分子病介绍和遗传性酶病概述

1、分子病介绍和遗传性酶病概述12conceptionmolecular disease：由于基因突变导致蛋白质分子结构或数量异常，从而引起机体一系列病理变化，并产生功能障碍的一类疾病称分子病。inborn error metabolism：先天性代谢差错病。3Sortshemoglobinopathy；abnormal plasma protein；abnormal enzyme;immunodeficiency;receptor disease;membrane protein disease。4第一节 Hemoglobinopathy5Hemoglobinopathy血红蛋白病指由于hemo

2、globin(Hb)合成异常而引起的疾病。分为：1. Abnormal hemoglobin :珠蛋白基因异常而导致珠蛋白肽链结构与功能异常。2. thalassemia：又称珠蛋白生成障碍性贫血，珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成速率降低。种类多，携带者多（1亿）6一、血红蛋白珠蛋白血红蛋白7 (1)类珠蛋白基因簇： 1 2 1胚胎期 胎儿和成人期位于，1和2编码2条珠蛋白链，基因编码珠蛋白链(仅胚胎期)，为假基因(pseudogene)，不编码蛋白。: psi, 23; : zeta, 6; : epsilon, 5; : sigma, 18;8 (2)类珠蛋白基因簇： G A 1 胚

3、胎期 胎儿期 成人期位于只有1个珠蛋白基因()。除1外，分别编码珠蛋白链、珠蛋白链，珠蛋白链和珠蛋白链。9 (3)类与珠蛋白基因簇： 1 2 1胚胎期 胎儿和成人期 G A 1 胚胎期 胎儿期 成人期10人体发育过程中血红蛋白的演变胚胎期 出生 出生后11二.血红蛋白变异12（一）血红蛋白变异体13 (1)单个碱基置换：6的GAGDNA突变为GTGDNA，使GAGmRNA(谷)变成GUGmRNA(缬)，形成HbS(镰状细胞贫血病)；145由UAU(酪) UAA(终止密码)无义突变形成Hb Mckees-Rock病。14 (2)终止密码突变：如142由UAA(终止密码) CAA(谷氨酰胺)突变形

4、成Hb Constant Spring病。15 (3)移码突变：如139的AAA或AAG缺失一个A或G,便使147上出现新的终止密码(UAG)，造成链增加了5个氨基酸，可形成Hb Wayne病。16 (4)整码突变：如116插入3个与117119相同的密码子(苯丙-苏-脯)，肽链上出现重复顺序，可形成Hb Grady病；9195缺失5个密码子，将导致Hb Gum Hiu病。17 (5)融合基因(fusion gene)：如Hb Lepore和Hb anti-Lepore病。2条链错误联会交换形成融合基因一条链缺失和基因而被融合基因替代(Hb Lepore)；另一条链在和基因之间多出融合基因(H

5、b anti-Lepore)。18 (5)融合基因(fusion gene)： 19（二）异常血红蛋白病201. Sickle Cell anemia，HbS21 (1)HbS临床表现：阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或坏死，产生痛性危象(腹痛、关节痛等)，可导致肝、肾、神经等不同器官的病变。同时，镰变红细胞的细胞膜易受损破裂，可导致进行性溶血性贫血。患者多在成年前死亡。22 (2)HbS发病机理：6亲水谷氨酸为疏水的缬氨酸替代，使溶解度低高的血红蛋白变成溶解度低的HbS，其外部出现一疏水区，在脱氧下形成棒状，导致红细胞镰变(扭曲成镰刀状)而不能通过微循环；使血液粘滞性增加。23 (3)HbS的基

6、因型与表现型：纯合子HbS/HbS，无正常的HbA，病情严重，为HbS症；杂合子HbS/HbA，一般无症状，高海拔(3000m)或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；具有杂合子优势(heterozygote advantage)，高度抗疟。242、Hb C病（AR）253、Hb M病遗传性高铁血红蛋白血症（AD）：继发性红细胞增多紫绀264、Hb Bristol不稳定血红蛋白病病（AD）：Heinz小体溶血性贫血27三、珠蛋白生成障碍性贫血又称地中海贫血(thalassemia)由于珠蛋白基因缺失或突变，导致某种珠蛋白链的合成速率降低或完全抑制，造成链和非链合成不均衡，引起溶血性贫血。分地贫和地贫2

7、8 （一）地贫常见疾病（AD）29 1. 基因突变类型A单倍型： 2个基因正常0单倍型：2个基因异常+单倍型： 1个基因异常如T30 2. 地贫的基因型 ：纯合子：由两个同种单倍型构成0地贫纯合子为00 () +地贫纯合子为+ +()。杂合子：由正常单倍型A与异常单倍型构成0地贫杂合子为A 0 ()，+地贫杂合子为A +()。 双重杂合子：由两种异常单倍型构成，0与+地贫的双重杂合子为0/+(/)31 3. 地贫常见疾病（AD）Barts胎儿水肿综合征:/，无链,为4 ，胎儿缺氧水肿死。Hb H病 ：/，链极少，多余链累积形成4 ，中度重度贫血。轻型(标准型) 地贫：- - ，链少，间或轻度贫

8、血。静止型地贫 : ，基本正常，无贫血症状32（二） 地贫常见疾病(AR)基因突变类型：A单倍型：正常的基因；0单倍型， 链合成完全被抑制+单倍型； 链合成部分被抑制其他单倍型：、和等融合基因而出现+、0等单倍型。 33（二） 地贫常见疾病(AR)34（二） 地贫常见疾病(AR)1、重型地贫（地贫）：链合成被完全或大部分抑制，、链合成多，链无或很少22和22链多过剩链包含体,地中海贫血面容，溶血性贫血.2、轻型地贫（地贫）：为A杂合子，链合成被部分抑制，链较少，轻度不明显贫血。35第二节 血浆蛋白病血友病A、B、C36一、Hemophilia：是一组由凝血因子遗传性缺陷(凝血因子缺乏)所致凝血

9、过程障碍的疾病，凝血因子共12种。血友病分A型(甲型)、B型(乙型)和C型(丙型)，另有一种与凝血因子缺陷有关的血管性假血友病(凝血因子中的vWF因子缺乏)。37（一） Hemophilia A临床表现是反复自发性或在轻微损伤后出血不止，病情与凝血因子活性相关。（抗血友病球蛋白,AHG)遗传性缺乏所致，又称“皇室症”或“皇家病”。AHG是的3种成分(AHG、Ag和vWF)中的凝血蛋白。呈XR；基因定位Xq28。有150多种突变，多散发病例。38（二） Hemophilia B（血浆凝血活酶成分，PTC)遗传性缺乏所致，又称Chrismas病。临床表现同甲型血友病但发病率小。XR。PTC基因(X

10、q27)的变异广泛(570种)。39第三节 酶蛋白病遗传性酶病:由基因突变引起酶活性异常而导致代谢紊乱的机体功能障碍性疾病，又称先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism)。酶活性异常包括酶活性的降低和增高。遗传性酶病都有自己的受累酶(遗传基础异常的酶)，一般就是缺陷酶。40一、氨基酸代谢缺陷：phenylketonuria (PKU)albinism Alcaptonuria41（一） Phenylketonuria (PKU)尿液和汗液(毛发、皮肤和尿)有特殊气味，毛发、肤色和虹膜较浅，大脑发育不良421苯丙酮尿症的致病机理肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH）431

11、致病机理 PAH苯丙氨酸 酪氨酸黑色素 苯丙酮酸苯酮(苯乳酸、苯乙酸)尿臭白化现象影响大脑发育PAH：苯丙氨酸羟化酶442 . 患者：苯丙氨酸在血清中积累。结果：走旁路形成苯丙酮酸，分解为苯酮(苯乳酸和苯乙酸)。形成尿臭。过量苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶，影响去甲肾上腺素和肾上腺素合成导致黑色素合成减少，出现白化现象。苯丙氨酸和旁路代谢产物等累积产物抑制L-谷氨酸脱羧酶和5-羟色胺脱羧酶活性，影响氨基丁酸和5-羟色胺生成，影响大脑发育。453. 遗传基础受累酶基因：PAH基因(12q24)，近200多种突变，大多为单碱基替换。遗传方式：AR，发病率约1/16500。早期饮食疗法。46（二）Albi

12、nism471、临床表现 全身皮肤、头发、眼缺乏黑色素而皮肤白皙、头发淡黄、眼灰蓝羞明、眼球可有震颤，暴露的皮肤易患皮肤癌。482、致病机理 TYR苯丙氨酸酪氨酸黑色素酪氨酸酶(TYR) 缺乏使途径中酪氨酸黑色素障碍，直接阻断了黑色素的产生。493、遗传基础 具遗传异质性。受累酶基因：典型患者是TYR基因(1lql4-q21）阴性型；TYR阳性型TYR基因正常，而P基因突变。遗传方式：AR，发病率约1/10,000。50二、糖类代谢缺陷51（一）半乳糖血症 半乳糖血症(galactosemia)有多种亚型(半乳糖血症、和等)，由不同的受累酶缺乏所致，其中半乳糖血症型为典型的半乳糖血症。 52

13、1致病机理乳糖代谢：乳糖经消化道乳糖酶分解产生葡萄糖和半乳糖，半乳糖再通过一系列酶促反应形成葡萄糖而被组织利用： 乳糖半乳糖半乳糖-1-磷酸+ 2-磷酸尿 苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖有毒GALTGALK53 (1)半乳糖血症型：缺乏半乳糖-l-磷酸尿苷转移酶(GALT)催化有毒的半乳糖-1-磷酸与2-磷酸尿苷葡萄糖结合形成2-磷酸尿苷半乳糖。54结果：中间代谢产物半乳糖-1-磷酸在脑、肝、肾内累积，可引起肝功能损害甚至肝硬化、智力障碍；2-磷酸尿苷半乳糖产量少，使中枢神经中脑苷酯少，智力发育障碍；半乳糖在晶体累积,转为有毒的半乳糖醇，使晶体变性浑浊成白内障；在血中积聚，葡萄糖释出减少而致低血

14、糖症。55 (2)半乳糖血症型：缺乏半乳糖激酶(GALK)催化半乳糖形成半乳糖-1-磷酸。主要导致过量半乳糖积聚。56 (3)半乳糖血症型：缺乏2-磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶催化2-磷酸尿苷半乳糖与2-磷酸尿苷葡萄糖之间相互转化。导致途径中2-磷酸尿苷葡萄糖与2-磷酸尿苷半乳糖含量异常。57 2遗传基础（AR）： 半乳糖血症型：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因(GALT，9q13)。 半乳糖血症型：半乳糖激酶基因(GALK，17q21-22)。 半乳糖血症型：2-磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶基因(1p36-p35)。583临床表现59 (1)半乳糖血症型：致病基因纯合子(Duarte型除外)的

15、新生儿对乳剂(母乳或牛奶等)有呕吐、拒食和腹泻等不良反应，周龄后出现黄疽、肝肿大、腹水等肝损害症状和体重不增、营养不良及白内障，几月后可见智力发育障碍、生长发育障碍、血糖低下，终因肝功能衰竭或感染而死亡。症状轻者也有肝硬化和白内障。60 (2)半乳糖血症型：临床表现变化不一，但常见白内障，尿内有半乳糖和半乳糖醇，肝、智力、血糖等症状有或无，总体病情较型轻。61 (3)半乳糖血症型：临床表现变化不一，可无症状或类似型。62（二）G6PD缺乏症(蚕豆病)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Xq28)，不完全XD或XR见药物遗传学63（三）糖原贮积症(GSD)-1，葡萄糖-6-磷酸酶(17) ,AR64（四）粘多糖贮积症(MPS)MPS IH Herler