在日本与阿司匹林同等地位的多靶点循环改善剂课件

1、安步乐克：在日本与阿司匹林享有同等地位的多靶点循环改善剂三菱制药株式会社世界首次合成的5-HT2受体阻断剂安步乐克ANPLAG 5-羟色胺的作用及ANPLAG的作用点作用点改善作用血管平滑肌5-HT2受体靶点一：抑制血小板凝集靶点二：抑制病变血管收缩靶点三：抑制血管平滑肌增殖靶点四：改善侧枝循环血流量靶点五：改善红细胞变形能力 (三个抑制两个改善）安步乐克多靶点循环改善剂口服ANPLAG后1.5小时即可出现抑制血小板凝集作用口服ANPLAG可显著抑制同时添加5-羟色胺与胶原诱发的血小板凝集。凝集的抑制作用，出现比较快，服药后1.5小时即可达到最高峰并持续48小时，12小时后凝集性示恢复倾向。健

2、康成年男子6例口服ANPLAG 100mg。1.5，4，6及12小时后测定血小板凝集率。小时服药时间血小板凝集率抑制血小板凝集作用的推移mcanS.E.*:P0.01安步乐克对血管的双重作用抑制受损血管的收缩抑制侧枝血管的收缩改善循环血流量培达、德纳、PGI2扩张正常血管Dual Effect（受损血管侧枝血管） 血管扩张作用安步乐克对血管平滑肌细胞增殖的抑制作用0无增殖因子5-羟色胺1uM血管紧张素uMPDGF1uM内皮素1uMSushil K.Sharma.et.al:Ann Thorac Surg,71.1856,2001细胞数05对照安步乐克N=5P0.05山义光：5-羟色胺研究在循环

3、系统领域的新开展161-67，2002 Medical Review公司控制（n=40）0.10.080.060.040.020沙格雷酯（n=24）dIMT（mm/y）p0.01给药3年的颈动脉平均肥厚度公司内部资料用于2型糖尿病患者时，盐酸沙格雷酯对颈动脉平均肥厚度的影响安步乐克(ANPLAG)改善5-羟色胺引起的侧枝循环障碍结扎单侧股动脉，2-4周后在形成侧枝循环的大鼠股动脉起始部注入5-羟色胺，可观察到下肢血流减少且有侧枝循环障碍。安步乐克具有随剂量增加而增强的功能，其对由5-羟色胺引起的下肢侧枝循环血流量的减少具有改善作用。用设置在足底部激光多普勒血流计测定下肢流量对侧支循环障碍型的血

4、流改善作用血流量对照meanS.E.用药量(n=10)(n=5)(n=7)对侧枝循环障碍的血流改善作用（动物模型Rat）* p 0.05、 * * p 0.01 vs 対照群 (t-test) p 0.05 vs西洛他唑组（Dunnett method)晶利明 : 薬理治療32(11) 781-86, 20045040302010血流増加率（）沙格雷酯30mg/kg得纳300g/kg西洛他唑100mg/kg平均値 SE （n=8）* 结扎大鼠右大腿动脉7天，使侧枝循环发达，将以下三种药物经口给药，然后经大腿动脉给予添加了ADP的血小板血浆，以减少血流量。用激光多普勒血流仪测定足趾部血流量，计算

5、与对照组（给药组）之间的血流增加率。方法：n.s.安步乐克 给药后安步乐克 给药前島袋勝也：Angiology Frontier 6(3), 264, 2007症例：ASO患者（72歳、男性）、右第5趾壊死性病変、左第2、3趾壊死、Fontaine分類度、ABPI右0.31、左0.59診断：両側髂骨外动脉狭窄、両側浅大腿動脈閉塞造影CT撮影：口服安步乐克（300mg/day） 17日后复查3D-CT用側副血行路発達評価ASO使用症例CTA对侧枝循环的评价-病例：安步乐克对动脉硬化闭塞症侧枝循环的影响-ANPLAG改善红细胞过滤速度已知闭塞性动脉硬化症患者及糖尿病患者的红细胞过滤速度降低，闭塞性

6、动脉硬化症(ASO)患者口服ANPLAG(75mg-300mg/日，共4周)，ANPLAG自服药开始之日起就可使红细胞变形能指标的过滤速度上升。各检查日的给药后1.5小时采血，用Reid变法测定红细胞过滤速度。过滤速度服药前服药开始日2周后4周后服药后时间ASO患者的红细胞过滤速度N=11McanS.E.*:P0.05*:P0.01改善微循环准确定位 针对根本血栓形成与侧枝血管收缩导致缺血加重侧枝循环血管对5羟色胺高度敏感已有的血栓 抑制血栓形成抑制血管收缩确保侧枝循环畅通改善红细胞变形能力 改善微循环安步乐克针对病变血管侧枝循环障碍糖尿病与5羟色胺的关系 红细胞膜蛋白的糖化 血糖上升 血中纤

7、维蛋白原上升 血液粘度上升 （发生shear indue凝集）激活血小板释放5羟色胺等变形能力下降改善抑制5-HT2 受体循环障碍血管收缩亢进血小板凝集亢进安步乐克改善促进血管内膜肥厚微循环障碍糖 尿 病糖尿病大血管障碍糖尿病小血管障碍糖尿病神经障碍安步乐克治疗糖尿病PAD的临床评价糖尿病合并ASO临床疗效1、2、3、4安步乐克与阿司匹林对照比较治疗糖尿病下肢血管病变疗效观察安步乐克对糖尿病性神经障碍的临床效果安步乐克治疗糖尿病周围神经病变临床疗效观察安步乐克治疗糖尿病肾病安步乐克治疗糖尿病足安步乐克对間歇性跛行患者歩行障害的改善效果 （ WIQ项目）糖尿病合并的临床疗效 1温度记录法得出的皮

8、肤温度平均值，给药前为25.02.7，给药后为28.52.7，呈有意的上升，经确认，10例全部都上升。用温度记录法得出的足部皮肤温度的变化安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者末梢循环的改善作用井村满男等： Med Post 42 (2) 111-14, 2004针对2型糖尿病并发Fontaine分类度的ASO患者10例（597岁），进行安步乐克（200mg/day）给药24个月，用温度记录法对足部皮肤温度进行了测量。注意：安步乐克经当局批准的用法/用量为1天300mg（分3次）。对象及方法:给药前给药后右足背动脉的血流量，在给药前是13.69.7cm/s，给药后是23.014.5cm

9、/s，呈现有意的增加。多普勒超声波检查法得出的足背动脉血流量的变化左足背动脉的血流量，在给药前是13.06.8cm/s，给药后是22.216.2cm/s，呈现有意的增加。给药前0给药后102030405060cm/sP0.01给药前0给药后102030405060cm/sP0.05右足背动脉左足背动脉n=10n=10井村满男等： Med Post 42 (2) 111-14, 2004安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者末梢循环的改善作用糖尿病合并的临床疗效 用温度记录法得出的足部皮肤温度的变化（效果显著的例子）进行安步乐克给药前进行安步乐克给药4个月后安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿

10、病并发ASO患者末梢循环的改善作用井村满男等： Med Post 42 (2) 111-14, 2004Hotta N, et al. Clin Drug Invest 18: 199-207, 1999ASO自觉症状的改善效果重 症中度病症轻度病症无症状安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者的ASO自觉症状的改善效果对象方法：正使用饮食疗法、口服降压药或胰岛素疗法进行治疗中的糖尿病并发ASO患者109例。（空腹时血浆葡萄糖值140mg/dL或者75g OGTT的2小时值200mg/dL）：按1日3次口服100mg盐酸沙格雷酯三个月，对自觉症状和外部观察情况进行了研讨。 自觉症状：冷感

11、、麻木、静息痛 外部观察情况：API（Ankle Pressure Index）、振动感觉阈、运动神经传递速度（MNCV）冷感100806040200（）治疗前（n=136）1个月后（n=135）2个月后（n=131）3个月后（n=130）静息痛100806040200（）治疗前（n=73）1个月后（n=72）2个月后（n=70）3个月后（n=67）麻木100806040200（）治疗前（n=164）1个月后（n=164）2个月后（n=160）3个月后（n=158）全部病例API 0.91.00.5给药前0.70.93个月后2个月后1个月后0.60.8API（n=125）（n=95）（n=93

12、）（n=117）（n=60）（n=47）（n=49）（n=67）p0.05 vs 给药前p0.01 vs 给药前（paired t-test）*Hotta N, et al. Clin Drug Invest 18, 199-207, 1999安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者API的改善作用API 的变化糖尿病合并的临床疗效 Hotta N. et al.: Clin Drug Invest 18（3） 199-207，1999安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者神经障碍的改善作用振动觉阈值的变化给药前运动神经传导速度的变化给药前给药后1个月2个月3个月54321045

13、403530振动觉阈值(得分)MNCV（m/sec）所有病例（与给药前相比，P=0.004）给药前的阈值4的病例（与给药前相比，P0.0001）全部病例给药前的MNCV40m/sec例p0.05 vs 给药前 t-检定n=166n=119n=112n=154n=95n=73n=79n=101n=86n=84n=48n=55弗里德曼试验糖尿病合并的临床疗效 安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者ABI的改善作用铃木伸治： Therapeutic Research 23(9) 1923-34, 2002ABI值的变化运用自觉症状、ABI以及超声波法等进行诊断的结果为ASO患者的50例对 象

14、:按200300 mg/日的量，进行30个月的盐酸沙格雷酯给药。对于并发症，不终止以前开始使用的治疗药物，只是增加进行盐酸沙格雷酯给药。 ASO症状和ABI利用超音波检查法检查颈动脉的肥厚度（IMT）方 法: 运用post hoc test（Bonferroni/Dunn），与给药前进行比较，呈有意（有意水平P0.0018）1.21.11.00.90.80.70.6给药前3M6M9M12M18M24M30M全部病例糖尿病并发病例非糖尿病并发病例P0.000136非糖尿病并发病例P0.000114糖尿病并发病例P0.000150全部病例对分布进行分析（one-way layout ANOVA）病

15、例数meanS.DIMT值的变化： 运用post hoc test（Bonferroni/Dunn），与给药前进行比较，呈有意（有意水平P0.0018）给药前3M6M9M12M18M24M30M全部病例糖尿病并发病例非糖尿病并发病例P0.000136非糖尿病并发病例P0.000114糖尿病并发病例P0.000150全部病例对分布进行分析（one-way layout ANOVA）病例数颈动脉狭窄率的变化meanS.D302520151050： 运用post hoc test（Bonferroni/Dunn），与给药前进行比较，呈有意（有意水平P0.0018）给药前3M6M9M12M18M24M

16、30M全部病例糖尿病并发病例非糖尿病并发病例P0.000136非糖尿病并发病例P0.000114糖尿病并发病例P0.000150全部病例对分布进行分析（one-way layout ANOVA）病例数meanS.D2.0mm1.81.41.00.60.401.61.20.80.2安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者颈动脉肥厚的改善作用铃木伸治：Therapeutic Research 23 (9) 1923-34, 2002阿司匹林噻氯匹啶西洛他唑安 步 乐 克山崎义光：方便临床的颈动脉超声测定各种抗药物对IMT抑制的效果冷感的改善效果冷感：无冷感：有1009080706050403

17、020100n=42给药前n=42给药8星期后（%）p0.05检定：X2检定45.2%（n=19）21.4%（n=9）Ogawa S. et al.: Clin Exp Pharmacol Physiol 26（5-6） 461-4，1999开始制图经确认，在对象患者42例中，有冷感症状的病例，给药前有19例，给药8周后，下降到9例。公司内部资料安步乐克（盐酸沙格雷酯）对2型糖尿病并发动脉硬化闭塞症患者的临床疗效Ogawa S. et al.: Clin Exp Pharmacol Physiol 26（5-6） 461-4，1999平均值SE对下肢有冷感、麻木的ASO患者42例，进行安步乐克

18、（盐酸沙格雷酯）300mg/日、持续8星期的给药，对冷感的改善程度以及对尿蛋白排泄量所产生影响进行了研讨。4261.91.710.61.224/1818（43）6（14）18（43）16（38）病例数年龄（岁）糖尿病患病期间（年）性別（男/女）吸烟率（）缺血性心脏疾病并发率（）高血压并发率（）高血脂并发率（）对象及方法:安步乐克（盐酸沙格雷酯）对2型糖尿病并发闭塞性动脉硬化症患者的临床疗效患者背景在合用阿斯匹林、噻氯匹定、华法林、普伐他汀、ACE阻滞药、西洛他唑的情况下，不予变更，继续给药。公司内部资料对尿蛋白排泄的影响API尿蛋白量9008007006005004003002001000（m

19、g/日）（n=9）0.9100（n=4）0.9100（n=16）0.9100（n=13）0.9100给药前给药后平均值SE: p0.01: p0.05Ogawa S. et al.: Clin Exp Pharmacol Physiol 26（5-6） 461-4，1999开始制图把对象患者42例，按照API、尿蛋白量的情况，分为4组进行研讨后确认，发现100mg/日以上的组，尿蛋白的排泄发生有意的下降。（有针对性的t-检定）公司内部资料安步乐克（盐酸沙格雷酯）对2型糖尿病并发闭塞性动脉硬化症患者的临床疗效Ogawa S. et al.: Clin Exp Pharmacol Physiol

20、26（5-6） 461-4，1999血浆中TXB2的变化给药前2001000平均值SEp0.01 vs 给药前（有针对性的t-检定）给药后（pg/mL）在对象患者42例中，为了研讨药物对血浆中TXA2所产生的影响，对TXA2的代谢物TXB2进行测量后确认，通过盐酸沙格雷酯的给药，血浆中TXB2有了下降。另外，经确认，尿液中的TXB2也有了下降。公司内部资料安步乐克（盐酸沙格雷酯）对2型糖尿病并发动脉硬化闭塞症患者的临床疗效安步乐克与阿司匹林对照比较治疗糖尿病下肢血管病变疗效观察安步乐克组阿司匹林组结 果 (ABI)符合入组标准的病例共33名，随机分组安步乐克组 22例，100毫克，一日3次，3

21、个月阿司匹林组 11例，100毫克，一日1次，3个月王玉珍,许樟荣等 解放军306医院 2008安步乐克与阿司匹林对照比较治疗糖尿病下肢血管病变疗效观察符合入组标准的病例共33名，随机分组安步乐克组 22例，100毫克，一日3次，3个月阿司匹林组 11例，100毫克，一日1次，3个月王玉珍,许樟荣等 解放军306医院 2008无痛行走距离米安步乐克组阿司匹林组465.4712.5300600900505491最大行走距离米安步乐克组阿司匹林组609922300600900765743前后前后前后前后结论:安步乐克主要减轻下肢乏力，疼痛等症状，增加行走距离。对于部分血管的血液流速，阻力指数改善，

22、ABI指数的提高有统计学意义。 对于提高患者最远和无痛行走距离，减轻病人下肢疼痛，对于提高病人的生活质量非常有益。阿司匹林治疗糖尿病合并下肢血管病变无明显效果。安步乐克服用方法简单，副作用轻微，非常适合糖尿病下肢血管病变的治疗。尤其适用于轻度和中度下肢血管疾病，或者是进行下肢血管疾病血管介入治疗和血管成形手术后治疗。安步乐克与阿司匹林对照比较治疗糖尿病下肢血管病变疗效观察王玉珍,许樟荣等 解放军306医院 2008安步乐克片对糖尿病性神经障碍的临床效果 冷感 麻木感 痛感服药前 3个月后n=9 n=32 n=6无症状 轻度 中度 高度给有冷感、麻木感、疼痛的末梢神经障碍糖尿病患者用安步乐克(1

23、00mg) 1日300mg(分3)口服, 3个月后,讨论它的临床症状变化 口服安步乐克3个月后, 所有症状有改善。100% 80% 60% 40% 20% 0%100% 80% 60% 40% 20% 0%100% 80% 60% 40% 20% 0%服药前 3个月后服药前 3个月后安步乐克对糖尿病神经障碍的效果 -下肢神经传导速度的变化-腓总神经服用6个月，腓骨神经和后胫骨神经的下肢运动神经传导速度明显改善(P0.01) 对照组的平均值下降. （金泽医科大学 内分泌内科 细岛 弘行，他）胫后神经安步乐克x-x 对照* P0.05）。卢承德 2008年8月中华药学与临床方法：治疗期间，饮食和降

24、糖治疗与前不变治疗组安步乐克（5-HT2A拮抗剂）100mg， 一日三次餐后口服；对照组弥可保（甲钴酰胺）500mg， 日三次口服两组疗程均3个月。 卢承德 2008年8月中华药学与临床5-HT2受体拮抗剂安步乐克治疗糖尿病周围神经病变临床疗效观察疗效判定：以临床症状消失，肌电图神经传导速度较前增加并大于5m/s或恢复正常为显效；临床症状好转或缓解，肌电图神经传导速度较前增加，但小于5m/s而大于4m/s为有效；临床症状无改善，肌电图神经传导速度无改变或小于4m/s为无效。卢承德 2008年8月中华药学与临床安步乐克组显效14例，有效25例，无效12例弥可保组显效4例，有效12例，无效18例结

25、果：总有效率治疗组明显优于对照组安步乐克组弥可保组总有效率%75%47%50卢承德 2008年8月中华药学与临床结果： 治疗组治疗前后神经传导速度比较，有显著性差异（p0.01），感觉传导速度比较，也有显著性差异（p 0.05）。糖尿病肾血管障碍激活血小板释放5-羟色胺肾血管收缩肾血管内血小板血栓肾小球膜细胞收缩肾功能障碍肾小球膜细胞繁殖安步乐克治疗糖尿病肾病 清水妙子等对沙格雷酯抑制糖尿病患者尿中微量蛋白排泄的效果，并将其与依那普利的疗效作了比较。研究对象：尿中出现微量蛋白的2型糖尿病患者； 沙格雷酯，9例；依那普利，20例（其中4 例追加了沙格雷酯）结果：沙格雷酯组及依那普利组患者的尿微量

26、蛋白的排 泄均显著下降；两组中的下降水平接近。结论：沙格雷酯治疗对减少尿微量蛋白的排泄有效。 口服安步乐克后尿中微量蛋白排泄量的变化 （国立熊本医院 糖尿病中心 东辉 一郎等）16U14U18U10g141210 8 6 4 2 010 8 6 4 2 0H.7. 5/8 5/15 5/30 6/1 6/15 6/30 7/1 7/7150mg300mg 尿 糖 (g/日) 尿 蛋 白 (g/日)安步乐克治疗糖尿病肾病合并症 ASO有显效性症 状 体 征下肢浮肿下腿冷感及疼痛下肢的麻木感服用安步乐克开始10天后尿糖控制为 0g/日，1 个月后尿蛋白减少。糖尿病性末梢神经障碍引起的症状体征的改善

27、川铁千叶医院 内科 关 浩一 药理与治疗 Vol.24.873.199安步乐克(ANPLAG)改善慢性动脉闭塞症引起的间歇性跛行对 象：慢性动脉闭塞症患者(主诉间歇性跛行)服药方法：300mg/日，分3次口服。服药时间：175日377日(平均276日)跛行距离服药后期间*:P0.10:P0.05安步乐克(ANPLAG)改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感对不同症状治疗的改善度慢性动脉闭塞症患者125例缺血性症状改善度(包括有改善者以上总计)对溃疡为60.0%，疼痛为55.7%，冷感为30.7%)改善度500100(%)溃疡(n=125)疼痛(n=124)冷感(n=101)31.221.89

28、.928.817.633.920.816.910.9稍有改善以上 41.6%稍有改善以上 77.6%稍有改善以上 72.6%显著改善有改善稍有改善对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。服药方法：300mg/日，分3次。服药时间：4周约1年安步乐克(ANPLAG)改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感溃疡缩小率溃疡自服药后2周显著缩小，服药后6周的缩小率为43%溃疡缩小率服药后期间N=115-125*:P0.0001对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。服药方法：300mg/日，分3次。服药时间：6周Inter-Society Consens

29、usfor the Management of PAD(2007)2000年公布的关于诊断、治疗PAD的指南=TASC (Trans-Atlantic Inter-Society Consensus)=2007年修订版下肢闭塞性动脉硬化症的诊断及治疗指南TASC推荐事项2 关于症状的转归指标为了测定症状相关疾病特有的健康状态的基线值及变化，使用步行障碍问卷（WIQ）等疾病特有的健康状态问卷由欧美、澳洲、南非、日本等16学会组成的Working Group编制针对所有症候性PAD患者以减低心血管事件的风险为目的推荐长期处方。对于患有间歇性跛行的患者，为改善跛行症状推荐使用抗血小板药。作为血管内治

30、疗后/外科处理后的辅助疗法，推荐抗血小板药的无限期给药。TASC抗血小板药的角色S-WIQSarpogrelate - Walking Impairment Questionnaire用WIQ安步乐克 （盐酸沙格雷酯）对間歇性跛行患者歩行障害的改善效果用于日本人的特定使用成绩调查WIQ是TASC指南所推荐的行走障碍指标Matsuo H. Shigematsu H. Annals of Vascular Disease：1(2), 102-110, 2008WIQ(Walking Impairment Questionnaire)患者本人评价行走能力的步行障碍问卷“疼痛”的分数“步行距离”的分数

31、“步行速度” 的分数“爬上楼梯”的分数WIQ是，可以评估病人在日常生活中的行走能力，以下各項以0-100分进行评估。（能够得到Tredmil运动负荷试验得不到的日常歩行相关情报）疼痛行走距离行走速度爬上楼梯的能力MeanSDp0.0001 vs 给药前Wilcoxon符号顺序和检定*(n=419)(n=418)(n=419)(n=419)020406080100给药前给药后观察期间 27.710.1周*49.664.030.642.928.439.046.734.8提高29%提高40%提高37%提高34%：以患有间歇性跛行的慢性动脉闭塞症患者（闭塞性动脉硬化症、闭塞性血栓血管炎)为对象, 一天

32、300mg盐酸沙格雷酯分三次给药24周。使用WIQ日文版，对四个行走障碍项目评估给药前后的分数调查期间对象与方法：自2005年5月至2006年11月（1年7个月）在日本国内80所医院実施。安步乐克能显著改善4个所有WIQ項目，且其改善效果达3040%。Matsuo H. Shigematsu H. Annals of Vascular Disease：1(2), 102-110, 2008S-WIQ:安步乐克 WIQ改善效果周围循环改善作用对照组(健肢)n=4疾患组(患肢)fontaine分类I级n=10疾患组(患肢)ffontaine分类II级n=22对照组(健肢)n=4疾患组(患肢)fontaine分类I级n=10疾患组(患肢)ffontaine分类II级n=22*:P0.05*:P0.01(与服药前比较)*:P0.05*:P0.01(与服药前比较)皮肢表面温度的上升量透皮性组织氧分压(分钟)(分钟)方法：慢性动脉闭塞症患者口服ANPLAG 300mg/日(分3次)，用Coretemp测定足背第一与第二趾间皮肤表面温度，用氧压监测仪测定小腿内侧踝上的透皮性组织氧分压。周围循环改善作用(ASO患者)国内各观察项目的改善度项目n显效良好改善不变恶化良好以上改善以上疼痛52161619106