剂末现象-PPT课件

1、剂末现象的早期识别与处理左旋多巴与帕金森病绝大多数开始使用左旋多巴治疗的患者都有很好的运动改善抗帕金森病的疗效在整个疾病的过程中都保持改善生活质量延长了平均寿命左旋多巴一直是帕金森病最有效的对症治疗的药物5-10年病程药效并发症认知功能障碍僵住现象异动症开关现象剂末现象左旋多巴与药物引起的并发症在开始治疗两年后剂末现象和异动症的发生率CALM-PD(n=150)DATATOP (n=352)Patients38%0%10%20%30%40%50%60%31%50%30% 2 yearsDyskinesiaWearing-offParkinson Study Group, 1996 Parkin

2、son Study Group, 2002Study, year定义与发生率Rajput et al. 2002 在先前每日服用3或更多次的左旋多巴而且对其有良好应答的患者中，在剂末出现可预见性的运动功能减退25的患者在4.9年以后出现剂末现象 Parkinson Study Group, 2000 一种经常于服药数分钟后出现而且通常与应用抗帕金森药物治疗有紧密时间相关性的运动灵活性和活动度的减退。 38患者在用药两年后就出现剂末现象剂末现象没有通用的定义 The lack of a universal definition of wearing-off may be reflected in

3、 its reported incidence in patients什么是剂末现象？ “一种通常可以预见的运动或非运动症状的再发，通常出现于下次预定给药之前而且给予抗帕金森药物通常可以改善” In September 2004, a wearing-off working group meeting of leading international Movement Disorder Specialists arrived at a consensus definition 剂末现象的典型图示 Stacy et al. 2005PD 药物PD 药物PD 药物Time药物起效疗效减退期A ty

4、pical day症状减轻 症状恢复Symptoms notadequately controlled(off time)Symptoms adequately controlled(on time)剂末现象中的运动症状波动 帕金森症状的恢复 震颤动作缓慢声音低微晨僵现象早晨肌张力障碍剂末现象中非运动症状的波动非运动症状 频率 (%)关期频率 (%)焦虑6688多汗6459疲劳5883静坐不能5675易怒5463幻觉5288多汗4925一项以50例患有帕金森病而且有运动症状波动的患者为研究对象的研究:所有有运动症状“关”期的患者至少有一次非运动症状波动的体验大多数非运动症状波动均与“关”期相关

5、联Witjas et al. 2002为什么很难评价剂末现象 短暂易变不易被病人认识医师无法直接观察需要依靠受试者的理解和察觉 End-of-dose wearing-off in Parkinsons disease: sensitivity comparison of a patient survey versus clinical assessmentMark Stacy on behalf of the EODWO groupDuke University Medical Center, Durham, North Carolina, USA剂末现象的研究：问卷和方案设计研究中纳入30

6、0例（病程5年）的原发性帕金森病患者进行随访研究，男女不限,对医师采取单盲实验临床医师评估 UPDRS IV,临床评测患者的评估是采用一个专门针对剂末现象设计的包括32个症状的调查问卷剂末现象的定义： 在一天中出现32个症状中的一个或以上时并能被下一剂抗帕金森病药物所改善。Stacy et al. 2005剂末现象 : 运动症状震颤 全身僵直运动迟缓 从座椅起身困难机敏性下降早晨运动迟缓运动迟缓夜间运动迟缓平衡障碍早晨足或腿的肌肉痉挛清晨僵直下午僵直夜间僵直乏力吞咽困难讲话困难疲倦情绪低沉或思维迟钝疼痛焦虑发作胸部不适腹部不适 出汗不安腿思维迟钝膀胱障碍焦虑心境改变异常感觉如:热/冷感疼痛感麻

7、木感剂末现象 : 非运动症状剂末现象的研究：实验设计 双盲实验路线评价评价帕金森病人，包括临床评价和UPDRS 病人调查问卷，在调查完成之后，一个独立的参与者对病人进行完整的问卷调查保证问卷的全面和准确性 在所有数据输入数据库之前由主要负责人综述所有的调查数据 Stacy et al. 2005剂末现象患者调查表* p0.05n=289 total patientsn%临床判断 8529.4 UPDRS 3612743.9患者调查问卷16557.1*患者调查问卷是识别剂末现象最灵敏的方法Stacy et al. 2005几乎一半的病人所述的疗剂末现象在例行的检查中并没有被证实。52%48%临床

8、判定和/或患者调查问卷经患者调查问卷被确定但被临床判断所否定Stacy et al. 2005多少症状可以辨认所有的病人？n% ofidentifiedpatients3 symptoms 8873.36 symptoms10789.29 symptoms11595.810 symptoms11999.211 symptoms120100预测病人剂末现象的症状心境变化Mood changes清晨迟缓Slowness in early morning震颤Tremor焦虑Anxiety平衡问题Problems with balance运动缓慢Slowness of movement清晨僵直Stif

9、fness early morning缓慢Slowness机敏度下降Reduced dexterity麻木感Numbness心情恶劣/思维迟钝第一组三症状 诊断 73.3%+下一组三症状诊断 89.2%+下一组三症状诊断95.8%+下一组一症状诊断 99.2%下一组三症状诊断 100%早期处理疗效减退可以长期改善患者的功能 Delayed start analysis of 3 long-term studies5年中, 早期服用左旋多巴/DDCI/恩他卡朋与延迟服用所获利益的比较-6.00.06.012.018.0Baseline(N=484)1(N=410)2(N=101)3 (N=90)

10、4 (N=44)5 (N=37)YearsUPDRS III 分值Levodopa with DDCI and entacaponeTraditional levodopa plus placeboNissinen et al, 2006剂末现象的原因是什么？血浆中左旋多巴水平下降多巴胺能细胞减少缓冲能力下降受体后机制疾病进展左旋多巴/DDCI生物利用度差以及血浆半衰期短 (6090 分)不稳定的胃肠蠕动和/或吸收导致口服左旋多巴吸收延迟与中性氨基酸(蛋白质)竞争通过胃肠道和血脑屏障转运载体左旋多巴临床药物动力学 运动并发症的发展由于药物的半衰期短不再被缓冲,血浆左旋多巴浓度波动多巴胺神经元进

11、行性减少导致在纹状体的多巴胺储存能力下降运动并发症晚期 PD脉冲刺激纹状体多巴胺受体基因/蛋白质和第二信使系统下游失调节基底节放电模式(firing patterns)改变建立概念剂末现象是左旋多巴治疗很常见的并发症剂末现象是可治的左旋多巴治疗可以被优化联合用药调整用药方案早期处理剂末现象可以长期改善患者的功能 Delayed start analysis of 3 long-term studies5年中, 早期服用左旋多巴/DDCI/恩他卡朋与延迟服用所获利益的比较-6.00.06.012.018.0Baseline(N=484)1(N=410)2(N=101)3 (N=90)4 (N=4

12、4)5 (N=37)YearsUPDRS III 分值Levodopa with DDCI and entacaponeTraditional levodopa plus placeboNissinen et al, 2006剂末现象的治疗调整左旋多巴用药？使用左旋多巴缓释剂？添加多巴胺受体激动剂？添加单胺氧化酶-B抑制剂？添加COMT抑制剂？手术治疗？治疗剂末现象的传统方法难控制/短期控制增加给药频率缩短给药间隔有限的疗效和每天超过4到5次的复杂服药方案早期可能有效增加剂量 峰期的异动症高的峰浓度控释剂随疾病进展而出现的延迟“开”或偶尔的不 “开”药物吸收不可预知左旋多巴最佳分配传统策略的局

13、限性 (1)增加剂量 峰剂量的运动障碍 不稳定/短期的可控性 较高的峰浓度 Traditionallevodopa治疗窗“疗效减退峰剂量运动障碍左旋多巴血药浓度135791113时间 (h)左旋多巴最佳分配传统策略的局限性 (2)缩短服药间隔 在较早期可能起作用 不稳定/短期的可控性增加服药频率 有限的作用和服药次数每日超过5次关期运动障碍Traditionallevodopa治疗窗疗效减退左旋多巴血药浓度135791113Time (h)控制药物成分的释放 延迟的“开”或者因疾病进展而造成的“开”应答的偶然缺乏 不稳定/短期的可控性 不可预知的药物吸收 左旋多巴最佳分配传统策略的局限性 (3

14、)开期运动障碍Traditionallevodopa治疗窗疗效减退左旋多巴血药浓度135791113Time (h)A级B级C级 减少“关”期时间的药物恩他卡朋雷沙吉兰培高利特普拉克索罗平尼咯托卡朋阿扑吗啡卡麦角林司来吉兰减少“关”期时间的药物疗效比较 罗平尼咯优于溴隐亭 减少异动症的药物金刚烷胺药物治疗2006美国神经病学学会（AAN）最新帕金森病治疗指南： 帕金森病运动波动症和异动症的治疗（循证分析） 血药浓度治疗窗TimeTmax levodopa/DDCIT1/2 levodopa/DDCILevodopa/DDCIT1/2 StalevoTime by which the half-

15、life of levodopa is extendedStalevolevodopaCmax levodopa/DDCI最佳的左旋多巴药代动力学 使帕金森病人的药物半衰期从1.3延长到2.4小时增加了3540的曲线下面积不影响药物最大浓度达峰时间(tmax)恩他卡朋不影响左旋多巴的血浆峰浓度和单次给药后的达峰时间Reviewed in Gordin et al, 2004恩他卡朋可改善口服左旋多巴的药代动力学 STALEVO策略与传统左旋多巴的比较 levodopa 100 mgStocchi and Olanow, 2003ONOFF0500100015002000250030003500

16、40004500891011121314151617181920Hours Levodopa plasma levels (ng/ml)Traditional levodopalevodopa with DDCI and entacapone在四个临床实验中每天“开”时间的改善*SEESAW: Parkinson Study Group, 1997Change in proportion of on time (%)Time (weeks) Withdrawal2 4 8 16 24051015*NOMECOMT: Rinne et al. 1998EntacaponePlacebo00.51

17、1.5Hours* UK-IRISH: Brooks et al. 2003Time (weeks)CELOMEN: Poewe et al. 2002On time (h)B2616249.09.510.010.511.011.512.0*Levodopa with DDCI and entacapone Traditional levodopa plus placeboChange in daily on time (h)*B2481624WithdrawalTime (weeks)-0.500.51.01.52.0加用恩他卡朋后症状改善 每日平均“开”的时间增加了1.7小时 “关”的时间

18、减少了1.6小时平均运动UPDRS评分增加了3.2分平均ADL UPDRS 评分提高1.7分 Parkinson Study Group 1997; Myllyla et al. 2001; Poewe et al. 2002Rinne et al. 1998; Brooks et al. 2003震颤的改善 Pooled UPDRS subscores of tremor (UPDRS item 16), 静止性震颤 (20), 姿势性震颤 (21)Brooks, 2005P0.0500.511.522.533.5Levodopa with DDCI & entacaponeTraditional levodopa plus placeboBaseline6 months生活质量的改善 (QoL)和基线比在20周时 PDQ-39明显改善Significant improvements in PDQ-8 independent of dosing frequen