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文档简介

1、剖析药理学内酰胺类抗生素青霉素发明者、英国科学家弗莱明澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里Pharmacology内酰胺类抗生素:均具有内酰胺环(具抗菌 活性的化学结构)包括:青霉素类、头孢菌素类、非典型内酰胺类、 -内酰胺酶抑制剂等。特点:抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低,临床使用时 疗效高、适应症广,品种多。 Pharmacology 分类、抗菌作用机制和耐药机制 一、分类(一)青霉素类按菌谱和耐药性分为5类: 1. 窄谱青霉素类:以注射用青霉素G和口服用青霉 素V为代表。 2. 耐酶青霉素类:以注射用甲氧西林和口服、注射 用氯唑西林、氟氯西林为代表。 3. 广谱青霉素类:以注射、口服用氨苄西林和口

2、服 用阿莫西林为代表。 4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类:以注射用羧苄西 林、哌拉西林为代表。 5. 革兰阴性菌青霉素类:以注射用美西林和口服用匹 美西林为代表。Pharmacology(二)头孢菌素类 1. 第一代头孢菌素:以注射、口服用头孢拉定和口服 用头孢氨苄为代表。 2. 第二代头孢菌素:以注射用头孢呋辛和口服用头孢 克洛为代表。 3. 第三代头孢菌素:以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和 口服用头孢克肟为代表。 4. 第四代头孢菌素:以注射用头孢匹罗为代表。(三)其他内酰胺类 :碳青霉烯类、头霉素类、氧 头孢烯类、单环内酰胺类 (四)内酰胺酶抑制药:棒酸和舒巴坦类。(五) 内酰胺类抗生素的复方

3、制剂7/20/20226Pharmacology二、抗菌作用机制 1、作用于青霉素结合蛋白(PBPs),抑制细菌细胞壁 的合成,菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解;2、同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。 哺乳动物的细胞没有细胞壁,所以-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。 因-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响,故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。(繁殖期杀菌药) 抑制细菌细胞壁的合成 转肽酶 N-乙酰葡萄糖胺 双糖十肽 粘肽(构成 N-乙酰胞壁酸五肽 聚合物 细胞壁)+-内酰胺类 胞浆内 胞浆膜 细胞膜外PBPs(-)Pharmacology三、耐药机制 1. 产生水解酶:-内酰胺酶(青霉素

4、酶、头孢菌素酶等) 使易感药物结构中-内酰胺环水解而失活2.与药物结合:-内酰胺酶可与某些耐酶的 -内酰胺类抗生素结合,使其停留于胞膜外间隙中,因而不能进入靶位(PBPs)发生抗菌作用。又称为“牵制机制”。Pharmacology3. 改变PBPs :PBPs增多或结构改变或产生新的PBPs, 使与-内酰胺类抗生素的结合减少4. 改变菌膜通透性:细胞壁或外膜的通透性(细菌)改 变,使抗生素不能或很少进入细菌 体内到达作用靶位。5. 增加药物外排6.缺少自溶酶:抗生素具有正常的抑菌作用,但杀菌作 用差。Pharmacology第二节 青霉素类 一、窄谱青霉素类 青霉素G (penicillin

5、G)来源及化学天然青霉素:青霉菌的培养液提取,含G、 K、 X、F和双氢F等,其中G产量高,有应用价值。 半合成青霉素:在中间体6氨基青霉烷酸(6-APA)侧链上加入不同基团。Pharmacology理化性质 钾、钠盐粉针剂性质稳定,易溶于水,水溶液不稳定, 不耐热,可产生致敏物质故临用时配制。体内过程P.O易被胃酸及消化酶破坏。i.m吸收快而完全,15-30min血药浓度达峰值。2. 分布较广,主要在细胞外液,肝、肾、肠、皮肤浆膜腔、胎儿血循环脑脊液和房水(含量较低)脑膜炎时,药物易进入脑脊液,大剂量可达有效浓度。3. 以原形从肾脏排泄为主,t1/2 0.5-1h,有效时间可维持4-6h。P

6、harmacology长效制剂: 普鲁卡因青霉素:水混悬液,溶解度低,一次80万u,i.m可维持24h, 1次/日。苄星西林:油混悬液,1-2次/月,i.m 120万u /次。 特点:长效制剂吸收慢,持续时间长,血药浓 度低,用于轻症或预防感染。【适应症】 长效西林主要用于治疗对青霉素G高度敏 感的A组-溶血性链球菌引起的咽炎和有反复多次发病史的急性风湿热患者。 长效西林可用于预防小儿风湿热及其它链球菌感染。 长效西林也可用于预防链球菌脓疱病。4. 国外有报道使用长效西林治疗急性中耳炎、猩红热、梅毒等也有效。Pharmacology抗菌作用 青霉素G的抗菌作用很强,在细菌繁殖期低浓度抑菌,较高

7、浓度杀菌。对下列细菌有高度抗菌活性:1、大多数G+球菌 如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色 链球菌、不耐药的金葡菌和表皮葡萄球菌等;2、G+杆菌 如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、 破伤风杆菌、乳酸杆菌等;3、 G-球菌 如脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌等; Pharmacology 4、少数G-杆菌 如流感杆菌、百日咳鲍特菌等; 5、螺旋体、放线杆菌, 如梅毒螺旋体、钩端螺旋体、 回归热螺旋体、牛放线杆菌等。 对大多数G-杆菌作用较弱,对肠球菌不敏感,真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等对本药极易产生耐药性。Pharmacology抗菌机制内

8、酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶(青霉素结合蛋白PBPs)粘肽合成受阻细菌细胞壁缺损水分渗入胞浆菌体膨胀破裂而死亡。 G+菌等敏感菌的细胞壁主要由粘肽组成 G-杆菌的细胞壁外多一层由糖蛋白磷脂组成的外膜,青 霉素不能透过故不敏感。 2. 触发细菌的自溶酶活性 Pharmacology临床应用 本药肌肉注射或静脉滴注为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药。如1、溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽 炎、扁桃体炎、心内膜炎等;2、肺炎球菌引起大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等;3、草绿色链球菌引起的心内膜炎,需大剂量静滴才有效;4、淋球菌引起的淋病;Pharmacol

9、ogy5、敏感的金葡菌引起的疖、败血症等;6、脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎;7、也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归 热的治疗。8、还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚 膜梭菌所致的败血症的治疗(加抗毒素血清)。Pharmacology不良反应1、变态反应皮肤过敏、血清病样反应多见,过敏性休克:5-10/10万,死亡率1/10万。表现:循环衰竭,呼吸衰竭,中枢抑制(昏迷、惊厥意识丧失)抢救:首选肾上腺素,皮下或肌注0.5-1mg ; 严重:稀释后推注+氢化可的松对症治疗:人工呼吸、吸氧、抗休克等Pharmacology过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子 聚

10、合物主要的防治措施:(1)仔细询问病史,对青霉素过敏者禁用;(2)避免滥用和局部用药;(3)避免在饥饿时注射青霉素; (4)在有急救药物(肾上腺素、激素、抗H1药)和抢救 设备的条件下使用;Pharmacology(5)初次使用、间隔3天以上或换批号者必须做皮 肤过敏实验,反应阳性者禁用;(6)注射液需临用现配; (7)病人每次用药后需观察30分钟,无反应者方可离去;(8)一旦发生过敏性休克,应首先立即皮下或肌内注射 肾上腺素0.5-1.0mg,严重者应稀释后缓慢静注或滴 注,必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。同时采用 其他急救措施。Pharmacology2、赫氏反应 3、其它不良反应 :青霉

11、素钾盐iv过快,可心脏骤停。 药物相互作用1、丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松可增强 -内酰胺类抗生素的作用,并延长作用时间。2、与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用,抗菌谱扩大, 抗菌机制不同而致抗菌活性加强。但不能混合静注,以防相互作用导致药效降低。Pharmacology3、磺胺类、红霉素类、四环素类等抑菌药与-内酰 胺类抗生素合用时可产生拮抗作用。4、-内酰胺类抗生素不能与重金属,尤其是铜、 锌、汞配伍,以免影响其活性。5、 -内酰胺类抗生素不可与头孢噻吩、林可霉素、四 环素、万古霉素、红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺 素、间羟胺、苯妥英钠、异丙嗪、维生素B族、维生 素C等混合后静脉给药

12、,否则易引起溶液浑浊。6、氨基酸营养液可增强-内酰胺类抗生素的抗原性, 属配伍禁忌。Pharmacology青霉素V (penicillin V)最大的特点为耐酸,不耐酶抗菌不及青霉素G ,口服吸收好。 主要用于轻度敏感菌感染,恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药。其他口服的青霉素有:非奈西林(苯乙氧青霉素) 海巴明青霉素 丙匹西林(苯氧丙青霉素)Pharmacology二、耐酶青霉素类抗菌谱同青霉素,但抗菌活性不及青霉素甲氧西林(新青霉素) 是第一个耐酶青霉素,对大多数-内酰胺酶具有高度亲和力。不耐酸,肌注或静脉给药。金黄色葡萄球菌对其特殊耐药(产生新的PBPs),一旦耐药,该菌株将对所

13、有的内酰胺类抗生素产生耐药,称耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。Pharmacology苯唑西林(新青霉素):属异恶唑类 耐酸,口服吸收好,食物影响吸收,严重时可 注射给药。 耐酶,对耐药金葡菌有效,抗菌相似青霉素G,但弱, 用于耐药金葡菌和一般感染。萘呋西林(新青霉素)、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林:血药浓度、抗菌作用依次增强(均强于苯唑西林)主要以原形从肾脏排泄,排泄速度较青霉素G慢,有效血药浓度的维持时间较长。与青霉素G有交叉过敏反应。Pharmacology三 、广谱青霉素类 共同特点:耐酸、可口服,对G+和G-都有杀菌作用, 疗效与青霉素G相当,但因不耐酶而对耐药金葡菌感 染无效。 氨苄西林

14、(icillin,氨苄青霉素)广谱:对G+菌作用 G-菌(较差),但不如青霉素, 耐青霉素酶(对耐药金葡菌,次选)Pharmacology(2) 可被-内酰胺酶破坏(抗菌较差),对绿脓 杆菌无效。(3)肾毒性较大 主要用于轻中度呼吸道和尿路感染。 2.第二代产品:(1)对G+菌作用与第一代相仿或较差,抗G-菌作用增强。(2)部分对厌氧菌高效,对绿脓杆菌无效。(3)对-内酰胺酶较稳定(4)肾毒性较轻。 主要用于敏感菌引起呼吸、泌尿、胆道感染。Pharmacology3. 第三代产品:(1)抗菌谱更广,抗绿脓杆菌、厌氧菌强。 对G+菌不如一、二代,耐酶。(2)对-内酰胺酶稳定性高。(3)基本无肾损

15、害 用于严重的尿路感染、败血症、脑膜炎、肺炎、绿脓杆菌感染等。4. 第四代: 对G+菌、 G-菌均有高效,对-内酰胺酶高度稳定,可用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。 Pharmacology不良反应 1、过敏反应。与青霉素类有交叉过敏现象。 2、胃肠道反应。 3、静脉给药可发生静脉炎。 药物相互作用 与其他有肾毒性的药物合用可加重肾损害,如氨基糖苷类、强效利尿药。 与乙醇同时应用可产生“醉酒样”反应,故本类药物在治疗期间或停药后3天内应忌酒。Pharmacology头孢菌素类药物总结:1、杀菌机制类似青霉素,抗菌谱类似广谱抗生素; 2、对G+菌(包括耐药金葡菌):第一代第二代第 三代第四代; 3、对各种-内酰胺酶稳定性: 第四代第三代第二代 第一代; 4、对G-菌: 第四代第三代第二代第一代;5、肾毒性: 第一代第二代第三代第四代; Pharmacology6、分布广泛,

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