胃MALT淋巴瘤治疗

1、胃MALT淋巴瘤抗Hp治疗2021/4/2612010.9.222021/4/2622010.11.12021/4/2632010.12.29埃索美啦唑镁20mgbid 14d可乐必妥 0.5 qd 14d阿莫西林 1.0 bid 14d增生平 8片 bid 2021/4/2642011.4.142021/4/2652011.7.142021/4/266定义:诊断：胃镜，超声内镜，病理（分级/分期）抗Hp治疗 依据 方案 随访 预后小结：2021/4/267原发性胃肠道淋巴瘤原发性胃肠道淋巴瘤(primary gastrointestinal malignant lymphoma，PGIML)

2、 是最常见的原发于胃肠道的结外淋巴瘤（占结外30%-40%），发病率1.505%，占胃部恶性肿瘤的5，在胃恶性肿瘤中占第二位。在病理学分类上，原发性胃淋巴瘤90.595.0为非霍奇金病B细胞淋巴瘤。1983年Isaacson提出淋巴结外的某些淋巴瘤起源于黏膜相关淋巴组织(MALT)， 1994年欧美Real淋巴瘤分类将胃MALT淋巴瘤列入其中，其中胃MALT淋巴瘤最为常见。 2021/4/268粘膜相关淋巴组织淋巴瘤粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALToma): 是指胃、唾液腺、甲状腺、胸腺等部位原发的淋巴结外起

3、源的淋巴瘤。它们来自粘膜相关淋巴组织，具有相似的形态学特征和生物学行为。2021/4/269原发性胃淋巴瘤Dawson诊断标准(1)全身无浅表淋巴结肿大；(2)外周白细胞计数正常，骨髓检查未发现肿瘤细胞；(3)无纵隔淋巴结肿大；(4)X线、腹部CT、腹部超声及胃镜检查证实胃肠道有肿瘤性病变，并有胃镜活检或剖腹探查的病理学证据；(5)外科手术时，除胃肠道病灶区域淋巴结肿大外，无其他部位病灶；(6)肝脾正常。2021/4/26109、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022/7/1

4、82022/7/182022/7/187/18/2022 10:29:02 PM11、人总是珍惜为得到。2022/7/182022/7/182022/7/18Jul-2218-Jul-2212、人乱于心，不宽余请。2022/7/182022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/187/18/202214、抱最大的希望，作最大的努力。18 七月 20222022/7/182022/7/182022/7/1815、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 222

5、022/7/182022/7/182022/7/187/18/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022/7/182022/7/1818 July 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/18胃MALT淋巴瘤的诊断标准淋巴滤泡边缘区肿瘤细胞为中心细胞样(CCL)细胞；CCL细胞有向浆细胞分化的倾向；肿瘤细胞浸润至腺体上皮组织中，破环腺上皮，形成特征性的淋巴上皮损害；肿瘤性滤泡和反应性淋巴滤泡可同时存在。2021/4/26129、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022/7/182022/7/18Mon

6、day, July 18, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022/7/182022/7/182022/7/187/18/2022 10:29:02 PM11、人总是珍惜为得到。2022/7/182022/7/182022/7/18Jul-2218-Jul-2212、人乱于心，不宽余请。2022/7/182022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/187/18/202214、抱最大的希望，作最大的努力。18 七月 20222022/7/1820

7、22/7/182022/7/1815、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 222022/7/182022/7/182022/7/187/18/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022/7/182022/7/1818 July 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/18组织学分类B细胞淋巴瘤：MALT(胃、小肠多见)、弥漫性大B细胞性（DLBCL）（胃、大肠、回盲部）、滤泡性（FL）套细胞性（MCL）、BurkittT细胞淋巴瘤：肠病相关性T细胞性（EATL）（小肠大肠回盲）、NK/T细胞性（鼻型）

8、（小肠回盲大肠）、非特异型外周T细胞（pTCL）（胃小肠回盲大肠）。DLBCL、MALT、EATL是最常见的多节段侵袭类型2021/4/2614二、胃MALT淋巴瘤的特点(1)胃镜：和胃癌一样，胃MALT淋巴瘤大多数发生存胃窦部，其它部位也可发生。主要表现为扁平隆起，浅表溃疡或糜烂，巨大肿块或结节等。根据其大体形态可分为浅表型、溃疡型、浸润型和结节型、多发息肉型，未分类型。有15%可表现为外观正常或斑点状出血，或粗大皱襞。2021/4/2615内镜下表现2021/4/26162021/4/26172021/4/26182021/4/26192021/4/26202021/4/2621(2)组织

9、学：MALT淋巴瘤具有共同的组织学特征即由多少不等的反应性淋巴滤泡(1ymphoild follicles，LF)和滤泡周围弥漫浸润的淋巴(肿瘤)细胞构成。肿瘤细胞形态变化较大，有的像小淋巴细胞，有的像单核样B细胞，但其胞核同淋巴滤泡中心细胞的胞核相似，故称为中心细胞样细胞(centrocyte-like cell，CCL)。有时肿瘤中尚可见到分化的浆细胞和转化的母细胞。MALT淋巴痛的一个重要特征就是淋巴上皮病变(1ympho-epithelial lesion，LEL)，即肿瘤细胞浸润于腺上皮中，导致腺上皮嗜酸性变或破坏；2021/4/2622(3)生长方式与转移：胃MALT淋巴瘤往往在粘

10、膜及粘膜下层内生长并向周围粘膜浸润，极少侵及肌层。这种表层扩散(superficial spreading）的浸润方式是该肿瘤的特征性生长力式，胃MALT淋巴瘤有时可扩散至胃周淋巴结。2021/4/2623胃MALT免疫组化染色结果： LCA(+)、L26(+)、CD45R(+)、r(+)、K(-)、CDl0(-)、CD3(-)、UCHLl(-)、细胞角蛋白(-)、CD30(-)、cDl5(-)、CEA(-)、EMA(-)，诊断为B细胞恶性淋巴瘤。MALT淋巴瘤细胞表达B细胞相关抗原：SIg+, Cig +-,CD5-, CDl0-,CD23-, cvclinDl-, CD43-+。无bcl一

11、2和bcl一1基因重排，有IgHL基因重排分子学改变还包括三倍体，t(11，18)，t(1，14)易位。HP相关MALT淋巴瘤免疫组化染色：典型的：CD19(+)，CD20(+)，通常CD5(-)，总是CD10(-)，CD23（-)2021/4/2624超声内镜：若能对病灶行超声内镜下细针穿刺活检则可获更高确诊率。超声内镜可以显示胃壁浸润的深度、周围的淋巴结及组织的转移、浸润情况，为胃淋巴瘤治疗方案的选择及疗效的判断提供重要的依据。Yasuda I，Endoscopy，2006，38：919-924诸琦，中华消化内镜杂志，2008，25：229-232Puspok A，Gut，2002，51：

12、691-6942021/4/2625组织学分类低度恶性B细胞淋巴瘤：约5070的胃MALT淋巴瘤为低恶性B细胞瘤，它的发生、发展、复发与消退多与Hp感染和清除密切相关。患者多为50岁以上成年人，大体上常呈弥漫浸润，致胃粘膜增厚星脑回状。少数病例呈多中心性生长。组织学特点是瘤细胞呈弥漫性生长，以小或中等大细胞为主，可见不同程度的浆细胞样分化，核内可有嗜伊红包涵体。出现淋巴上皮性病变是特征性改变之一。部分病例瘤细胞呈滤泡型生长，以小裂细胞为主。病变常限于粘膜和粘膜下层，但可穿破肌层，常累及周围淋巴结。免疫表型与淋巴结边缘区B淋巴细胞相似，瘤细胞表达IgM，CDl9、CD20和CD21阳性，并能表达

13、bcl一2蛋白，CD5和CD23阴性。基因型改变是单克隆IgHL基因重排。高度恶性B细胞淋巴瘤：可伴有或不伴有低度恶性成分的B淋巴细胞。发病年龄与低度恶性型相近。大体上以结节型为主，伴有浅或深溃疡，与胃癌难以区别。组织学特点是出现灶状浸润的大B细胞，呈现较大瘤细胞，类似于大核裂细胞，少数似浆细胞或免疫母细胞表现。部分病例由低度恶性瘤细胞转化而来，瘤体内常可见低度恶性型区。免疫表型和基因型改变特征与低度恶性型相同。少见类型Eric DH，Am J Surg Pathol，1998，22(1)：17-27Yasuhiro K，World J Surg2002，24(7)：857-862Shinji

14、 O，Cancer，2000，88：2210-22192021/4/2626表1 更新的Musshoff 修订的Ann Arbor 的分期法 分期定义E 淋巴瘤局限于胃,无淋巴结转移E1 淋巴瘤局限于粘膜和粘膜下层E2 淋巴瘤超过粘膜下层E 淋巴瘤局限于胃,有淋巴结转移E1 胃淋巴瘤伴胃周淋巴结转移E2 胃淋巴瘤伴横膈下非胃周淋巴结转移 胃淋巴瘤伴横膈两侧淋巴结转移(腹腔以外) 血行播散累及其他结外脏器或组织2021/4/26272021/4/2628幽门螺杆菌在MALT淋巴瘤发病机制中的作用流行病学支持HP在胃MALT琳巴瘤发生中具有重要致病作用的观点：几乎在所有胃MALT淋巴瘤患者的胃粘膜

15、中均可发现HP对68例胃MALT淋巴瘤患者进行血清检测证实，67例(98.5)HP抗体阳性，其中95有CogA蛋白的血清免疫球蛋白抗体，而慢性活动性胃炎的对照组患者67为HPCogA阳性）。HP被根除后，胃MALT琳巴瘤也随之消退。HP与胃MALT琳巴瘤的这种紧密联系使Isaacson提出假设：Hp可能提供抗原刺激维持胃MALT淋巴瘤的生长。Wotherspoon A, Lancet 1991,338:1175-76， Parsonner J, N Engl J Med,1994, 330: 1287-1271Mathias， Gastroenterology, 1997,112:1482-8

16、7， Bayerdorff E, Lancet 1995,345:1591-15942021/4/2629 Hp胃MALT淋巴瘤发生经历3个阶段：Hp感染致慢性胃炎，进而导致B淋巴细胞增生形成MALT；部分患者Hp感染刺激T淋巴细胞，诱导3号染色体变异，导致MALT的B细胞克隆性增生；肿瘤性基因突变或缺失，染色体易位如t(11；18)、t(1；14)发生时，B淋巴细胞对T细胞的依赖性解除而独立增殖，低度恶性MALT淋巴瘤向高度恶性转化。2021/4/2630抗Hp治疗的理由/依据胃MALT淋巴瘤患者中Hp的感染率高达90，正常胃粘膜中无淋巴组织，Hp感染后发生MALT，进一步会发展成B细胞MA

17、LT淋巴瘤。新近欧洲一组99例的报告原发性胃MALT淋巴瘤患者的生存期，低级别肿瘤患者平均为81个月（6.75年），高级别肿瘤患者平均为44个月（3.67年）。 此型肿瘤病程缓慢，对化疗敏感，胃MAL T淋巴瘤一般短时间内迅速发展的可能性很小，淋巴结转移率低。越来越多的证据表明Hp根除疗法可以作为早期低度恶性胃MALT淋巴瘤的第一线治疗Chen LT，J Natl Cancer Inst 2005， 97(18)：1345-13532021/4/26312021/4/2632抗Hp治疗效果Nakamura等报道胃MALT淋巴瘤在Hp根除后的完全缓解率为71，部分缓解率为12，结合超声内镜检查显

18、示局限于黏膜层的胃MALT淋巴瘤的完全缓解率更高达93，而浸润至黏膜下层者的完全缓解率仅为23。Wndisch 报道120例期，根除HP后平均随访 75月 (range: 1-116)，5年生存率 90%，80% 患者到达完全组织学缓解，其中80%达到持续完全缓解(CCR)，仅有 3%复发需要其他治疗。在一项1408例MALT（-1）的病例中，经过平均5月的根除后，获得了77.5%的临床缓解。Wundisch T, J Clin Oncol 2005; 23: 8018-8024Zullo A, Clin Gastroenterol Hepatol 2010， 8: 105-1102021/4

19、/26332021/4/26342021/4/2635抗Hp治疗淋巴瘤组织的变化虽然根除Hp发生在药物治疗结束后一月内，但肿瘤消失通常需要数月。75抗Hp治疗病人在治愈Hp后312月肿瘤消退,有文献报道组织学完全消退延迟至18个月。Vanagunas A, Biomed Pharmacother，1997,51（4）：156-160Pinotti G，Leuk Lympboma，1997,26（5-6）:527-5372021/4/2636抗Hp方案一线： PPI (or Bis) + amo+cla 或 metronidazole二线：RBC + amo、cla、metronidazoleP

20、PI-amoxicillin or tetracycline and metronidazole are recommended if bismuth is not available.三线： rifabutin, quinolones, furazolidone or high-dose amoxicillin. 依据细菌培养及药敏实验结果2021/4/2637PPI三联(PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑 -1014天)序贯疗法(PPI+阿莫西林-5天，继PPI+克拉霉素+甲硝唑-5天)含左氧氟沙星或莫西沙星PPI三联作治疗失败时的补救治疗(PPI+左氧氟沙星/莫西沙星+阿莫西林-10天)

21、铋剂四联作治疗失败时的补救治疗(胶体铋+PPI+四环素+甲硝唑-14天)含呋喃唑酮的组方作为一线或补救治疗根据药敏制定治疗方案最为理想常用的根除幽门螺杆菌治疗方案2021/4/2638含奎喏酮的三线治疗方案PPI 标准剂量 2次/天+左氧氟沙星 500mg 1次/天或莫西沙星 400mg 1次/天+阿莫西林 1g 2次/天 (10天疗程)2021/4/2639Hp根除率通常的7-14天一线抗Hp疗法根除率 91.0%二线可以根除一线无效的 80.8%三线可以根除二线无效的 75.0%最后根除率 99.8%Zullo A, Am J Gastroenterol 2009; 104: 1932-1

22、9372021/4/2640缓解影响因素分期，侵润深度，胃内位置，民族差异，API2-MALT1易位， 缓解率对比期 与1期 (78.4% vs 55.6%; P =0.0003), 粘膜下侵润与肌层浸润 (82.2% vs 54.5%; P =0.0001)远端胃与近端胃 (91.8% vs 75.7%; P = 0.0037)亚洲人比西方人 (84.1% vs 73.8%; P =0.0001)缺乏API2-MALT易位与存在易位 (78% vs 22.2%; P = 0.0001) 2021/4/26412021/4/26422021/4/26432021/4/26442021/4/26

23、45抗Hp无效的病例约有20%Hp阳性MALT抗Hp无效，淋巴瘤不消失，即使胃镜或EUS正常，这种微小残留瘤细胞的病变，可以采取“静而观之：watch and wait”的策略，因为一组107例I期MALT的患者，经过42.2月的随访，32%保持缓解，67%没有进展，仅仅4%进展，1例发展为高级别MALT。低级别MALT在治愈之后，发展到高级别MALT的比率很低，仅0.05%。对抗Hp治疗无效的病例，继续应用化疗（85.9%）、放疗（97.8%）、手术治疗、免疫治疗，仍然能到达90%以上的缓解率。新的免疫治疗药物rituximab,是一种抗-CD20 单抗，通过27例患者的治疗，可有59.3%

24、缓解率。判断抗Hp无反应的时间可以定在在治疗12月后方可进行第二线治疗。2021/4/2646Hp阴性患者的抗菌原则大约5-10%的胃MALT患者HP（-），诊断标准应该结合血清学、组织学、呼气实验、大便Hp抗原检查多项手段。 发病机制上可能与HCV感染、自身免疫或染色体易位t (11, 18)相关。 目前没有关于Hp（-）胃MALT的治疗指南，Hp（-）及发生在近端胃的MALT淋巴瘤对抗Hp治疗效果不佳。抗Hp治疗的选择应该结合患者的意愿，年龄以及身体状况确定是否应用放疗、化疗或手术治疗。2021/4/2647随访即使组织学上已经治愈，MALT缓解之后仍然可能复发，因此必须长期随访，在一项9

25、94例缓解之后平均3年多的随访中，有7.2%复发，年复发率2.2%。在一项676例病例组中，再感染率达2.7%，平均年再感染率0.7%。在相隔3月的内镜检查与组织学检查阴性之后，可以认为临床缓解。在缓解的前2年，每6月复查并活检，活检应该涉及多部位；5年内每12月复查一次，连续随访的时间可能需要5-10年以上。复查的内容包括胃镜、EUS、组织学等。 应该注意的是，MALT病人获得癌的几率明显升高，在随访过程中出现的新病灶可能是癌，其中占死亡病例的90%。因此，这也是一个需要长期随访的原因。2021/4/2648早期胃MALT淋巴瘤处理策略2021/4/2649(1)根除Hp对治疗Hp阳性早期低

26、度恶性胃淋巴瘤可作为唯一的一线治疗方案，无论Hp毒性如何，或某种检查示Hp阴性也值得推荐。 （2）在高度恶性胃淋巴瘤，应采用常规手术、化疗或放射治疗，抗菌治疗不是首选,但抗Hp作为辅助治疗，因为它可以消除肿瘤组织中对Hp抗原刺激有反应部分的复发。(3)胃淋巴瘤治愈后要对患者进行追踪观察，随访Hp有否再感染或复发，以防止淋巴瘤复发，注意随访内容。(4)治疗之前应该检查：胸片，EUS，CT，必要时做骨髓检查，因为有15%的MALT会侵犯骨髓，后者代表期，必须接受全身化疗。小结Raderer M，Gut ,2006， 55(5)：616-618，ChaudharyN，Dig Dis Sci 2006， 51(4)：775-778Sugimoto M，Intern Med 2006，45(6)：405-4092021/4/26502021/4/26519、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。18-7月-2218-7月