按进入试验的先后顺序，每4个人一组，然后再对每一区组的4个研究

11、对象分别根据随机数字表进行随机分组。二、随机化方法（四）系统随机抽样法（systematic sampling） 系统随机抽样简称系统抽样或机械抽样（mechanical sampling），是随机抽样方法之一。 系统抽样即先将总体的观察单位按某一特征的顺序（如按入院先后顺序）编号，再根据抽样比例将其分为若干部分，先从第一部分随机抽取第一个观察单位，然后按一固定间隔在第二、第三等各部分抽取观察单位组成样本。 例如，欲从2000个观察单位中抽取100个组成样本，即抽样比例为5%（抽样间隔为1/20），可先从第120（第一部分）之间随机抽出一个观察单位，如为12号，此后按每隔20抽取一个单位，即3

12、2、52、72至1992号组成样本。二、随机化方法（五）整群随机法（cluster randomization） 整群随机法是以现成的群体（社区、街道、乡、村、医院、病房等）而不是个体为单位，进行抽样或分组。在整群随机抽样（简称整群抽样）中，抽到的群体中的所有观察单位，都将作为研究样本。 例如，采用整群抽样方法，从某地区的20所小学中随机抽取2个学校，并对这2个小学的全部学生进行视力检查，以了解该地区小学生近视率。同样，在整群随机分组中，被分到试验组的群体中的每个观察单位，都作为试验对象，被分到对照组的群体中的每个观察单位，都作为对照对象。二、随机化方法（六）多级抽样法（multi-stage

13、 sampling） 首先从总体中随机抽取范围较大的单元，称为一级抽样单元（例如省、市），再从抽中的一级单元随机抽取范围较小的二级单元（如区、街道），若抽样到此为止称为二级抽样，若再继续往小范围抽样，则称为多级抽样。二、随机化方法（七）半随机化法（quasi-randomization） 不采用随机数字产生序列号，而是根据被纳入研究对象的出生日期、住院号或门诊号等分为单、双数，分别将单数者分为1组，双数者分未另一组，这种方法称半随机化方法。 当进行大样本研究时，利用半随机化分配受试者既简便、实用，同时也能较好地实现组间均衡。但在临床试验中，研究对象往往较少，半随机化很难达到组间均衡。二、随机化

14、方法（一）优点 1.随机分配保证了研究组之间的均衡、可比。 2. 随机分配结合盲法，可以使研究结果更加客观，提高了研究结果的准确性。 （二）缺点 1.在随机分配过程中，为了保证组间的均衡、可比，往往使研究对象局限于符合条件的患者，因而可能导致研究对象代表性的降低，使研究结果的推广范围受到局限。 2.随机化分配往往需要累积一定数量的研究对象后才能实施，增加了临床研究的难度。 3.随机分配可能违背研究对象的个人意愿，可能存在医德问题。三、随机化分配的优缺点在利用随机化方法时，应注意以下问题： 1.在利用随机化方法进行研究对象分组时，必须对随机化方案进行保密，该过程称为随机化分配的隐匿（concea

15、lment）。 随机化分配方案隐匿的原则就是让分配受试对象入组的试验执行者事先不知道随机分配方案的具体内容，不知道下一位入选的对象将进入哪一组。 2.为了保证试验的可靠性，研究中所用随机化方法、随机数等均应详细记录。四、随机化的应用第二节 对照的原则“对照（control）”，指的是在临床研究过程中，设立条件类似、诊断一致的可供相互比较的组别。一、概述在临床医学研究中，除了干预措施（处理因素）的作用以外，还有很多因素可能影响研究对象的临床结局： 不能预知的结局（unpredictable outcome） 霍桑效应（Hawthorne effect） 安慰剂效应（placebo effect）

16、 向均数回归（regression to the mean） 潜在未知因素的影响 为避免以上因素的影响，必须设置对照。二、设置对照的意义1.同期随机对照（concurrent randomized control） 指按严格规定的随机化方法将研究对象同期分配到试验组和对照组。 优点： 可以较好地保证试验各组之间的均衡可比，有效避免了潜在未知因素对试验结果的影响； 同时对各试验组进行观察，避免了因试验先后顺序对结果的影响； 多数统计方法都建立在随机样本基础上，本设计类型更有利于资料的统计分析。 缺点： 需要有一半对象充当对照，因此所需样本量较大； 可能涉及医德方面的问题。三、对照的种类按设计方案

17、分类2.自身对照（self control） 将一组受试对象分为前后两个阶段，分别施加不同的干预措施，然后比较两个阶段的两种处理效应的差异。一般在前一阶段结束后应有一段时间间隔，称为洗脱期。 优点： 可以消除个体差异； 减少一半样本量； 保证每个受试对象都接受有效治疗的处理。 缺点： 难以保证两个阶段的病情完全一致，可能存在处理先后对结果的影响； 主要适用于慢性反复发作性疾病的治疗性研究，应用受到一定限制。三、对照的种类按设计方案分类3.交叉对照（cross-over control） 将两组受试对象分两个阶段进行试验。如第一组第一阶段试验A措施，间隔一段洗脱期后再试验B措施；第二组第一阶段试

18、验B措施，间隔一段洗脱期后再试验A措施，然后对比A、B两种措施的效果。 优点： 保证每个受试对象都接受有效治疗的处理 ； 消除个体差异 ，提高统计效率 ； 避免因试验先后顺序对结果的影响 。 缺点： 该方法的应用也主要限于慢性复发性疾病。 三、对照的种类按设计方案分类4.配对对照（matching control） 以可能对研究结果产生影响的混杂因素（如年龄、性别、病情等）为配比条件，为每一个试验对象选配一个以上的对照。通常采用11或12配对。 优点： 保证比较组之间在这些主要影响因素上的均衡性，避免已知混杂因素对结果的影响。 缺点： 选择对照可能有一定困难。 三、对照的种类按设计方案分类5.

19、非随机同期对照（non-randomized concurrent control） 有同期对照，但试验组与对照组未严格按随机化原则进行分组。 例如在多中心临床试验中，以一个医院的对象作为试验组，另一个医院的对象作为对照组进行比较。 优点： 节省时间、经费； 不存在医德问题 。 缺点： 既往的资料中的研究对象、条件、环境等都很难与本次试验保持一致，可比性差，一般不宜采用。 三、对照的种类按设计方案分类6.历史对照（historical control） 试验仅设一组接受新干预措施的受试对象，并将该组的处理效果与过去采用的旧干预措施的效果进行比较。因此，历史对照属于非随机、非同期对照。 优点：

20、节省时间、经费。 缺点： 由于非随机分配，可能因选择偏倚导致两组基线情况不一致，可比性较差。 三、对照的种类按设计方案分类1.有效对照 以目前临床公认的有效处理方法（如治疗某病常规、有效的治疗方法）施加给对照，然后与试验组处理措施（新治疗方法）的效果相比较。 三、对照的种类按对照组处理措施分类2.空白对照（blank control） 对照组在试验期间不给任何处理，仅对他们进行观察、记录结果，并将其与试验组的效应进行比较。3.安慰剂对照（placebo control） 将安慰剂的效应与试验措施的效应进行比较。第三节 盲法的原则盲法试验（blind trial）是指临床研究过程中，指标的观测、

21、数据的收集和结论的判断均在不知道研究对象分配的组别、不知接受的是试验措施还是对照措施的前提下进行。盲法还用于对研究资料的分析与报告。 进行盲法试验的主要目的就是为了克服可能来自研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚。导致研究结果的失真实性。一、概述 二、盲法的分类（一）单盲 （single-blind ） 对于研究对象的分组及所施加的处理因素（如选用药物）情况，只有研究者知道，而受试对象不知道。 优点： 方法简单，容易进行； 便于更好地观察、掌握病情。一旦发生病情变化，可以及时、恰当调整处理方案或采取其他干预措施； 减少了因受试对象主观因素对研究结果的影响。 缺点： 不能避免研究方主观因素造成的

22、影响。 二、盲法的分类（二）双盲（double-blind ） 受试对象和试验执行者（干预措施执行者及结果测量者）双方均不知道分组情况，不知道受试者接受的是哪一种干预措施 。 优点： 是临床试验最常采用的一种盲法形式，可以有效避免受试对象和试验执行者主观的偏倚因素对试验结果的影响。 缺点： 在管理上缺乏灵活性； 有特殊副作用的药物容易被破盲； 不适用于危重患者。 二、盲法的分类（三）三盲（triple-blind ） 受试对象、试验执行者和资料分析与报告者三方均不知道受试者接受的是哪一种干预措施，全部采用编号密封。 优点： 可以使偏倚减到最小的程度，使受试者的效应反应和评价结果更符合客观情况。 缺点： 设计复杂，执行难度较大，常因医德、沾染、补偿、失密等问题而难以坚持； 当受试对象的病情突然发生变化时，难以及时掌握治疗情况，造成处理延误。 三、非盲法评定非盲法评定，又称为开放试验（open trial），即受试对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，以及所给与的干预措施。 适用范围： 1.在一次研究中，需要对多种因素进行分析。 2.研究者希望更安全、