多囊卵巢综合症诊断与治疗相关问题解析课件

1、多囊卵巢综合征(PCOS) 诊断与治疗相关问题解析多囊卵巢综合征(PCOS)PCOS是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病,占生育年龄妇女510,占无排卵性不孕3060对多囊卵巢综合征的认识（1） 1935年，Stein-Leventhal将其归纳为 肥胖、多毛、不孕和卵巢囊性增大的一种综合征，认为是一种内分泌紊乱。称之为Stein-Leventhal综合征。60年代开始逐渐改称为多囊卵巢综合征(PCOS)。70年代研究发现雄激素增高是其主要特征。对多囊卵巢综合征的认识（2）80年代发现胰岛素抵抗/高胰岛素血症 是该综合征的重要特征。目前PCOS被认为是代谢异常与生殖功能障碍高度关联的一种特殊疾病

2、 。该病与妇女远期糖尿病、高血压、高血脂等所谓代谢综合征及子宫内膜癌的发生有着密切的关系。PCOS流行病学 占生育年龄妇女510占无排卵性不孕3060，有报道达75国内局部地区小规模流行病学调查，育龄妇女患病率分别为6.467.2我国尚缺少全国性、大样本、多中心研究PCOS是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病PCOS病因以性腺轴失调为主全身性神经内分泌代谢网络失调异质性综合征相关因素：基因、环境、生活方式、情绪等病因复杂，确切病因仍不清PCOS病因遗传因素: PCOS呈家族群居现象, 家系分析提示：母亲月经不规律、父亲早秃、父亲高血压是女儿患PCOS三个独立危险因素。但目前尚未确认与PCOS有肯

3、定关系的基因环境因素:宫内高雄激素、抗癫癎药物、地域、营养和生活方式等病因复杂，确切病因仍不清PCOS近期困扰无排卵、稀发排卵月经失调：主要表现为月经不规律、稀发或闭经，在PCOS患者中有75的人存在多囊卵巢不孕高雄激素体征多毛：60痤疮：1525肥胖、高胰岛素血症PCOS冠心病妊娠糖尿病肥胖高血压不孕症子宫内膜癌高血脂e2型糖尿病PCOS远期危害多囊卵巢综合征临床及代谢特征 临床特征 月经不调 多毛 痤疮 肥胖 不排卵 内分泌特征 高雄激素 高LH 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 糖代谢异常 脂代谢异常 多囊卵巢卵泡数量多卵巢间质增厚卵巢体积增大PCOS的特点 异质性 临床表现不同 实验室检查和临

4、床检查差异很大 不能治愈 遗传性疾病 需长期用药控制，控制好与常人无异 进行性发展 代谢综合征 子宫内膜癌多囊卵巢综合症的诊断 PCOS 诊断目前尚无满意的PCOS诊断标准. 主要以PCOS临床表现为诊断依据. 多囊卵巢不是诊断PCOS的必要条件. 90%的PCOS患者超声显示卵巢呈多囊改变，但也见于25%的正常妇女. PCOS诊断标准的演变过程 1935年，Stein & Leventhal描述了闭经、多毛和 双侧卵巢多囊性增大（PCO）的无排卵相关综合征 （S-L征） 1990年NIH制定了PCOS诊断标准 月经异常和无排卵 临床或生化显示高雄激素血症 除外其他引起高雄激素血症的疾病 未将

5、PCO作为诊断的主要症状 2003年5月在荷兰鹿特丹制定了新的PCOS诊断标准2003年鹿特丹会议修定的诊断标准1. 稀发排卵或无排卵 2. 高雄激素的临床和/或生物化学征象 3. PCO 超声提示卵巢体积10ml,和/或同一个切 面上直径2-9mm的卵泡数12个以上三项中具备二项即可诊断(排除其它高雄疾病如先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等）强调排除其他病因为PCOS诊断标准的一项内容2006雄激素过多协会标准（Androgen Excess Society）符合下列三条标准雄激素过多症（临床上的体征或生化检查）排卵障碍（稀发排卵或无排卵及/或多囊卵巢）排除其它雄激素过多

6、的相关疾病 PCOS主要是雄激素过多的一种疾病中国PCOS的最新诊断标准中华人民共和国卫生部 2011-07-01发布2011-12-01实施疑似PCOS月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件。另外，再符合下列2项中的一项：高雄激素的临床表现或高雄激素血症超声表现为PCO确诊PCOS具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定诊断。排除疾病迟发型先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、低促性腺激素低性腺激素性闭经、卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤、甲状腺功能异常、高催乳素血症。高雄激素是PCOS的一个重要表现 中国PCOS的最新诊断标准月经稀发

7、或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件。另外，再符合下列2项中的一项：高雄激素的临床表现或高雄激素血症超声表现为PCO 鹿特丹诊断标准稀发排卵或无排卵高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡12个，和/或卵巢体积10ml上述3条中符合2条，并排除相关疾病 雄激素过多协会标准符合下列三条标准雄激素过多症（临床上的体征或生化检查）排卵障碍（稀发排卵或无排卵及/或多囊卵巢）排除其它雄激素过多的相关疾病 PCOS主要是雄激素过多的一种疾病稀发排卵或无排卵 闭经：停经时间超过3个以往月经周期或月经周期6个月月经稀发：35天及每年3个月不排卵者(WHO类无排卵)

8、月经规律不能作为判断有排卵的证据稀发排卵或无排卵TextTextTextText国外标准 国内标准 ？寻找适合我国人群的高雄激素诊断标准高雄激素的临床和/或生物化学征象PCOS雄激素的产生来源卵巢分泌过多雄激素 肾上腺功能亢 进.T A2DHEAS A2PCOS高雄激素血症的临床表现临床表现痤疮肥胖Title稀发排卵或无排卵多囊卵巢男性化表现 多毛高雄激素临床表现: 多毛症高雄激素性多毛特点：上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发多毛评分标准：F-G评分F-G 毛发评分标准 部分 级 标准1. 上唇 1 外铡毛少许 2 外侧小胡须 3 胡须从外侧向内 延伸未达中线 4 胡须廷伸至中

9、线2. 下颌 1 少许散在的毛 2 分散的毛有小积聚 3和4 完全覆盖，少而重3. 胸 1 乳晕周围的毛 2 另加中线的毛 3 该区域融合覆盖3/4 4 完全覆盖4.背上部 1 少许散在的毛 2 较多但仍分散 3和4 完全覆盖，少而重 部分 级 标准5. 背下部 1 背部一簇毛 2 一些横向迁伸 3 覆盖率3/4 4 完全覆盖6. 上腹部 1 少许中线毛 2 较多但仍在中线 3和4 一半和完全覆盖7. 下腹部 1 少许中线毛 2 一条中线毛 3 一条带状中线毛 4 倒V型生长8. 上臂 1 生长稀未超过表面1/4 2 较多但仍未完全覆盖 3和4 完全覆盖，少而重9. 大腿 1、2、3、4 如臂

10、F-G 毛发评分标准F-G评分标准国内外差距国外标准 国内标准 F-G6分 F-G2分 ？国内尚缺乏全国范围的调查数据高雄激素临床表现: 痤 疮 高雄激素性痤疮：痤疮评分 复发性痤疮，常位于额、双颊、鼻及下颌、躯干等部位高雄激素临床表现: 肥胖高雄激素临床表现: 肥胖欧美人群 中国人群 BMI 25kg/m2 超重BMI 30kg/m2 肥胖BMI 23kg/m2 超重BMI 25kg/m2 肥胖欧美人群 中国人群 男性WHR1.0女性WHR0.85男性WHR0.9女性WHR0.8腰臀比WHR作为腹型肥胖的切点：高雄激素临床表现:多囊卵巢阴道超声较准确早卵泡期 (月经规律者)或无优势卵泡时超声

11、检查卵巢体积计算：0.5长宽厚（ml）卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描卵泡直径10mm：横径与纵径的平均数多囊卵巢的超声图高雄激素血症的生化指标 1.总睾酮（T） 1.00.24nmol/L(CF:3.5ng/ml) 2.游离睾酮(FT) 7.25.2pg/ml 3.SHBG 42.29.8nmol/L 4.游离睾酮指数(T/SHBG) 29.2 3.1 5.硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）8.1mol/L(820-3380ng/dl) 6.雄烯二酮(A) 8.01nmol/L 国内外文献均尚无统一标准!适合我国的高雄激素的诊断标准多毛标准：F-G2分肥胖标准： BMI23kg/m2 超重；BMI

12、25 kg/m2 肥胖 腹型肥胖标准：女性WHR0.8；女性腰围80cm高雄激素的生化指标：大于实验室正常参考值胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征 胰岛素抵抗 概念： 胰岛素效应器官或部位对其生理作用不敏感的 一种病理生理状态 患者对胰岛素作用不敏感，不仅限于糖代谢范围，同时存在脂代谢紊乱及血管病变倾向，影响女性生育年龄患者的生殖功能 肥胖尤其是男性型肥胖是胰岛素抵抗最常见的危险因素胰岛素抵抗的测定方法 实验 测定 意义高胰岛素钳夹实验 M/I 实验复杂， （平均血糖利用率/平均血胰岛素浓度） 不作常规检查胰岛素抵抗的稳态 空腹胰岛素（U/ml） 用于人群模型（HOMA-IR） 空腹血糖（mmol/L

13、）/22.5 统计学调查 量化胰岛素敏感 1/log空腹胰岛素（U/ml）+ 用于人群指数（QUICKI） log空腹血糖（mg/dL） 统计学调查 空腹胰岛素 各医院以本院检测设备和当地人群 与测量方法相关 为标准，制定本院正常参考值 大于50%的PCOS患者合并肥胖和血脂异常5070的PCOS患者存在胰岛素抵抗胰岛素抵抗是引起PCOS高雄激素的主要原因之一 胰岛素抵抗在PCOS发病中的作用？PCOS与胰岛素抵抗*身高、体重*体重指数(BMI) *腰围、臀围*腰臀比(WHR) *多毛评分*痤疮评分*月经史*生育史*家族史 *LH*FSH *PRL *T *DHEA*A 研究对象与方法病史采集

14、 测量学及体征评分 生殖内分泌激素测 定 *胰岛素曲线下面积(AUC) *胰岛素敏感性指数(ISI)*稳态模型指数(HOMA-IR、 HOMA-IS) *高胰岛素血症 组(HI组)60例*非高胰岛素血 症组(NHI组) 37例胰岛素抵抗评估 OGTT和IRT IR/HI评 估指标 一.IR/HI与PCOS肥胖肥胖可以增加IR的发生和程度患者多有近期体重明显增加HI组肥胖者明显多于NHI组 HI组腰围、臀围及BMI均高于NHI组HOMA-IR与腰围、臀围、BMI均成正相关IR可促进PCOS肥胖尤其腹型肥胖的发生本研究二.IRHI与PCOS高黄体生成素血症 LH和IR是PCOS发病过程中两个同时存

15、在又相互独立并具有协同作用的两个原发因素双重缺陷假说两组患者LH、LH/FSH之间无明显差别HOMA-IR与LH、LH/FSH均无相关性本研究支持三IRHI与PCOS高雄激素血症(HA) IRHI可引起PCOS HA的发生本研究两组T、DHEA、A均无明显差别HOMA-IR与T、DHEA和A均无相关性IR可能不是引起PCOS HA的主要原因提示四IRHI与PCOS糖代谢(1) 两组患者的FPG和HOMA-IS无显著性差异 这一年龄段的PCOS患者糖代谢及胰岛细胞分泌功能未出现失代偿。提示四.IRHI与PCOS糖代谢(2) HI组IGT者明显多于NHI组HI组OGTT 2h血糖和GAUC均高于N

16、HI组PCOS IR患者胰岛细胞分泌功能虽然具有强大的储备能力，但整体已有失代偿的趋势。提示青春期多囊卵巢综合征诊断 相关问题：青春期生理性的雄激素分泌增多正常青春期前约2年发生肾上腺功能初现. 导致青春期肾上腺和卵巢来源的生理性“高雄激素血症”PCOS患者血雄激素也主要来源于卵巢和肾上腺,但PCOS的高雄激素血症与青春期生理性的高雄激素血症仍有显著的差异青春期生理性高胰岛素正常青春期出现生理性的胰岛素抵抗,表现为空腹胰岛素和葡萄糖刺激的胰岛素水平升高,胰岛素敏感性下降,但糖耐量不受损,未达到胰岛素抵抗的诊断标准青春期PCOS的IR和生殖功能障碍在时间上存在先后次序,即往往先表现IR和高胰岛素

17、水平再有高雄激素和无排卵等生殖功能障碍何时开始诊断为青春期PCOS?尽管青春期PCOS患者与成年PCOS患者的临床特征和代谢特征相似，但这些患PCOS的年轻女孩也很难与正常青春期少女相鉴别不过目前的研究表明，如果青春期少女的月经稀发可以自我纠正，那最有可能的是在月经初潮后2年内。过了这段时间，月经稀发可能被视为一个可能的PCOS早期临床征兆 青春期PCOS的诊断青春期PCOS是需要治疗的，但目前青春期PCOS尚无成熟的诊断方法初潮后23年未建立规律周期不能诊断PCOS，而可以针对患者的需求进行相应的治疗多数青春期PCOS可用孕激素调整月经周期高雄激素症状者可以使用达英-35降雄激素肥胖者可以使

18、用二甲双胍等青春期PCOS：不急于诊断，但要积极治疗青春期PCOS的早期筛查 为预防青春期PCOS患者的远期并发症,有学者提出有必要对下列情况的青春期少女进行PCOS的早期筛查:多毛或痤疮,伴有月经不规则或肥胖;青春早期即需要治疗或用常规方法治疗无效的严重痤疮;初潮后2年仍不能建立正常的月经周期;青春期体重过度增加,并伴有黑棘皮症,和(或)代谢综合征或2型糖尿病的家族史。多囊卵巢综合症的治疗 PCOS的治疗原则 近期目标：调整月经周期治疗多毛和痤疮控制体重 远期目标：治疗不孕症改善胰岛素抵抗预防子宫内膜癌预防代谢综合征无生育要求的PCOS患者治疗 治疗目的： 近期目标为调整月经周期、治疗多毛和

19、痤疮、控制体 重； 远期目标为预防糖尿病、保护子宫内膜，预防子宫内 膜癌、心血管疾病 治疗方法： 生活方式调整 口服避孕药 胰岛素抵抗的治疗 - 二甲双胍一、控制体重和调整生活方式是治疗PCOS患者IR预防代谢并发症的基本措施 坚持长期有效的体育锻炼药物和手术不作为主要的减肥方法；要求在6个月内减少原有体重的8%15%控制体重对治疗PCOS的意义? 相关问题： 研究者 效果 A. Tolino等 胰岛素和雄激素浓度明显降低，妊娠率55.5%。Douglas CC等 有效降低胰岛素浓度 Crosignani PG等25例减掉至少体重5的PCOS患者中18例恢复规则的月经周期，15例自发排卵，10

20、例在12个月内自发妊娠；而另外8例体重无变化的患者月经周期没有改善，也无妊娠发生 。减掉体重的510，可使55100的患者在6个月内恢复生殖能力。 减轻体重对生殖功能的改善二、调节月经周期、降低雄激素地塞米松 GnRH激动剂 安体舒通 醋酸环丙孕酮 CPA非那甾胺 氟他胺 CPA与其他孕激素抗雄激素活性的比较Muhn P. et al. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Contraception 1995; 51: 99-110 Stlzer W.

21、 et al. Tierexperimentelle Charakterisierung des Gestagens Dienogest (STS 557). II. Antigonadotrope, gestagene, estrogene und antiandrogene Wirkungen. III Jenaer Symposium zur hormonalen Kontrazeption, 1985达英35长期应用的效果及安全性? 相关问题:达英35治疗效果对内分泌的疗效 疗程 LH/FSH T A 游离T DHT DHEA DHEAS 3个月 6个月 9个月 12个月 及更长达英3

22、5治疗效果对临床表现的疗效 疗程 BMI WHR 痤疮 F-G评分 月经周期 3个月 正常6个月 正常 9个月 正常 12个月及更长 几乎治愈 正常 达英35治疗效果对糖脂代谢的影响疗程 TC TG HDL-C LDL-C SHBG IGFBP-1 APOa APOb 瘦素 胰岛素 血糖 3个月 6个月 9个月 达最大值 12个月 及更长达英35治疗效果对多囊卵巢的疗效疗程 卵巢体积 卵泡数 卵泡体积 间质密度 3个月 6个月 9个月 12个月 恢复至正常大小 及更长达英35疗效总结月经周期、多毛、痤疮LH、T、A、DHEA、DHEASSHBG、IGFBP-1及HDL-C 明显改善 明显降低副

23、作用：TC、TG、WHR、BMI，胰岛素升高 明显升高达英35对改善生育的效果? 相关问题:纳入研究文献研究者方法观察对象干预措施结果测量指标 治疗组对照组例数总周期数例数总周期数张丽等 （2001）随机（未提盲法）769770101达英35治疗2个周期+CC/hMG/hCG 或直接用 CC/hMG（CC都是采用100mg/d5d）妊娠率王艳丽等 （2006）随机（未提盲法）32933194去氧孕烯一炔雌醇3个周期CC或直接用CC （CC均自50mg5开始应用 ，如有卵泡发育，下一周期用同一剂量，无卵泡发育，下一周期加量，最大剂量 150mg）周期排卵率妊娠率钱素敏等 （2006）随机（未提盲

24、法）16201643达英-35与Met3个月CC5或直接用 CC （CC都是用50 mg/d5 d）周期排卵率妊娠率李莉等 （2004）*随机（未提盲法）30723089达英一35 3个周期 CC 或直接CC治疗（CC都是100 mg/d5d）。 周期排卵率妊娠率*组表示观察对象都是顽固性PCOS者（指连服 CC 100mg/d, 3周期均未发现排卵的PCOS患者）。 现搜索从1998年1月2007年12月的国内文献，选出4篇符合要求的文献纳入META分析，如下：口服避孕药 OC联合CC对PCOS者促排卵治疗的周期排卵率的META分析图 OC联合CC对PCOS者促排卵治疗的妊娠率的META分析

25、图 三、改善胰岛素抵抗二甲双胍适应证：肥胖或有胰岛素抵抗的患者机制：增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗可以增加对CC的敏感性二甲双胍对改善生育的效果? 相关问题: 胰岛素增敏剂-二甲双胍一般用法：500mg次，1日3次或850mg次，1日2次，一般连续服用812周Met与CC结合比单用CC的排卵率和妊娠率方面都有优势； 针对CC抵抗者，MetCC比单用CC的排卵率明显高。目前作为PCOS的常规预治疗应用临床关于Met治疗PCOS的荟萃分析总结 作者研究类型研究结果Jonathan ML等（2003）Met与安慰剂，MetC

26、C比单用CC促排卵比较的共13个RCT（共543例PCOS者） Met比安慰剂在促排卵方面有优势 ，但在妊娠率方面无优势； Met与CC结合比单用CC的排卵率和妊娠率方面都有优势； 针对CC抵抗者，MetCC比单用CC的排卵率明显高。Costello MF等（2003）12个RCT，2个队列研究，16个无对照的描述性研究 Met可以改善月经和排卵，但对妊娠无改善； Met加CC对无选择和CC抵抗的PCOS妇女均能改善排卵和妊娠率。Kashyap S等（2004）Met与CC、MetCC和安慰剂CC的队列研究、RCT Met比安慰剂在促排卵方面有优势,但在妊娠率方面无优势； 在促排卵方面MetC

27、C比单用CC的排卵率和妊娠率都明显有优势。Thomas等（2006）对 19802005年 Medline数据库数据进行综合，Met与安慰剂比较的RCT 对于CC抵抗的PCOS患者，Met治疗比安慰剂能有效地诱发排卵。达英35与二甲双胍联合应用的效果? 相关问题：达英35与联合用药的比较研究给药疗效欧阳凤霞（2007）达英35T、LH、LH /FSH明显下降；WHR明显增加 达英35+二甲双胍T、LH、LH /FSH、WHR均明显下降。丁月红等（2006）达英35痤疮明显减少。平均卵泡数、T明显下降，LH、LH/FSH降低， SHBG、TC、LDL明显升高，TG升高。 达英35+二甲双胍痤疮明显减少；T、WHR、平均卵泡数明显降低，BMI, LH, LH/FSH、SG1h、 SG2h、 Ins0h、Ins1h、Ins2h、AUGSG、AUGIns、TG降低；SHBG、HDL明显升高， TC也升高Koray