高筑门诊他汀防线遏制冠心病向ACS转化——再谈慢性稳定型冠心病患者他汀管理策略课件

1、高筑门诊他汀防线 遏制冠心病向ACS转化再谈慢性稳定型冠心病患者他汀管理策略主要内容慢性稳定型冠心病门诊长期管理的重要意义从循证和指南看适当大剂量他汀对预防冠心病事件转化的作用临床中，慢性稳定型冠心病患者如何使用他汀AS进展期稳定型心绞痛斑块破裂ACS猝死破裂斑块修复ACS后PCI/CABG术后 Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372ACS病房围手术期慢性稳定型CHD门诊长期管理慢性稳定型CHD门诊长期管理斑块形成从病理机制看临床冠心病患者类型及门诊管理的核心地位需门诊管理的慢性稳定型冠心病类型稳定型心绞痛有心肌梗死病史PCI/CABG术后门诊稳定型

2、心绞痛患者冠脉内常存在多个不稳定斑块Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6 结论：在稳定型心绞痛患者中，约1/3的患者冠脉中存在多个易损斑块。易损斑块的出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块。Circulation 2004;110:928-93331%的稳定型心绞痛患者会发生斑块破裂稳定型心绞痛(SAP, n=113)检测手段：IVUS用IVUS检测，稳定型心绞痛患者冠脉中至少一个斑块破裂的发生率31Circulation 2004;110:928-933ACS后患者也依然伴有众多潜在罪犯病变ACS(with or with

3、out ST-segment elevation).Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission)除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量(IVUS)患者(%)79% 的患者有 1个破损斑块N=240 1 2 3 4 52008 ACC/ADA发表共同声明中指出CVD即为极高危同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和Diabetes Care已知CVD都是极高危患者大部分时间在门诊管理均为冠状动脉粥样硬化性心脏病阶段表现为炎症的急性与慢性状态由于不稳定斑块的存在慢性稳定型冠心病与急性冠脉综合征经常互相转换门诊病

4、房慢性CHDACSPC I/CABG术后赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告曾确诊冠心病58北京1994-2002年因ACS入院治疗的患者中，58%既往有稳定性心绞痛或ACS病史。门诊管理的稳定心绞痛或MI史的病人有58%会再次转化为ACS入院 慢性稳定型冠心病门诊长期管理的重要意义：防止不稳定斑块破裂，减少慢性CHD向ACS转换慢性CHDACS门诊病房大部分时间在门诊管理均为冠状动脉粥样硬化性心脏病阶段表现为炎症的急性与慢性状态PC I/CABG术后主要内容慢性稳定型冠心病门诊长期管理的重要意义从循证和指南看适当大剂量他汀对预防冠心病事件转化的作用临床中，慢性稳定型冠心病患者如何使用他汀稳定型

5、冠心病事件预防更大剂量立普妥获益更多主要心血管事件累积发生率相对危险降低22*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中时间(年)LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352阿托伐他汀10mg)阿托伐他汀80mgHR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P2ULN）Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678.ARMYDA-1研究无LDL-C靶目标稳定型心绞痛患者大剂量立普妥治疗获益更多患者百分比% 临床实践中应提升冠心病患者他汀使用观念关注LDL-C达标

6、（达标是手段是起点）关注预防事件转化（预防事件是终极目标）除LDL-C外，多种因素影响冠心病事件风险CHD诱因与车祸危险因素比较 超载 =LDL过高刹车失灵 =内皮受损疲劳驾驶 =炎症反应 超速行驶 = 加剧氧化 路面结冰 =斑块活跃 Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化 血凝 内皮祖细胞数目 胶原的作用 金属基质蛋白酶 AT1 受体 血管平滑肌细胞增殖 内皮素 巨噬细胞 炎症 免疫调节 内皮功能 活性氧 NO 生物活性研究表明他汀具有多效性作用他汀类药物AMYDA-1获益机制讨论：大剂量立普妥多效性多项研究显示：阿托伐他

7、汀的多效性呈剂量依赖Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678.降低炎症反应改善内皮功能抗血小板聚集，减少微血栓形成ARMYDA-CAMs探讨AMYDA-1获益机制：阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应术后24小时各参数自基线变化百分比%Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:15606ICAM-1E-选择素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀40mg安慰剂阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgUSPIO增强型MRI信号强度差值（SI）USPIO(ultr

8、asmall superparamagnetic iron oxide )增强型MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低巨噬细胞活性低高大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强P=0.3039P0.000180mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润，10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性J Am Coll Cardiol 2009;53:00000ARMYDA-EPCs：大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs数量2009 ESCEPCs计数（%）P=NSP=0.004P=0.005P=0.002Vasa M, et al. Circulation. 2001;103:2885-2890

9、.ARMYDA-EPCs结果与以前研究结果一致010020030040050060070007142128治疗天数EPCs/mm2n = 15n = 13n = 12n = 14n = 12*P 2%/年）推荐大剂量他汀治疗European Heart Journal 2006;27:1341-1381ESC稳定型心绞痛防治指南：强调CHD患者应使用大剂量他汀治疗（鉴于他汀存在多效性）对稳定型心绞痛治疗推荐，不只依据胆固醇水平，更要依据患者心血管危险程度European Heart Journal 2006;27:1341-1381ESC稳定型心绞痛防治指南：强调CHD患者应使用大剂量他汀治疗

10、所有冠心病患者都应使用他汀治疗高危冠心病患者（心血管死亡风险2%/年）推荐大剂量他汀治疗循证和指南对门诊预防慢性稳定型冠心病向ACS转化的启示门诊稳定冠心病他汀管理LDL-C达标是基本起点降低LDL-C并非他汀获益的唯一机制，慢性稳定型冠心病门诊他汀管理，应从关注LDL-C达标，提升至关注预防冠心病事件转化大剂量他汀能带来全面多效性，更多降低事件，门诊慢性稳定型冠心病也应尽可能考虑使用适当大剂量他汀（如立普妥20MG以上剂量）主要内容慢性稳定型冠心病长期管理的重要意义从循证和指南看适当大剂量他汀对预防冠心病事件转化的作用临床中，慢性稳定型冠心病患者如何使用他汀慢性稳定型冠心病患者他汀治疗临床实

11、践时需要衡量的问题循证指导临床实践是否有充分影响力的RCT支持？是否有硬终点的RCT临床获益？RCT使用多大剂量？RCT治疗多长时间？安全性经验是否充分？病人的个体化特点？RCT？剂量与时间能否更好的减少事件长期使用的安全性是否已证实类型人群剂量时间有无CHD二级预防ACS证据多维梳理循证，行之有据干预门诊积极遏制CHD向ACS转换CURVESNASDACPediatrics Study降脂疗效临床终点替代终点非心血管亚组分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1ARMYDA-RECAPTUREGREACEP

12、ROVE ITASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITERADCLTBONESLEADe糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVE IT代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组CARDSPROVE IT阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究：超过400项临床研究项目入选患者超过80,000名循证证据的类型梳理：阿托伐他汀各类型均具有丰富的RCT类型硬终点RCT最具指导价值最受关注的硬终点ALLIANCEASCOT-LLAAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1

13、RECAPTUREGREACEPROVE IT他汀预防冠心病13546*10*六项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新。他汀硬终点RCT对指南的影响立普妥证据充分，临床指导价值大ACSCHD一级预防卒中阿托伐MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+） -RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐ATOZ （-）4S（+

14、）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+） CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）人群他汀硬终点RCT各慢病人群梳理立普妥在ACS和CHD人群中证据最充分16周安慰剂80mgMIRACLACS(n=3.086)ACS研究CHD研究一级预防研究4.8年辛伐他汀2040mg80mgIDEAL冠心病(n=8,888)2年4.9年3年3.9年（提前2年结束）3.3年（提前2年结束）普伐他汀40mg立普妥10mg常规治疗安慰剂安慰剂80mg80mg平均24mg10mg10mgPROVE ITACS(n=4,162

15、)TNT冠心病(n=10,001)GREACE冠心病(n=1,600)CARDS糖尿病(n=2,838) ASCOT高血压(n=10,305)阿托伐他汀剂量对照组研究时间P0.000122P0.00111P=0.0716P=0.048事件事件事件事件事件事件卒中SPARCL卒中(n=4,731)36P=0.000537P=0.0015116P=0.005事件16P=0.05事件80mg安慰剂4.9年1.Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. 2.Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685696. 3.Athyr

16、os VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. 4.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. 5.Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. 6.Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. 7.Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. 8.Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355

17、:549-559 人群立普妥在CHD和ACS人群显著获益研究入选患者治疗干预时间事件降低TNTIDEALGREACEALLINCEPROVE ITHPSCHDCHDCHDCHDACS二级/一级预防阿托伐80mg vs. 10mg阿托伐80mg vs. 辛伐20-40mg阿托伐平均24mg vs. 常规阿托伐平均40mg vs. 常规阿托伐80mg vs 普伐40m辛伐40mg vs 安慰剂4.9年4.9年3年4.5年2年5年22% p0.00111% P=0.0751% P3ULN1（0.58% ）1（0.58%）00AST 3ULN01（0.58%）00CPK5ULN0000阿托伐他汀积累了

18、万例以上80mg证据证实大剂量阿托伐他汀安全性良好诸多阿托伐他汀80mg大型临床研究中，没有发生与治疗药物相关的横纹肌溶解，且肌酶/肝酶升高的发生率低，这些研究一致证实：阿托伐他汀80mg的安全性也值得信赖1. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. 2. JAMA. 2004;291:1071-1080 3.Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. 4.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435国人80mg阿托伐他汀肝酶、

19、肌酶异常发生率与国外数据相似0510151.71.01.34周(n=526)肝酶异常患者比例%国外ALT,AST3ULN1.01.2IDEALTNT中国ALT,AST2ULN发生率立普妥80mg8周(n=382)12周(n=190)0510150004周(n=526)国外CK10ULN00IDEALTNT中国CK10ULN发生率立普妥80mg8周(n=382)12周(n=190)肌酶异常患者比例%我国ACS强化他汀治疗同样具有良好的安全性张明，辽宁中医药大学附属医院心脏中心，09长城会报告。 2. LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. 3.Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445阿托伐他汀治疗极低 LDL-C 水平患者不良反应无差异CK=肌酸肌酶; ULN=正常上限Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.治疗后LDL-C (mg/dL)水平安全性指标80100n=2566080n=5764060n=63140n=193P 值肌肉不良作用肌痛6.44.36.25.7.75肌炎0.40.60.60.64CK