抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进ppt课件

1、抗血管生成治疗晚期NSCLC的战略演进江苏省肿瘤医院史美祺 教授2021-7-6主要内容肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述贝伐珠单抗在晚期NSCLC的研讨进展其他抗血管生成药物在晚期NSCLC的研讨2021 ASCO抗血管生成新进展血管生成及其在肿瘤研讨中的里程碑1Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 19834Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989最初描画血管生成by Dr John Hunter1787一些德国病理

2、学家察看到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管能够在肿瘤进展中重要致病作用11800里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是依赖血管生成的219711990sDvorak.H.F及其同事发现了VPF*/VEGF3 Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要位置41983 &1989*VPF：vascular permeability factor,血管通透性因子VEGF 肿瘤血管生成的关键血管生成是肿瘤生长转移中最根本的要素VEGF存在于整个肿瘤生命周期中1,2 当另一种信号途径出现时，VEGF继续过度表达3,4VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGF

3、TGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin1.Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 19973. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997多种抗血管生成药物：阻止血管生成的信号转导VEGFVEGF 受体-2正离子通道通透性抑制 VEGF的抗体(e.g

4、. 贝伐珠单抗)抑制VEGFR的抗体(e.g. IMC-1C11 )可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)抑制VEGFR的小分子 TKIs(e.g. 索拉菲尼,舒尼替尼) P PP P P PP P P PP P 迁移，通透性，DNA构成，生存淋巴血管构成血管构成减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGF受体的信号系统抗血管生成药物针对VEGF/VEGFR系统 靶向VEGF配体 抗VEGF的抗体e.g.贝伐珠单抗 可溶性VEGF受体VEGF-trap 靶向VEGF受体 VEGFR-TKIse.g.索拉非替尼，舒尼替尼 抗VEGFR的抗体e.g. IMC-1C11 直接作用于血管内皮细胞，分子

5、靶向作用机制不明 血管破坏剂ASA 404 贝伐珠单抗是2021 NCCN 指南(V2)独一引荐的抗血管生成药物主要内容肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述贝伐珠单抗在晚期NSCLC的研讨进展其他抗血管生成药物在晚期NSCLC的研讨2021 ASCO抗血管生成新进展贝伐珠单抗及其作用机制重组人源化单克隆抗VEGF抗体含93%人源化成份和7%鼠源成份准确抑制VEGF，抑制血管生成Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:45939早期效应继续效应早期临床研讨汇总1.Gordon MS，et al.JCO.2001 1;19(3):843-50.2.Johnson

6、et al. JCO 20043. Sandler, et al. NEJM 2006I期临床研讨中由于1例肝癌脑转移患者治疗后出现严重脑出血，后续III期研讨将脑转移排除在外。II期临床研讨入组了一切组织学类型的NSCLC包括鳞癌，由于出现了大出血的病例6例均为接近大血管的中央型肺癌，其中4例为鳞癌，因此在后续的III期临床研讨中将鳞癌、肿瘤接近大血管等作为排除规范。E4599研讨因一例有咯血史的患者出现5级肺出血，后续研讨将既往咯血史=1/2汤匙作为排除规范。贝伐1st治疗非鳞癌的III期临床研讨：-排除了鳞癌、脑转移、咯血史 PDPDPD*BevacizumabPlacebo + CG

7、x 6 (n=347)Bevacizumab (15mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=351)Bevacizumab (7.5mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=345)Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent non-squamous NSCLC ;non brain metastases; history of grade 2 hemoptysis(n=1,043)BevacizumabCP x 6 (n=444)PD*PDE4599 trial design1(prim

8、ary endpoint: OS)Trial commenced 2001AVAiL trial design2(primary endpoint: PFS)Trial commenced 2005*No crossover permittedPreviously untreatedstage IIIB/IV non-squamous NSCLCNon-brain metastaseshemoptysis (1/2 tsp or more per event)(n=878)Bevacizumab (15mg/kg) every 3 weeks + CP x 6 (n=434)1Sandler,

9、 et al. NEJM 20062Reck, et al. JCO 2021Bevacizumab选择性人群贝伐珠单抗 + 化疗ARIES ( bevacizumab Registry: Investigation of Effectiveness and Safety)未经治疗的晚期非鳞型 NSCLC(n=2,172)贝伐珠单抗(7.5mg/kg or 15mg/kg) 每3周 + 规范一线化疗(up to 6 cycles)SAiL (Safety of bevacizumab in LungPD贝伐珠单抗维持未经治疗的晚期非鳞型NSCLC (n2,000)PD贝伐珠单抗维持贝伐1st治

10、疗非鳞癌的IV期临床研讨： SAiL and ARIES: 贝伐珠单抗在临床运用中察看平安性及疗效的实验病例数4,0001Lucio Crin, et al. Lancet oncol 2021Wozniak, et al. ASCO 2021选择性人群贝伐结合化疗1st治疗选择性人群 ORR明显提高1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2021Overall response rate (%)E45991Bevacizumab 15mg/kg+ CP (n=381)CP (n=392)p0.00140302010015%35%Be

11、vacizumab 7.5mg/kg+ CG (n=323)Bevacizumab 15mg/kg+ CG (n=332)Placebo + CG (n=324)AVAiL2p=0.0023p5% (是 vs 否)CP + Bv 15mg/kg Q3w,最多6个周期 1:1 随机双盲,多中心III期研讨CP: paclitaxel 175mg/m2, carboplatin AUC6, every 3 weeksBv: bevacizumabR1:1PD后接盲仅贝伐组可以继续接受贝伐与已同意的二线/三线药物结合运用，直到研讨者以为患者不再可以从贝伐治疗获益为止。但是如患者出现第三次疾病进展，那

12、么应中止贝伐单抗治疗。Roche data on file贝伐在选择性人群的研讨进展小结III/IV期临床研讨结果显示：贝伐一线结合化疗能给晚期NSCLC选择性人群排除了鳞癌、脑转移、咯血史 的患者带来ORR的提高和显著生存获益，并且平安性良好，曾经成为多个临床治疗指南引荐的规范方案之一。贝伐结合培美曲塞方案一线维持治疗具有一定的临床运用潜力。最后，我们对中国的注册临床实验结果拭目以待。随着临床运用的扩展，特殊人群的治疗成为困惑一些特殊人群能否适宜贝伐珠单抗的治疗？1 . 空洞、中央型肺癌和肺出血史2 . 老年患者3 . 脑转移患者基线影像学特征不影响疗效基线肿瘤影像学形状与疗效无显著性联络肿

13、瘤最大径能否大于4cm或小于3cm、能否中央型肿瘤、能否有基线空洞、空洞最大径能否大于1cm的各队列的生存获益类似空洞最大径肿瘤最大径中央型肿瘤基线空洞3cm3-4cm4cm是否1cm1cm6.77.25.95.56.36.56.46.56.0是否14.215.212.211.512.715.413.313.114.2中位 OS (月)空洞最大径肿瘤最大径中央型肿瘤基线空洞3cm3-4cm4cm是否1cm1cm是否J Clin Oncol 28:7s, 2021 (suppl; abstr 7618) 中位PFS(月)IV期ARIES 研讨：分析结果特殊人群？基线影像学特征贝伐珠单抗治疗期间发

14、生严重肺出血病人(n=13)贝伐珠单抗治疗期间未发生严重肺出血的病人(n=1476)单变量风险比(95% CI)总体P值可测量病灶数 1 (n=1124) 2-4 (n=342) 5-10 (n=23)9401115338231.01.47 (0.33-5.29)无法评估0.604可测量病灶最大径 3cm (n=489) 3-4 cm (n=310) 4cm (n=690) 4094853106811.0无法评估1.60 (0.44-7.16)0.107中央型肿瘤 否 (n=758) 是 (n=731)497547221.02.35 (1.65-10.48)0.171肿瘤空洞 无 (n=127

15、2) 有 (n=217)10312622141.01.77 (0.31-6.94)0.419空洞大小 65岁（n=623）65岁=65岁任何级别的出血（%）40.439.1 3级或以上的出血（%）5.43.0 3级或以上的肺出血（%）0.7 0.7任何级别的高血压（%）34.632.2 3级或以上的高血压（%）5.75.7任何级别的蛋白尿（%）34.330.2 3级或以上的蛋白尿（%）3.23.0特殊人群？贝伐珠单抗在肺癌CNS转移前瞻性临床研讨晚期 NSCLC患者中约30有脑转移，随着治疗的不断改善，患者生存期的延伸，能够带来脑转移发生率进一步增高单个转移灶的治疗通常为放疗或外科切除，多发性

16、脑转移的规范治疗通常为全脑照射加类固醇有脑转移的患者其颅内出血发生率较无脑转移者高* ，多发于转移灶处主要终点目的：一线或二线病人中有病症的2级以上脑出血发生率非鳞型 NSCLC, 治疗控制的CNS转移n=115, PS 0-1允许同时非甾体抗炎、抗凝、抗血小板、抗癫痫治疗由研讨者决议的一线或二线治疗 Bev 15mg/kg q3wBev 15mg/kg d1, q3wPD放疗4周手术3月*Srivastava G, et al. J TO, 2021,4(3): 333Socinski et al. JCO 2021，27:5255-5261。PASSPORT 研讨特殊人群？PASSPORT

17、：患者基线情况和脑出血发生率80.0%的患者接受了WBRT多数患者同时运用了类固醇、抗癫痫或抗凝对症治疗73.1%的患者为多发性脑转移灶结果：未出现15级脑出血事件。Socinski et al. JCO 2021，27:5255-5261。特殊人群？Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2021, 16(1): 269-7813项随机对照临床研讨8,443例贝伐珠单抗治疗组对照组CNS转移是入组时排除规范组织专家核对病例资料，发现基线隐匿性的或治疗过程中发生的CNS转移分析CNS转移病人的脑出血情况2项贝伐珠单抗治疗的单组平安性研讨(SAiL, ATHENA),

18、4,382例2项入组经治CNS转移患者的前瞻性临床研讨(PASSPORT, ATLAS), 845例ABC贝伐珠单抗在肺癌脑转移回想性meta分析特殊人群？CNS出血发生率 (%)数据组入组病人数CNS转移病人数贝伐单抗组非贝伐对照组A: 13 个 随机对照研究8,443贝伐组: n=91非贝伐组: n=963.291.04B: 2 个开放性研究 (ATHENA 和 SAiL)4,382贝伐组: n=3210.93C: 2 个入组含经治CNS转移患者的前瞻性研究845贝伐组: n=1410.80Meta分析结果显示：贝伐珠单抗组脑出血的风险未见明显添加Besse B, et al. Clin

19、Cancer Res, 2021, 16(1): 269-78贝伐珠单抗在CNS转移回想性meta分析其他的进一步证据：贝伐珠单抗治疗CNS原发肿瘤的对照研讨中，贝伐珠单抗组与对照组相比脑出血发生率亦无明显添加。几项较大样本的前瞻性和回想性研讨结果均显示：贝伐珠单抗组脑出血的发生率均低于1%特殊人群？有CNS转移的患者适宜接受贝伐治疗有CNS转移的患者接受贝伐治疗后发生脑出血非常稀有基于在多种肿瘤中超越13000名患者运用下的数据Besse, et al. Clin Cancer Res 2021多种肿瘤中超越13000患者543名CNS转移患者中只需7人发生CNS出血1.32021 年欧盟取

20、消脑转移作为贝伐珠单抗治疗的忌讳症美国药品阐明书从无此忌讳症中国上市之初由于运用阅历尚少，应从经治、单个或少数病灶、位置平安的脑转移灶患者开场治疗，待阅历丰富后再扩展至更多病人特殊人群？适宜的病人选择如何实现贝伐在 NSCLC 的最正确运用？Sandler, et al. NEJM 2006 最大化生存获益 最小化副反响风险适当的副反响管理组织学：非鳞癌，腺癌脑转移：非忌讳症，经治后出血风险无显著增高治疗前肿瘤空洞：不影响疗效中央型：肿瘤不浸润大血管者可平安接受治疗排除近期大量咯血史患者高血压、蛋白尿等亲密监控，妥善处置肿瘤进犯大血管有大咯血史明显心功能不全CNS转移受控的高血压中央型肿块抗凝

21、治疗ECOG PS 2老年患者经过合理选择，约80的非鳞患者都适宜接受贝伐治疗大部分患者可以平安地接受贝伐治疗Avastin SmPC; Besse, et al. Clin Cancer Res 2021主要内容肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述贝伐珠单抗在晚期NSCLC的研讨进展其他抗血管生成药物在晚期NSCLC的研讨2021 ASCO抗血管生成新进展可溶性VEGF受体：Aflibercept(VEGF-trap)Aflibercept全人类氨基酸序列一种重组诱导型VEGFR将VEGR1的第2 Ig域与VEGFR2的第3 Ig域交融后在与人IgG1的一恒定Fc交融而成的完全人交融蛋白可与

22、人VEGF-A的一切亚型结合，从而阻断VEGF/VEGFR诱导的血管生成临床前研讨显示，Aflibercept能使原位异体移植肿瘤及其血管退化Aflibercept 6mg/kg IV,D1多西他赛75mg/kg IV,D1 q3wn=456)Placebo 6mg/kg IV,D1多西他赛75mg/kg IV,D1 q3w(n=457)IIIB/IV 非鳞型 NSCLC无脑转移一线化疗方案失败18岁ECOG PS评分 02 R913名患者随机分组9/14/2007- 2/10/2021EFC10261-VITAL：Aflibercept III期临床PDPDS. Novello et al

23、2021 WCLC主要研讨终点：OSOS：Aflibercept：10.05月Placebo： 10.41月HR：1.010.8681.174P=0.8985主要研讨终点OS未到达血管靶向VEGFR-TKIs除了VEGFR外，同时还抑制PDGFR、Raf、Kit等通路的活性。受体阻断战略的优势： 同时阻断多种促血管生成信号通路 小分子口服药物受体阻断战略的优势： 多靶点作用时每个靶点的抑制强度降低 多靶点作用带来的副反响增高血管靶向TKIs：大多失败，未获得突破性进展TKIs研究代号期别治疗方案线别主要结果SorafenibESCAPEIIISor+CBP+Pac vs CBP+Pac一线主要

24、终点OS未达到Sorafenib12621IIISor+CBP+Pac vs CBP+Pac一线提前中止SorafenibNexUSIIISor+Cis+Gem vs Cis+Gem一线主要终点OS未达到SorafenibMISSIONIIISor+BSC vs BSC三/四线正在进行中VandetanibZODIACIIIVan+Doc vs Doc二线PFS延长3.3个月VandetanibZEALIIIVan+Pem vs Pem二线PFS未延长VandetanibZESTIIIVan+Erlotinib vs Erlotinib二线PFS未延长VandetanibZYpherIIIVa

25、n+PCB vs PCB二线PFS未延长SunitinibIISU+CBP+Pac vs CBP+Pac一线主要终点未达到SunitinibIISU+Erlotinib vs Erlotinib一线主要终点OS未达到CediranibII/IIICed+CBP+Pac一线因过度毒性而终止虽然部分研讨显示 PFS 有所延伸，但大部分VEGFRTKIs 单药或结合化疗的疗效并不尽如人意。 肿瘤血管破坏剂Tumor-Vascular Disrupting Agents VDAs作用机理 选择性作用于已构成的肿瘤血管内皮细胞，引起肿瘤中心的广泛坏死。Mckeage and Kelland. Am J

26、Cancer. 2006; 5: 155-162.Kelland. Curr Cancer Ther Rev. 2005; 1: 1-9.新型的抗肿瘤药，选择性作用于曾经构成的肿瘤血管，详细的分子靶向机制不明。ASA 404RASA 404 III期临床研讨设计泰素 200mg/m2 卡铂 AUC 6ASA404 1800mg/m2D1,q3w,6个周期 ( n650) 泰素 200mg/m2 卡铂 AUC 6抚慰剂D1,q3w,6个周期 (n650)年龄18岁以上IIIB/IV期NSCLC组织学类型不限未接受过1线化疗器官功能良好经治及稳定脑转移的患者也可入组PS 0或1分1：1 随机分组N=1200ASA404维持至疾病进展主要终点：OS次要终点：PFS,RR,平安性后续治疗方式和人数：两组无明显差别分层要素:性别鳞癌vs非鳞癌Primo N. et al 2021 WCLCASA 404 研讨结果：PFS,OS无获益P=0.727ASA404+PCPlacebo+PCOS5.5m5.5mPFS OSP=0.535ASA404+PCPlacebo+PCOS1