SDF1CXCR4与血液系统恶性肿瘤的关系研究进展

1、SDF-1/CXCR4与血液体系恶性肿瘤的干系研究希望【摘要】基质细胞衍生因子(SDF-1)及其受体XR4彼此作用转导特定信号,在很多生理和病理历程中都发挥了紧张的效应。XR4在多种血液体系肿瘤中高表达，与疾病的预后、耐药、复发严密相干。用SDF-1抗体或XR4抗体能有用的按捺肿瘤细胞的生长，为治疗血液体系肿瘤开发了新途径。本文就SDF-1/XR4在血液体系肿瘤中的表达，及其与预后、耐药、复发和治疗干系的研究希望作一综述。【关键词】SDF-1;XR4;血液体系肿瘤;12G5ResearhAdvanenSDF-1/XR4AxisAssiatedithHeatlgialalignaniesRevi

2、eDepatentfHeatlgy,linialedialllege，SutheastUniversity,Nanjing210009,hinaAbstratThestralell-derivedfatr1(SDF-1)interatsithitsreeptrXR4ttransdutinsignals,playingiprtantrlesinstphysilgialandpathlgialpresses.ItisreprtedthatXR4ishighlyexpressedinanykindsfheatlgialalignaniesandlselyrelatedttheprgnsis,drug

3、resistaneandrelapsefdeseases.Thegrthfturellsanbeinhibitedbytheanti-SDF-1antibdyranti-XR4antibdy,supprtinganeayfrthetherapyagainstheatlgialalignanies.ThEirexpressininrelatinithprgnsisanddrugresistanefheatlgialalignaniesaresuarizedinthisrevie.KeyrdsSDF-1;XR4;heatlgialalignany;12G5基质细胞衍生因子straell-deriv

4、edfatr1，SDF-1与其特异性受体XR4作用不但到场胚胎、血管、神经、心脏形成，还到场T、B等免疫细胞和造血干细胞产生及迁徙等正常生理运动。比年来的大量研究表白，SDF-1和XR4与慢性炎症、多种肿瘤的特异性转移,尤其是血液肿瘤的耐药、浸润等病理历程有严密的干系，因此SDF-1/XR4已成为如今肿瘤研究的热门之一。XR4在血液体系恶性肿瘤的表达SDF-1是趋化因子X亚家属中的一员，定名为XL12,又称前细胞刺激因子,分子量为8000，其特性是端的2个半胱氨酸中隔断1个别的氨基酸。基因序列高度守旧，人与小鼠SDF-1仅有1个氨基酸的差异。人SDF-1编码基因位于10号染色体长臂，端1-8氨

5、基酸为受体团结区,端可加强端作用。通过差异的剪接方法SDF-1可分为SDF-1和SDF-1二型。SDF-1在端，比SDF-1多4个碱基。二者的水解方法也差异，全长的SDF-11-68先水解掉端的一个碱基，再水解掉端的2个碱基，酿成SDF-13-67，而全长的SDF-11-72只举行端的水解，然后成为SDF-1(3-72)1。端的水解均由与XR4配合表达于细胞外貌的一种丝氨酸卵白酶D26/二肽基肽酶完成，N端水解将导致SDF-1的失活，但硫酸乙酰肝素可庇护SDF-1免受D26水解2。这个彼此制约的历程对机体的调控是具有紧张意义的。SDF-1可由很多器官组成性产生,但在骨髓中重要由骨髓内皮细胞和不

6、成熟的成骨细胞排泄。XR4属于卵白偶联的7次跨膜的趋化因子受体,编码基因位于第4号染色体上。在体内很多细胞,如内皮细胞、基质细胞、神经细胞，尤其在造血干/祖细胞的外貌,均有XR4的组成性表达,在大多数细胞、全部的单核细胞和险些全部的细胞上均有表达。白血病XR4大量表达于种种血细胞和各型白血病原代细胞即白血病细胞株3。研究表白，急性白血病原代细胞差异程度的表达XR4,此中急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓性白血病(AL)原代细胞均高表达XR4,尤其是ALL原代细胞XR4表达显着高于正常比较组3,4。刘峥嵘等5应用流式细胞术检测70例B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者的免疫分型和细胞上的

7、XR4的表达程度,创造92.9%的B细胞急性淋巴细胞白血病B-ALL患者高表达XR4,且XR4在B-ALL细胞的差异发育阶段有差异的表达程度。在早期免疫表型为D10-/D34+,D10+/D34+阶段的表达低于向成熟阶段分化的免疫表型D10+/D34-,D10-/D34-的B-ALL细胞上的表达,而且在较成熟表达D10-/D34-的急性B-ALL细胞上的表达最高。可见XR4在B-ALL细胞上的表达与细胞的分化程度相干。随着细胞分化阶段的增高,XR4表达也相应的增长。当B-ALL细胞上有D13,D33等髓系抗原表达时,XR4表达率显着低落，其缘故原由大概是髓系抗原的表达提示该阶段细胞已向髓系分化

8、，出现髓系阶段特性。差异亚型的AL原代细胞XR4表达差异3，此中3、4、5型表达明显增高,而在低分化型的0、1、2和6型的表达较低。XR4是SDF-1的唯一受体,二者必需团结才气发挥其生物学效应。新近,曾东风等4用ELISA法检测了急性白血病患者外周血SDF-1的含量，创造白血病患者显着高于正凡人,尤以ALL为甚,并进一步证明外周血SDF-1程度与骨髓细胞XR4表达具有必然的相干性，其详细机制尚待进一步研究。鉴于血液肿瘤中血清SDF-1和骨髓细胞XR4表达程度普及升高,SDF-1/XR4可作为血液肿瘤的相干标记物并可用于临床检测，尤其是ALL原代细胞XR4高表达与其髓外浸润有关。razzlar

9、a等6对73例儿童ALL骨髓样本研究创造，髓外浸润组XR4的均匀荧光强度高于无浸润组。XR4的高表达可以预示有髓外浸润而不依靠于外周血白血病细胞的凹凸。不但急性白血病细胞表达XR4,慢性白血病细胞也成效性地表达XR4。Barretina等7接纳流式细胞术检测了51例B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-LL)患者细胞XR4的表达，创造B-LL患者XR4表达程度为正凡人的5倍。他将51个病人按Binet分期体系分成3组：A组为35人，B组为3人，组为13人。测定并比力3组患者的XR4的表达环境，结果创造各组间并无显着差异，提示在B-LL患者中存在别的因素，而不是高表达XR4促进B-LL白血病细胞浸润骨髓

10、。Durig等8报道，慢性髓性白血病(L)患者骨髓和外周血D34+造血干细胞和正凡人骨髓D34+造血干细胞XR4表达无显着差异，也高表达XR4受体。淋巴瘤除在白血病细胞上非常表达外,相对成熟的淋巴瘤也大量表达XR4。Bertlini等9报道，非霍奇金淋巴瘤(NHL)细胞也大量表达XR4,并创造NHL细胞内SDF-1RNA仅比骨髓基质细胞L87/4和L88/5内SDF-1RNA表达稍低,是正凡人的2-4倍。Hpken等10报道，霍奇金淋巴瘤细胞株大量表达XR4和XR7,并能在各自配体的诱导下产生趋化迁徙。ller等11报道，多发性骨髓瘤细胞株U2661970,U2661984,Karpas707

11、,U-1958,L363,LP-1均成效性表达XR4和R1。SDF-1与细胞株配合造就时固然能诱发大多数细胞株(除U2661984)产生迁徙运动,但仅不雅察到LP-1,U-1958,L363有钙离子内流效应,提示钙离子内流效应在多发性骨髓瘤细胞的迁徙机制中并不是必需的。骨髓增生非常综合征atsuda等12检测了19例低风险的骨髓增生非常综合征(DS)患者细胞外貌XR4的表达和骨髓中SDF-1的程度,患者按FAB尺度举行了分型:12例难治性血虚(RA),3例环行铁粒幼红细胞性难治性血虚(RARS),4例难治性血虚伴原始细胞增多(RAEB),创造RA型细胞外貌XR4的表达在7例增高,5例低落。RA

12、RS型有2例增高,1例落落。RAEB型4例均低落。全部的患者骨髓SDF-1程度明显增高,但DS各型细胞对SDF-1产生的趋化效应比正凡人要小的多,且在DS各型间无差异。还创造DS患者凋亡细胞显着增多,在凋亡细胞与SDF-1产生的趋化作用和骨髓SDF-1程度相干性的研究中创造，骨髓SDF-1程度越高,凋亡细胞就越多,对SDF-1产生的趋化作用就越校SDF-1/XR4在造血体系肿瘤预后断定和耐药评定中的作用早已证明，在AL病人中如出现FLT3/ITD、AL-1-BF、PL-RAR等特定基因,那么提示预后差,其机制尚不明晰。Rbuts等13研究创造，FLT3/ITDAL患者D34+细胞XR4表达比F

13、LT3/tAL患者高。FLT3/ITDAL细胞既能进步细胞XR4的表达,又能进步表达XR4的细胞数目。当把FLT3/ITDs作单变量研究它与无复发患者(RFS)的相干性时创造，它能显着按捺RFS,但当把FLT3/ITDs与表达XR4的D34+细胞团结阐发时,它的作用就不再显着了。此征象提示AL患者D34+细胞的XR4高表达预示预后差,儿童ALL患者XR4的高表达大概提示预后差14。Ishibe等15研究创造，XR4与IgVH基因的表达有必然的相干性，在表达IgVH基因的LL患者同时表达较高程度的XR4，而IgVH基因的表达提示LL预后较差。因此，检测本钱相对较低的XR4检测有望取代IgVH而为

14、断定LL预后的一个紧张因素。SDF-1与白血病细胞膜上的XR4团结,可诱导白血病细胞快速转移到骨髓成纤维细胞层,SDF-1能激活大分子VLA-4和VLA-5,并在此协同作用下选择性的定位于骨髓基质层,进而免受化疗药物的作用并维持其生长本领,到场骨髓微小残留病变,引起白血病的耐药和复发16,17。SDF-1/XR4在造血体系肿瘤治疗中的应用SDF-1/XR4不但与造血体系肿瘤细胞生长、迁徙、浸润、耐药严密相干,还与实体瘤的生长、转移、血管新生等方面起着紧张的作用。接纳生物学计谋治疗肿瘤是当前肿瘤研究中的热门。比年来有大量报道用SDF-1抗体和XR4抗体对血液体系肿瘤举行免疫治疗的研究18-20,

15、25。白血病Lataillade等18报道，SDF-1可通过PI3-K途径以自排泄旁排泄的方法发挥抗凋亡作用，SDF-1还能上调白血病细胞抗凋亡基因bl-2的表达,下调细胞凋亡标记物膜联卵白V的表达,促使更多的G0期细胞进入G1期，并能加强TP/SF增多S+G2/期细胞的效应。用XR4单克隆抗体12G5阻断SDF-1生物活性能促使更多的HL-60细胞进入生长静止期,按捺白血病细胞的增殖活性,影响髓内残留白血病细胞的保存,制止白血病细胞在正常骨髓基质层的黏附，使其失去基质层的支持而表露于化疗药物被杀死19。Tavr等20将脐血单个核细胞和AL干细胞别离移植到2组ND/SID小鼠模子中,接纳第一种

16、方案:移植2天后对2组小鼠注射12G5(每周10g/l)别离治疗3周和7周并不雅察疗效,创造经治疗后2组小鼠骨髓中植入细胞数、脾和外周血的细胞数均显着淘汰,尤其是治疗7周的小鼠AL干细胞险些检测不到。这一结果提示SDF-1/XR4在AL干细胞移植模子中对AL干细胞的归巢和生殖有紧张作用。在另一组实行中,接纳第二种方案:移植3周后用雷同剂量的12G5治疗2组小鼠，4-5周创造AL干细胞移植组的细胞数目仍明显淘汰,但是脐血单个核细胞移植组的细胞数目却没有太大变革。这表白XR4在造血干细胞移植的早期阶段发挥着紧张作用。更紧张的是AL干细胞对12G5的治疗比正常造血干细胞要敏感的多，提示12G5有大概

17、作为治疗AL患者的一种新要领，如团结放化疗那么大概获得精良的结果21。SDF-1除直接作用于按捺白血病细胞的活性外，还能协同化疗药物加强其杀伤白血病的效应。Juarez等22报道，12G5及XR4拮抗剂T140012等可以或许明显加强长春新碱和地塞米松对前B细胞株NAL6的杀伤作用,与化疗药物适用可淘汰药物用量。魏力等23报道了12G5和阿糖胞苷(Ara)杀伤HL-60细胞的协同效应。在药物实行早期,12G5一方面使白血病基质对HL-60细胞的粘附淘汰,削弱其对白血病细胞的屏蔽作用,但另一方面12G5能促使更多的HL-60细胞进入生长静止期使化疗敏感性落落,导致Ara对HL-60细胞的早期杀伤

18、作用削弱。随着12G5作用时间延伸,更多的白血病细胞表露于化疗药物,致使Ara对HL-60细胞的后期杀伤效应加强,且HL-60对Ara的耐药性出现耽误,延伸了化疗药物对白血病细胞的杀伤作用,提示12G5对骨髓残留白血病的治疗起着积极作用。淋巴瘤Bertlini等7将别离用XR4抗体和SDF-1抗体孵育过的淋巴瘤细胞株Naala，用经腹腔和经静脉二种方法注入小鼠创立了肿瘤模子，结果创造在腹腔注射组中注射了经孵育过的Naala细胞的小鼠比注射未孵育过的Naala细胞小鼠的体内肿瘤体积小,重量轻,以XR4抗体的作用最显着。而在静脉注射组中创造，全部注射未孵育过的Naala细胞的小鼠在36天内殒命,注射经SDF-1抗体孵育过的Naala细胞的小鼠在60天内殒命。而83%的注射XR4抗体孵育过的Naala细胞小鼠仍旧存活，在150天内未发病，对此类小鼠的注射24小时后的外周血检测表现，32%-47%的Naala细胞表达凋亡标记物-膜联卵白V,提示XR4抗体能有用地促使淋巴瘤细胞凋亡。为了证明XR4抗体治疗非霍奇金淋巴瘤的可行性,Bertlini等7还做了有关XR4抗体毒性实行,结果证明体内实行和尸检中均未创造其毒性作用。研究表白，EB病毒在Burkitt淋巴瘤、霍奇金并B细胞淋巴构造增生性疾病的发病机制中发挥着紧张作用2