《生物材料》课件 第02章 生物相容性及生物学评价

1、2.1 人体生理环境2.2 生物相容性概念和原理2.3 生物相容性分类2.4 材料在生物体内的反应2.5 宿主反应2.6 植入物的病理学反应2.7 生物材料的生物相容性评价2.8 生物相容性研究及评价展望生物学环境： 处于生物系统中的生物医学材料周围的情况或条件，包括与其接触的体液、酶、自由基、细胞等多种因素（考）。 高度高效有序性2.1 人体生理环境2.2 生物相容性概念和原理2.3 生物相容性分类2.4 材料在生物体内的反应2.5 宿主反应2.6 植入物的病理学反应2.7 生物材料的生物相容性评价2.8 生物相容性研究及评价展望 生物相容性 (Biocompatibility)：The a

2、bility of a material to perform with an appropriate host response in a specific application. The first time in 1970 by RJ Hegyeli and CA Homsy et al. 材料与宿主产生相互作用：生物化学、生物力学、生物电学2.1 人体生理环境2.2 生物相容性概念和原理2.3 生物相容性分类2.4 材料在生物体内的反应2.5 宿主反应2.6 植入物的病理学反应2.7 生物材料的生物相容性评价2.8 生物相容性研究及评价展望 组织相容性是指材料与人体组织，如骨骼、牙齿

3、、内部器官、肌肉、肌腱、皮肤等的相互适应性（考）。 生物材料植入对组织反应的影响生物材料在体内的表面钙化生物材料的致癌性生物材料植入对组织反应的影响生物材料在体内的表面钙化生物材料的致癌性（1）材料中渗出的化学成分对生物反应的影响 材料中逐渐渗出的各种化学成分（如添加剂、杂质、单体、低聚物以及降解产物等）会导致不同类型的组织反应，例如炎症反应。组织反应的严重程度与渗出物的毒性、浓度、总量、渗出速率和持续期限等密切相关。 聚氨酯（聚氨基甲酸酯：-N=C=O（氰氧根）+HO-NH-COO-）和聚氯乙烯中可能存在的残余单体有较强的毒性，渗出后会引起人体严重的炎症反应。 而硅橡胶、聚丙烯、聚四氟乙烯等

4、高分子的毒性渗出物通常较少，植入人体后表现的炎症反应较轻。 （2）生物材料的生物降解对生物反应的影响 生物材料生物降解对人体组织反应的影响取决于降解速度、产物的毒性、降解的持续期限等因素。降解速度慢而降解产物毒性小，一般不会引起明显的组织反应。但若降解速度快而降解产物毒性大，可能导致严重的急性或慢性炎症反应。 如有报道采用聚酯材料作为人工喉管修补材料出现慢性炎症的情况。 （3）材料物理形态等因素对组织反应的影响 材料的物理形态如大小、形状、孔度、表面平滑度等因素也会影响组织反应。另外，试验动物的种属差异、材料植入生物体的位置等生物学因素以及植入技术等人为因素也是不容忽视的。 一般来说，植入体内

5、材料的体积越大、表面越平滑，造成的组织反应越严重。植入材料与生物组织之间的相对运动，也会引发较严重的组织反应。 形 状材 料薄片大孔薄片海绵状纤维状粉末状玻 璃33.318000赛 璐 珞2319000涤纶树脂188000尼 龙427100聚四氟乙烯205000聚苯乙烯2810010聚 氨 酯3311110聚氯乙稀240200硅 橡 胶4116000不同形状的材料对产生肿瘤的影响* （%）* 试验对象为昆明小鼠，周期为两年 原因可能是由于材料的植入使周围的细胞代谢受到障碍，营养和氧的供应不充分以及长期受到异物刺激而使细胞异常分化、产生变异所致。 而当植入材料为海绵状、纤维状和粉末状时，组织细胞

6、可围绕材料生长，因此不会由于营养和氧的不足而变异，因此致癌危险性较小。生物材料植入对组织反应的影响生物材料在体内的表面钙化生物材料的致癌性 某些生物材料在植入人体内后，再经过一段时间的试用后，会出现钙化合物在材料表面沉积的现象，即钙化现象。 钙化现象不仅是胶原生物材料的特征，一些高分子水溶胶，如聚甲基丙烯酸羟乙酯在大鼠、仓鼠、荷兰猪的皮下也发现有钙化现象。 等离子体发射光谱法分析钙化沉积层的元素组成，发现钙化层中以钙、磷两种元素为主，钙磷比为1.611.69，平均值1.66，此外还含有少量的锌和镁。研究表明钙化现象是材料植入动物体内后，对肌体组织造成刺激，促使肌体的新陈代谢加速的结果。 影响材

7、料表面钙化的因素很多，包括生物因素（如物种、年龄、激素水平、血清磷酸盐水平、脂质、蛋白质吸附、局部血流动力学、凝血等）和材料因素（亲疏水性、表面缺陷）等。 一般而言，材料植入时，被植个体越年青，材料表面越可能发生钙化。多孔材料的钙化情况比无孔材料要严重。生物材料植入对组织反应的影响生物材料在体内的表面钙化生物材料的致癌性 许多试验动物研究表明，当生物材料植入鼠体内时，只要植入的材料是固体材料而且面积大于1cm2，无论材料的种类（高分子、金属或陶瓷）、形状（膜、片状或板状）以及材料本身是否具有化学致癌性，均有可能导致癌症的发生。这种现象称为固体致癌性或异物致癌性。 根据癌症的发生率和潜伏期，生物

8、材料对大鼠的致癌性可分为三类。 能释放出小分子致癌物的材料，具有高发生率，潜伏期短的特征。 本身具有癌症原性的材料，发生率较高，潜伏期不定； 只是作为简单异物的材料，发生率较低，潜伏期长。 显然只有第三类高分子材料才有可能进行临床应用。 研究发现，异物致癌性与慢性炎症反应、纤维化特别是纤维包膜厚度密切相关。 例如当在大鼠体内植入高分子材料后，如果前312 个月内形成的纤维包膜厚度大于0.2 mm，经过一定的潜伏期后通常会出现癌症。而低于此值，癌症很少发生。因此，0.2 mm可能是诱发鼠体癌症的临界纤维包膜厚度。 血液相容性：植入体内的生物材料与血液的生物学反应和起有效作用的能力。 Blood

9、compatibility relates to the specific interactions between biomaterials and circulating blood.高分子材料的凝血作用血液相容性高分子材料的制取高分子材料的凝血作用血液相容性高分子材料的制取（1）血栓的形成人体的表皮受到损伤时，流出的血液会自动凝固，称为血栓。血液在受到下列因素影响时，都可能发生血栓： 血管壁特性与状态发生变化； 血液的性质发生变化； 血液的流动状态发生变化。 血液的循环，人体内存在两个对立系统：促使血小板生成和血液凝固的凝血系统由肝素、抗凝血酶以及促使纤维蛋白凝胶降解的溶纤酶等组成的抗凝

10、血系统 当材料植入体内与血液接触时，血液的流动状态和血管壁状态都将发生变化，凝血系统开始发挥作用，从而发生血栓（考）。血栓的形成机理是十分复杂：异物与血液接触时，首先将吸附血浆内蛋白质，然后粘附血小板，继而血小板崩坏，放出血小板因子，在异物表面凝血；此外，红血球粘附引起溶血；凝血致活酶的活化;血栓形成过程示意图（2）影响血小板在材料表面粘附的因素 1) 血小板的粘附与材料表面能有关血小板难粘附于表面能较低的有机硅聚合物，而易粘附于尼龙、玻璃等高能表面上。在聚甲基丙烯酸-羟乙酯、接枝聚乙烯醇、主链和侧链中含有聚乙二醇结构的亲水性材料表面上，血小板的粘附量都比较少。这可能是由于容易被水介质润湿而具

11、有较小的表面能。血小板的粘附与界面自由能有直接的关系界面自由能越小，材料表面越不活泼，则与血液接触时，与血液中各成分的相互作用力也越小，故造成血栓的可能性就较小。大量实验事实表明，除聚四氟乙烯外，临界表面张力小的材料，血小板都不易粘附 血小板的粘附与界面自由能有直接的关系：界面自由能越小，材料表面越不活泼，则与血液接触时，与血液中各成分的相互作用力也越小，故造成血栓的可能性就较小。材 料临界表面张力 /Pa血小板粘附量 /尼龙6611.65637聚四氟乙烯2.9305.4聚二甲基硅氧烷2.27.34.5聚氨酯2.01.80.2 人血浸渍3分钟； 狗血循环1分钟2) 血小板的粘附与材料的含水率有

12、关有些高分子材料与水接触后能形成高含水状态（2090以上）的水凝胶。在水凝胶中，由于含水量增加而使高分子的实质部分减少，因此，植入人体后，与血液的接触机会也减少，相应的血小板粘附数减少。实验表明，丙烯酰胺、甲基丙烯酸-羟乙酯和带有聚乙二醇侧基的甲基丙烯酸酯与其他单体共聚或接枝共聚的水凝胶，都具有较好的抗血栓性。水凝胶的抗血栓性质，与其交联密度、亲水性基团数量等因素有关。研究认为，抗血栓性较好的水凝胶，其含水率应维持在6575。3) 血小板粘附与材料表面疏水亲水平衡有关；无论是疏水性聚合物还是亲水性聚合物，都可在一定程度上具有抗血栓性。材料的抗血栓性，并不简单决定于其是疏水性的还是亲水性的，而是

13、决定于它们的平衡值。一个亲水疏水性调节得较合适的聚合物，往往有足够的吸附力吸附蛋白质，形成一层隋性层，从而减少血小板在其上层的粘附。 例如：甲基丙烯酸-羟乙酯/甲基丙烯酸乙酯共聚物比单纯的聚甲基丙烯酸-羟乙酯对血液的破坏性要小；甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物也比单纯的聚甲基丙烯酸对血液的破坏性要小。用作人工心脏材料的聚醚型聚氨酯，具有微相结构，也是为达到这一目的而设计的。 4) 血小板的粘附与材料表面的电荷性质有关人体中正常血管的内壁是带负电荷的(1-5 mV)，而血小板、血球等的表面也是带负电荷的，由于同性相斥的原因，血液在血管中不会凝固。因此，对带适当负电荷的材料表面，血小板难于粘附，有

14、利于材料的抗血栓性。但也有实验事实表明，血小板中的凝血因子在负电荷表面容易活化。因此，若负电荷密度太大，容易损伤血小板，反而造成血栓。 5) 血小板的粘附与材料表面的光滑程度有关由于凝血效应与血液的流动状态有关，血液流经的表面上有任何障碍都会改变其流动状态，因此材料表面的平整度将严重影响材料的抗血栓性。材料表面若有3m以上凹凸不变的区域，就会在该区域形成血栓。由此可见，将材料表面尽可能处理得光滑，以减少血小板、细胞成分在表面上的粘附和聚集，是减少血栓形成可能性的有效措施之一。高分子材料的凝血作用血液相容性高分子材料的制取（1）使材料表面带上负电荷的基团将（1-氨基-8-萘酚-2, 4-二磺酸萘

15、）引入聚合物表面后，可减少血小板在聚合物表面上的粘附量，抗疑血性提高。芝加哥酸（2）高分子材料的表面接枝改性采用化学和物理法（等离子体法、高能辐射法、紫外光法等）将具有抗凝血性的天然和化学合成的化合物，如肝素、聚氧化乙烯接枝到高分子材料表面上。研究表明，血小板不能粘附于用聚氧化乙烯处理过的玻璃上。 添加聚氧化乙烯（分子量为6000）于凝血酶溶液中，可防止凝血酶对玻璃的吸附。因此，在血液相容性高分子材料的研究中，聚氧化乙烯是十分重要的抗凝血材料。通过接枝改性调节高分子材料表面分子结构中的亲水基团与疏水基团的比例，使其达到一个最佳值，也是改善材料血液相容性的有效方法。 （3）制备具有微相分离结构的

16、材料研究发现，具有微相分离结构的高分子材料对血液相容性有十分重要的作用，而它们基本上是嵌段共聚物和接枝共聚物。聚氨酯嵌段共聚物，即由软段和硬段组成的多嵌段共聚物，其中软段一般为聚醚、聚丁二烯、聚二甲基硅氧烷等，形成连续相；硬段包含脲基和氨基甲酸酯基，形成分散相。聚醚对材料的抗凝血性的贡献较大，而其分子量对血液相容性和血浆蛋白质的吸附均有显著影响。具有微相分离结构的接枝共聚物、亲水/疏水型嵌段共聚物等都有一定的抗凝血性。（4）高分子材料的肝素化肝素是一种硫酸多糖类物质，是最早被认识的天然抗凝血产物之一。肝素的作用机理是催化和增强抗凝血酶与凝血酶的结合而防止凝血。将肝素通过接枝方法固定在高分子材料

17、表面上以提高其抗凝血性，是使材料的抗凝血性改变的重要途径。在高分子材料结构中引入肝素后，在使用过程中，肝素慢慢地释放，能明显提高抗血栓性。（5）材料表面伪内膜化人们发现，大部分高分子材料的表面容易沉渍血纤蛋白而凝血。如果有意将某些高分子的表面制成纤维林立状态，当血液流过这种粗糙的表面时，迅速形成稳定的凝固血栓膜，但不扩展成血栓，然后诱导出血管内皮细胞。这样就相当于在材料表面上覆盖了一层光滑的生物层伪内膜。这种伪内膜与人体心脏和血管一样，具有光滑的表面，从而达到永久性的抗血栓。2.1 人体生理环境2.2 生物相容性概念和原理2.3 生物相容性分类2.4 材料在生物体内的反应2.5 宿主反应2.6

18、 植入物的病理学反应2.7 生物材料的生物相容性评价2.8 生物相容性研究及评价展望膨胀与浸析腐蚀与溶解生物分子与材料 表面的反应高分子材料的 水解与降解膨胀与浸析腐蚀与溶解生物分子与材料 表面的反应高分子材料的 水解与降解膨胀：物质从体液进入生物材料，导致其体积的增加；浸析：生物材料溶解在组织液相中，导致材料产生孔隙；膨胀 和 浸析都是扩散的结果；产生的结果：造成材料持续的形变；降低材料的弹性极限，产生裂纹；断裂弹性模量降低、形成空洞；内部黏度的增加、延展性改变、抗磨损性能改变（一般是降低）。膨胀与浸析腐蚀与溶解生物分子与材料 表面的反应高分子材料的 水解与降解金属材料的腐蚀是在机体内的重要

19、反应之一高分子材料 和 陶瓷材料腐蚀不显著不锈钢、钛基合金、钴基合金等生物医用金属材料, 广泛地应用于对人体某些组织和器官的固定、修复和替代, 如断骨结合夹板、矫形植入体、各种牙科材料、生物电极传感件等；体外研究动物试验研究人体试验研究展 望体外研究动物试验研究人体试验研究展 望1、生理环境指标的评定2、材料的腐蚀行为3、腐蚀与生物相容性的关系许多研究讨论了影响生物医用金属材料腐蚀的生理环境指标, 合理的模拟生理环境迄今仍然未能确定。 生物电效应, 生理环境pH , 生理溶液中各种离子浓度，不同气体的溶解，静载和动载作用；1、生理环境指标的评定2、材料的腐蚀行为3、腐蚀与生物相容性的关系1、腐

20、蚀电化学2、缝隙腐蚀和微动腐蚀3、应力腐蚀和腐蚀疲劳生物医用金属材料在模拟生理溶液中电化学腐蚀参数许多金属构件的连接处可能出现狭窄的缝隙，其缝宽（一般在0.0250.1mm）足以使电解质溶液进入，使缝内金属与缝外金属构成短路原电池，并且在缝内发生强烈的腐蚀，这种局部腐蚀称为缝隙腐蚀。微动腐蚀是指在施加载荷的两种材料互相接触的表面之间,由于微小振动和滑动所产生的腐蚀（考）。不锈钢的缝隙腐蚀现象非常严重；钴基合金和Ti-6Al-4V则具有较强的抗缝隙腐蚀的能力；Co-Cr-Mo 合金在50 的模拟生理溶液中浸泡一年以上, 同样观察到缝隙腐蚀现象；不锈钢的微动腐蚀速率最大，钴基合金最低，Ti-6Al

21、-4V与Co-Cr-Mo合金相当。应力腐蚀是指在拉应力作用下，金属在腐蚀介质中引起的破坏。当金属受到酸碱的腐蚀，一些部位的应力就比其他部位高得多，加速裂缝的形成，称为腐蚀疲劳。1、生理环境指标的评定2、材料的腐蚀行为3、腐蚀与生物相容性的关系生物医用金属材料in vitro 腐蚀研究的主要缺点就是未能将释放腐蚀产物的种类、浓度和数量与生物相容性之间建立起直接联系。尽管细胞培养法存在着没有循环系统参与、新陈代谢速度缓慢等缺点, 但是作为一种研究金属腐蚀对生物相容性影响作用的方法, 已取得了大量有参考价值的研究结果。 生物医用金属材料的毒性表现为：新陈代谢过程的改变, 宿主-植入体间相互作用的变化

22、, 金属半抗原部分的免疫致敏作用( 特殊的免疫活化作用) , 化学趋向性造成的非特异免疫抑制作用, 化学致癌作用等方面。金属腐蚀产生的金属固体颗粒, 或者溶解于模拟生理溶液的金属离子对成纤维细胞、癌细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞等产生明显的影响；固体颗粒的尺寸和形状表现出对成纤维细胞吸附、迁徙和定向排布的明显影响；不同金属离子的生物毒性相差2-3 个数量级, 而且金属离子浓度对细胞的毒性作用存在一临界值, 低于临界浓度, 则没有发现金属离子的毒性作用；针对矫形植入体关节头-柄结合部通常形成的腐蚀产物-磷酸铬盐, 磷酸铬盐颗粒作为一种有效的单核巨噬细胞激活剂, 可加快骨质吸收。体外研究动

23、物试验研究人体试验研究展 望动物实验（animal experiment），动物实验指在实验室内，为了获得有关生物学、医学等方面的新知识或解决具体问题而使用动物 进行的科学研究。动物实验必须由经过培训的、具备研究学位或专 业技术能力的人员进行或在其指导下进行。 动物试验研究主要包括：生物医用金属材料在体液或者在组织中发生腐蚀造成的金属浓度变化；相应的组织反应和机体系统反应。观察各种金属材料在动物体内的腐蚀破坏现象：90% 以上的奥氏体不锈钢矫形植入体均出现孔蚀和界面腐蚀现象；钛基合金则未见明显的腐蚀破坏痕迹。 动物试验测定的电化学实验结果与in vitro 采用的电化学和非电化方法获得的实验结

24、果多有很好的一致性。 但也存在冲突结果的报道：如Co-Cr-Mo 和Ti-6Al-4V合金动物试验测定的击穿电位高于in vitro 的测量结果；如Co-Cr-Mo 的击穿电位 低于不锈钢的水平。究其原因, 一方面由于组织本身造成的压降产生电路的测量误差。解决这一问题的方法是采用交流阻抗技术进行电化学测量, 或者采用非电化学方法观测缝隙腐蚀, 电池作用腐蚀, 均匀腐蚀, 应力腐蚀开裂等。另一方面由于不同的动物模型( 如兔, 狗, 羊, 鼠等) 差异, 获得的研究结果有所不同。目前尚缺乏更适宜的动物模型用于生物医用金属材料的in v ivo 腐蚀研究。 第一、动物试验为研究腐蚀释放产物在机体内的

25、局部组织及远隔脏器的系统分布提供了很好的条件。 方法：采用模拟腐蚀产物的肌肉注射或者利用金属粉末增加矫形植入体与组织或体液的接触面积, 定量测定相邻组织和体液中金属浓度。 结果：与金属粉末相邻组织的金属离子含量有明显增加, 但与粉末数量之间并没有一定的比例关系, 相应形成的腐蚀产物主要是金属离子与一些血清蛋白质形成的金属有机复合体。金属粉末中的镍和钴可随尿液排除, 特别是镍排泄的速度很快, 相反铬因与红细胞相结合, 排泄速度缓慢, 在实验鼠的肝、肺、脾和肾中均表现出很高的浓度。 第二、腐蚀释放的金属离子的致癌作用在动物试验中也被证明。 方法：将高钴、铬、镍的金属材料植入试验鼠, 结果：发现恶性

26、肿瘤的发生率略有升高, 而与骨质相连的恶性淋巴瘤则比较常见。 在钴基合金和钛合金植入体附近形成伴生的肿瘤, 表明异体反应是致癌作用的主要机理。体外研究动物试验研究人体试验研究展 望 人体实验（experimenting on human being）是指在人（病人或健康人）身上进行的以取得实验者所需资料的实验；人体实验使医学知识建立在科学的基础上，对医学的发展有重要意义。 局部组织反应 在不锈钢内固定装置周围,包括骨整合和纤维包囊作用区域在内的植入体附近的局部组织中, 形成的铁氧化物、含铁和磷的铬氧化物等腐蚀产物之间发现有巨细胞、异体巨细胞和数量多少不均的淋巴细胞。 全身反应十位钴基合金全膝关

27、节植入患者的临床实践：植入后90 d 患者血清和血液中钴的含量增加了2 倍。同时对比进行的临床随访发现, 23 位全膝或全髋钴基合金关节植入患者在植入体并未发生松动的条件下, 有4 位患者的血清中钴的含量较术后152 个月时高6倍。与钴不同, 血清中铬的含量则没有发生变化。 全身反应对钛基合金全关节植入患者的临床随访表明, 21 位出现关节松动现象的患者血清中钛的浓度与对比组相比升高了近10 倍。而在血清和尿液中钛和铝的浓度均无显著差别, 钒则完全处在很低的浓度水平。目前个体出现的最高的血清和尿液中钴和铬的浓度，较植入20 年的全金属髋关节患者血清中铬的浓度增加了9 倍，尿液中铬增加了35 倍

28、, 血清中Co 的浓度至少增加了3 倍以上。体外研究动物试验研究人体试验研究展 望伴随着新型金属材料的研制和表面改性技术的采用, 生物医用金属材料腐蚀研究又开辟了新的研究和发展空间。特别是通过各种新的表面改性技术处理的金属材料不仅保证优良的耐腐蚀性能和生物相容性, 同时, 磨损和微动磨损腐蚀性能也可以相应地获得改善。在in vitro 研究的基础上, 继续综合的in vivo 研究, 最终可研制出用于临床应用的表面改性生物医用金属材料。膨胀与浸析腐蚀与溶解生物分子与材料 表面的反应高分子材料的 水解与降解生物材料植入体内将在体内进行反应，通常在材料与生物体接触的界面进行。反应方式取决于植入的位

29、置、反应过程与材料的结构与性质。膨胀与浸析腐蚀与溶解生物分子与材料 表面的反应高分子材料的 水解与降解许多高分子材料植入人体内后只是起到暂时替代作用，例如高分子手术缝合线用于缝合体内组织时，当肌体组织痊愈后，缝合线的作用即告结束，这时希望用作缝合线的高分子材料能尽快地分解并被人体吸收，以最大限度地减少高分子材料对肌体的长期影响。由于生物吸收性材料容易在生物体内分解，参与代谢，并最终排出体外，对人体无害，因而越来越受到人们的重视。生物吸收性高分子材料的设计原理生物吸收性天然高分子材料生物吸收性合成高分子材料生物吸收性高分子材料的设计原理生物吸收性天然高分子材料生物吸收性合成高分子材料生物降解性和

30、生物吸收性生物吸收性高分子材料 的分解吸收速度生物吸收性高分子材料在体液的作用下完成两个步骤，即降解和吸收。降解涉及高分子主链的断裂，使分子量降低。作为医用高分子要求降解产物（单体、低聚体或碎片）无毒，并且对人体无副作用。高分子材料在体内最常见的降解反应为水解反应，包括酶催化水解和非酶催化水解。能够通过酶专一性反应降解的高分子称为酶催化降解高分子；而通过与水或体液接触发生水解的高分子称为非酶催化降解高分子。从严格意义上讲，只有酶催化降解才称得上生物降解，但在实际应用中将这两种降解统称为生物降解。吸收过程是生物体为了摄取营养或通过肾脏、汗腺或消化道排泄废物所进行的正常生理过程。高分子材料一旦在体

31、内降解以后，即进入生物体的代谢循环。这就要求生物吸收性高分子应当是正常代谢物或其衍生物通过可水解键连接起来的。生物降解性和生物吸收性生物吸收性高分子材料 的分解吸收速度第一、用于人体组织治疗的生物吸收性高分子材料，其分解和吸收速度必须与组织愈合速度同步（人体中不同组织不同器官的愈合速度是不同）。 例如：表皮愈合一般需要310天，膜组织的痊愈要需1530天，内脏器官的恢复需要12个月，而硬组织如骨骼的痊愈则需要23个月。第二、对植入人体内的生物吸收性高分子材料在组织或器官完全愈合之前，必须保持适当的机械性能和功能。而在肌体组织痊愈之后，植入的高分子材料应尽快降解并被吸收，以减少材料长期存在所产生

32、的副作用。 影响生物吸收性高分子材料吸收速度的因素如下所示：高分子主链和侧链的化学结构、分子量、凝聚态结构、疏水/亲水平衡、比表面积、形状等。其中主链结构和聚集态结构对降解吸收速度的影响较大（是指大分子之间的几何排列(如何堆砌的)包括晶态结构，非晶态，取向态，液晶态，织态等结构）。 第三、酶催化降解和非酶催化降解的结构-降解速度关系不同。对非酶催化降解高分子而言，降解速度主要由主链结构（键型）决定。主链上含有易水解基团如酸酐、酯基、碳酸酯的高分子，通常有较快的降解速度。对于酶催化降解高分子，如聚酰胺、聚酯、糖苷等，降解速度主要与酶和待裂解键的亲和性有关。酶与待裂解键的亲和性越好，则降解越容易发

33、生，而与化学键类型关系不大。第四、其他影响高分子降解的因素低分子量聚合物的溶解或溶胀性能优于高分子量聚合物，因此对于同种高分子材料，分子量越大，降解速度越慢。亲水性强的高分子能够吸收水、催化剂或酶，一般有较快的降解速度。羟基、羧基的生物吸收性高分子，不仅因为其较强的亲水性，而且由于其本身的自催化作用，所以比较容易降解。相反，在主链或侧链含有疏水长链烷基或芳基的高分子，降解性能往往较差。固态下高分子链的聚集态可分为结晶态、玻璃态、橡胶态。如果高分子材料的化学结构相同，那么不同聚集态的降解速度有如下顺序：橡胶态玻璃态结晶态； 上述结果表明：聚集态结构越有序，分子链之间排列越紧密，降解速度越低。2.

34、1 人体生理环境2.2 生物相容性概念和原理2.3 生物相容性分类2.4 材料在生物体内的反应2.5 宿主反应2.6 植入物的病理学反应2.7 生物材料的生物相容性评价2.8 生物相容性研究及评价展望宿主反应是指生物材料存留于生物系统期间所引起的活体系统对材料的反应。包括局部和全身反应，如炎症、细胞毒性、凝血、过敏、致癌、畸形和免疫反应等。其结果可能导致对机体的中毒和机体对材料的排斥。伤口愈合过程免疫反应与补体系统全身反应材料与肿瘤的产生植入感染伤口愈合过程免疫反应与补体系统全身反应材料与肿瘤的产生植入感染大小、形状、位置、物化性质伤口愈合过程免疫反应与补体系统全身反应材料与肿瘤的产生植入感染

35、免疫反应是指人体对病原体或异物通过免疫系统时作出的防御反应。免疫反应可分为非特异性免疫反应和特异性免疫反应（考）。免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞包括淋巴细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等多种细胞（例如，B细胞、T细胞、单核白血球）分泌蛋白质（抗体、细胞因子、补体蛋白），以此构成了体液响应19世纪末，在发现体液免疫的基础上，Bordet证明，新鲜血液中存在一种不耐热的成分，可辅助特异性抗介导的溶菌作用由于这些成分是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故被称为补体补体并非单一分子，而是存在于血清、组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质，包括30多种可溶性

36、蛋白和膜结合蛋白，故被称为补体系统。补体广泛参与机体微生物防御反应以及免疫调节，也可接到免疫病理的损伤性反应，是体内具有重要生物学作用的效应系统和效应放大系统。1固有成分：经典激活途径：C1q、C1r、C1s、C4、C2； MBL 激活途径：MBL、丝氨酸蛋白酶； 旁路激活途径：B因子、D因子； 共同末端通路：C3、C5、C6、C7、C8和C92. 调节蛋白：C1抑制物、I因子、H因子、C4结合蛋白、S蛋白、 促衰变因子、膜辅助蛋白、同种限制因子、膜反应 溶解抑制因子等 3. 补体受体（CR）：CR1CR5、C3aR、C2aR、C4aR等随着越来越多接触性医疗器械在临床上的使用，大量用于制造该

37、类医疗器械的生物材料被不断地开发和应用，并取得了良好的临床使用效果。然而，生物材料及相应医疗器械激活补体也可能对宿主产生损害或导致医疗器械使用的失效，如补体活化释放的C3a和C5a进入血液可导致血管扩张、中性粒细胞聚集及过敏反应；又如C3b可吸附于生物材料的表面，促进血小板活化因子的释放，引起血小板聚集，导致血栓形成，激活的血小板又能激活补体系统，从而使血栓形成的趋势加剧。另外一些生物材料中的外源性蛋白，则可诱导产生与人类蛋白交叉反应的IgG或IgM抗体，通过激活补体系统导致组织损伤。伤口愈合过程免疫反应与补体系统全身反应材料与肿瘤的产生植入感染系统毒性：在原始刺激的一定范围之内的毒性。是随着

38、生物材料植入体内，宿主对材料降解或产生磨粒磨损而造成的。由生物材料引起的非免疫系统毒性通常具有强烈的毒性作用。由生物材料引起的免疫性反应，或是材料降解或磨损引起的系统毒性毒性较低。门槛值：低于这个值，说明生物材料不具有毒性，高于这个值产生毒性。免疫反应受到个体基因、材料剂量、植入物位置等因素影响。高度敏感的免疫相应（高敏感反应）：不正常的、多余的、不受控制的免疫反应。高敏感反应可分为四种类型：第一、抗原与IgE类免疫球蛋白抗体的反应。 IgE粘附于皮肤或其它组织的细胞上（柱状细胞、嗜碱细胞、血小板、啫伊红细胞）。由于细胞质的释放导致抗原的产生，几分钟 或 几小时内导致局部体系的毒性症状。第二、

39、抗原与IgG 或 IgM类免疫球蛋白抗体的反应。抗原粘附在血小板上，形成半抗原；它刺激免疫系统产生抗体，抗体与半抗原反应，激活补体系统，造成血小板细胞膜破坏，细胞质释放。这种反应较为罕见。第三、受到复杂的免疫性破坏引起的验证相应刺激的结果。病症症状通常发生在抗体 和 抗原产生反应的几天后 或 几周后。通常发生在药物缓释 和 生物降解体系中。第四、抗原刺激T细胞大量的增值，导致淋巴因子部分造成损伤。反应与抗体无关，反应剧烈。这种免疫反应 和 有毒植入体、工业化学物质的出现相关。包括金属、硅橡胶 和 丙烯酸树脂等。伤口愈合过程免疫反应与补体系统全身反应材料与肿瘤的产生植入感染肿瘤：机体在各种置瘤因

40、子的作用下，某部易感细胞群体逐渐发生的、过度的异常反应性增生，往往持续增长，与机体功能不相协调。构成：主体增殖细胞 及 由结缔组织和血管构成的支撑基质。发展过程包括：开始阶段，潜伏阶段和发生阶段。可分为良性肿瘤 和 恶性肿瘤。 与肿瘤增长相区别的几种正常细胞增长：第一、儿童生长分裂细胞、皮肤 和 造血骨髓细胞的增值和分化；第二、炎症性 和 修复性增生（外伤引起的成纤维细胞 和 胶原细胞的增生）；第三、局部组织受刺激 或 内分泌紊乱引起的细胞增生；第四、错构瘤：先天发育障碍产生，局部细胞增长过快形成肿块，生长有限，在机体成熟 或 成熟前停止生长。良性肿瘤：肿瘤块一直在它们的原发部位扩大生长，同周

41、围邻近的正常组织有一明显 边界分区。一般经过手术可以治疗；特殊的也可引起生命危险： 第一、脑瘤或脊髓瘤，压迫中枢神经； 第二、肾上腺肿瘤，引起内分泌紊乱；某些激素亢进可以影响心血管系统。 随着科学技术的不断发展，生物材料越来越广泛的应用于医学的各个领域，并获得了较显著的社会和经济效益，获得了可喜的进展，但是生物材料在应用过程中引入了新的的问题，如引发肿瘤。随着科学技术的不断发展，生物材料越来越广泛的应用于医学的各个领域，并获得了较显著的社会和经济效益，获得了可喜的进展。如，生物材料的相容性得到大幅提高，使其能广泛应用于骨骼的修复，心血管功能的恢复，器官的代替等。但生物材料植入人体会引起血液凝固

42、，感染，肿瘤和钙化等一系列不良反应。我们这一章主要研究生物材料植入人体引发肿瘤这一现象发生的机理，预防及有关实验研究进展相关内容。1. 生物材料引起的异物致癌途径的发生2. 生物材料引起的异物致癌途径机理3. 致癌试验与肿瘤实验技术 3.1 Turner 的致癌试验 3.2 Huper 的致癌试验 3.3 肿瘤体外实验技术 3.4 肿瘤体内实验技术1. 生物材料引起的异物致癌途径的发生2. 生物材料引起的异物致癌途径机理3. 致癌试验与肿瘤实验技术 3.1 Turner 的致癌试验 3.2 Huper 的致癌试验 3.3 肿瘤体外实验技术 3.4 肿瘤体内实验技术 异物致癌途径的发生由如下几步

43、组成：在材料植入体内的过程中肿瘤细胞脱离原来的部位，侵袭周围组织，脱离附近的正常细胞以及细胞外基质与基底膜然后传入管壁，在血管或淋巴管内运行，再从某处穿出血管，最后在某处血管或某个器官定居下来。细胞繁殖的同时引起纤维的包裹，并将神经细胞包裹于该位置。纤维包裹完成后，组织反应停止，但是前成瘤细胞核和材料表面之间始终存在接触，直到前成瘤细胞最终成熟。在潜伏期阶段恶性转化缓慢发生，最终产生肿瘤。1. 生物材料引起的异物致癌途径的发生2. 生物材料引起的异物致癌途径机理3. 致癌试验与肿瘤实验技术 3.1 Turner 的致癌试验 3.2 Huper 的致癌试验 3.3 肿瘤体外实验技术 3.4 肿瘤

44、体内实验技术第一、聚合物本身的化学性质在常态时十分稳定，对人体无毒性，但某些聚合物中游离单体或合成材料在加热，碾磨，燃烧和在一定的反应过程中及生产中使用某些原料和添加剂时， 将会接触有毒性的化合物，它们在体内氧化，通过烷化与抗酸呈共轭结合，引发癌症。第二、除化学因素之外，还与材料的物理因素有关，实验研究成果表明，引起恶性肿瘤的原因与植入物的外形有关，将外形不同的材料埋在鼠的皮下发现它的恶性肿瘤发生率有何大的不同，还发现肿瘤发生率和组织反应后形成的纤维组织包膜的厚度及成熟程度有直接关系。1. 生物材料引起的异物致癌途径的发生2. 生物材料引起的异物致癌途径机理3. 致癌试验与肿瘤实验技术 3.1

45、 Turner 的致癌试验 3.2 Huper 的致癌试验 3.3 肿瘤体外实验技术 3.4 肿瘤体内实验技术 Turner 的致癌实验：材料的致癌实验中，不同种类的动物模型致癌的能力大不相同：多数材料对兔，鸡，狗等动物几乎不致癌，但对老鼠特别是大鼠却最易致癌。材料植入鼠的腹腔内和皮下组织里，作为固体状的异物存在，会引发癌症。1941 年，Turner 把酚醛塑料植入鼠的皮下组织里，经过20 个月后，8 例中有三例发生肉肿；后续研究增加了材料的种类，得到了相应结果，并讨论了致癌的各种因素。植入物大小的不同，致癌时间和发生率也随之不同 材料的不同形态的致肿瘤性质大不相同不同材料本身的致瘤能力不同

46、。不同尺寸，形状，形态等对致癌的影响，与致癌过程的组织反应有关。一般的，异物反映表现为急性期的延续，炎症合并，血管形成旺盛或慢性炎症反应延续等，这些情况都几乎不致癌。当炎症反应少，进行慢性纤维化时，就有可能致癌。 Huper 的致癌试验：1964 年，Huper 等人分别用35 只和30 只Blethes 大鼠颈背部皮下植入硫化和不完全硫化硅橡胶，而在不完全硫化硅橡胶植入周围形成10 个肿瘤， 同时对不同类型聚氨酯泡沫及片材给予大鼠体内植入及口服喂养，发现不同形状及不同品系动物肿瘤形成有所差异，经腹腔及皮下植入产生肠粘膜，肝脏及腹膜癌，皮下结缔组织，结肠壁，胃壁产生肉瘤。Oppenheimer

47、 等报道用纤维素膜做肾包囊，在纤维附近产生肉瘤，目前有作者报道硅凝胶小鼠体内植入产生浆细胞瘤。Weiss 最近的研究表明，植入物引起的癌变通常发生较晚，70%以上是在植入十五年后产生的，而且在人体内的肿瘤绝大多数具有较长潜伏期。聚氯乙烯在促癌剂的作用下产生小鼠肺癌，而长期植入未见肿瘤的形成，以上实验说明某些高分子材料在动物体内具有一定致癌性。实验证实动物致癌物质有两千多种，而确定对人致癌的只有30 多种， 因此尽管对动物进行的致癌实验对人类致癌机理的研究有重要参考价值，但动物的致癌性不能与人的致癌性相混淆，最后对人的致癌作用必须通过多次反复的流行病学调查证实。 肿瘤体外实验技术肿瘤体外试验中，

48、通常要考察诱变效应，通常的检测诱变能力的方法是埃姆斯（Ames）实验。该实验使用了具有变异能力的细菌，该类细菌需要氨基酸，组氨酸来维持生长。把细菌与材料一起培养，在氨基酸介质中进行酶的制备。细菌只有能够变异成不需要组氨酸的显性才能生存和繁殖。存活下来的细菌数量被定量， 用于说明材料的突变能力。该实验的优点是速度快，便宜，但是它对致变剂的敏感有限，特别是在含量低的时候。因此埃姆斯法实验要求使用合适的阳性和阴性控制，而且只考虑作为初步的机制说明。 肿瘤体内实验技术ISO 和ASTM 标准通常将体内致癌物质的评价作为生物相容性试验的部分。在该实验中，通常将实验制成最后所需要的形状；同时将非致癌物质制

49、成相同形状植入同一位置，对照两者的组织反应情况，研究生物材料的植入是否为引起肿瘤的唯一原因。该实验的目的是确定新材料的化学，物理性质引起的癌变的可能性。 为加快评价，特别是药物的运用，最近FDA 正考虑更新长期使用的啮齿动物致癌标准， 使用专门培养的6 个月大的转基因老鼠（RasH2），这种老鼠对人体特有的致癌物质敏感。 不管动物模型，研究时间，实验变化的时间点如何变化，将植入材料周围组织切下来，使用组织技术进行评估并且用SEM 观察肿瘤的生长情况。 对生物材料引起的人体的致癌机理仍需继续探索，这一工作对生物材料在临床医学上应用的广泛性和安全性具有极为深远的意义。伤口愈合过程免疫反应与补体系统

50、全身反应材料与肿瘤的产生植入感染各种医用材料的植入已成为临床常用的救治手段，但植入物感染问题一直是困扰医务人员的一个棘手问题。植入物感染约占医院感染的45 %。长期观察研究表明，只有近1/ 3 的植入物感染可通过感染控制措施得以预，而大多数则难以通过无菌技术及环境控制降低感染发生率。植入物感染对抗生素和宿主防御功能有极强的抵抗力，往往最终不得不取出植入物。随着人们对植入物感染机制认识加深，应用抗生素控释系统，开发符合生理特性，防止激发炎症反应的生物材料成为近年研究热点。1 植入物感染的发病机制 1. 1 植入物感染的微生物来源与定植 1. 2 植入物感染微生物种属的适应性相变异与 抗生素耐药的

51、形成 1. 3 植入物存在与局部免疫抑制2 植入物感染的预防及展望 2. 1 开发作用于生物膜的新型抗生素 2. 2 具有抗菌缓释体系的植入材料的研究 2. 3 植入材料表面改性研究 2. 4 组织工程研究进展1 植入物感染的发病机制 1. 1 植入物感染的微生物来源与定植 1. 2 植入物感染微生物种属的适应性相变异与 抗生素耐药的形成 1. 3 植入物存在与局部免疫抑制2 植入物感染的预防及展望 2. 1 开发作用于生物膜的新型抗生素 2. 2 具有抗菌缓释体系的植入材料的研究 2. 3 植入材料表面改性研究 2. 4 组织工程研究进展1 植入物感染的发病机制 1. 1 植入物感染的微生物

52、来源与定植 1. 2 植入物感染微生物种属的适应性相变异与 抗生素耐药的形成 1. 3 植入物存在与局部免疫抑制2 植入物感染的预防及展望 2. 1 开发作用于生物膜的新型抗生素 2. 2 具有抗菌缓释体系的植入材料的研究 2. 3 植入材料表面改性研究 2. 4 组织工程研究进展引起植入物感染的微生物主要是各种条件致病菌，来源于宿主和手术医生，经内源性移位到达宿主植入物表面或经血液进行播散。 植入物相关感染的微生物种类与植入物所用生物材料类型和植入部位有关。细菌粘附是引发植入物感染的重要起始动因。细菌的种类及粘附力、植入物材料的化学组成、表面形貌、能量状态、亲(疏) 水性、表面电荷等均是影响

53、细菌粘附的重要因素。例如，凝固酶阴性葡萄球菌特别是表皮葡萄球菌逐渐成为植入物相关感染的主要微生物。当前临床应用的植入物材料大多数具有表面理化活性，能激发炎症和免疫反应，影响正常组织细胞在植入物表面粘附与定植，并形成有利于微生物定植的植入物周围微环境。1 植入物感染的发病机制 1. 1 植入物感染的微生物来源与定植 1. 2 植入物感染微生物种属的适应性与抗生素 耐药的形成 1. 3 植入物存在与局部免疫抑制2 植入物感染的预防及展望 2. 1 开发作用于生物膜的新型抗生素 2. 2 具有抗菌缓释体系的植入材料的研究 2. 3 植入材料表面改性研究 2. 4 组织工程研究进展植入物感染大多是由“

54、生物膜” 细菌引起的。在植入物存在下，细菌容易粘附。一旦粘附发生,以浮游方式(planktonic form) 生长的无致病毒力的细菌即可通过表型相变异(phage variation) 转化为有毒力的菌体，在增殖的同时分泌大量多糖粘液样物质(slime) ,使单个细菌相互粘结形成微菌落，并吸附于植入物表面，最终以生物膜方式生长。生物膜细菌群可对多种抗生素产生耐药、长期存活并在适宜条件下释放出生长迅速的浮游细菌,从而引起感染播散,导致植入部位的慢性迁延性感染。 生物膜抵抗抗生素的分子机制 (1) 生物膜内细菌生长受抑，处于休眠低代谢状态，对许多抗微生物因子不敏感； (2) 细菌胞外多糖粘质层通

55、过偶极对、离子结合或形成络和物等方式对某些抗生素产生理化干扰； (3) 细菌细胞壁成分因粘附而发生变异，诱导产生生物膜中对多种抗生素耐药的特异性表型。 (4) 抗生素特定的药代动力学和药效动力学特征也限制了它对生物膜细菌的作用。1 植入物感染的发病机制 1. 1 植入物感染的微生物来源与定植 1. 2 植入物感染微生物种属的适应性与抗生素 耐药的形成 1. 3 植入物存在与局部免疫抑制2 植入物感染的预防及展望 2. 1 开发作用于生物膜的新型抗生素 2. 2 具有抗菌缓释体系的植入材料的研究 2. 3 植入材料表面改性研究 2. 4 组织工程研究进展 植入物存在与局部免疫抑制原因和产生过程植

56、入物在体内被视为异物，激活免疫系统，植入物周围组织会聚集白细胞、淋巴细胞和吞噬细胞等，发生不同程度的炎症反应。细胞免疫反应的刺激导致超氧化离子和细胞因子介导的组织损伤，同时也启动细胞因子的级联反应，最终在植入物周围形成一个不与正常组织相容的、自我永久化的、免疫功能缺陷的纤维炎症区。该区以炎症细胞的反复浸润、活性氧中间产物的生成、巨噬细胞的耗竭及相邻组织的损伤为特点，是导致植入物感染的重要原因 。1 植入物感染的发病机制 1. 1 植入物感染的微生物来源与定植 1. 2 植入物感染微生物种属的适应性与抗生素 耐药的形成 1. 3 植入物存在与局部免疫抑制2 植入物感染的预防及展望 2. 1 开发

57、作用于生物膜的新型抗生素 2. 2 具有抗菌缓释体系的植入材料的研究 2. 3 植入材料表面改性研究 2. 4 组织工程研究进展植入物感染的发生与发展与切口感染等其它类型的感染相比，要复杂得多，其预防与治疗也十分棘手。严格植入材料的卫生学要求及植入手术的无菌技术操作是预防植入物感染的基本条件。尽管严格遵从卫生学要求标准及尽快缩短手术时间，但细菌进入宿主并不依赖手术技术和物品环境的无菌状态，植入物感染仍难以避免。1 植入物感染的发病机制 1. 1 植入物感染的微生物来源与定植 1. 2 植入物感染微生物种属的适应性与抗生素 耐药的形成 1. 3 植入物存在与局部免疫抑制2 植入物感染的预防及展望 2. 1 开发作用于生物膜的新型抗生素 2.