生物药剂学：第七章 非线性药物动力学

1、临床上，苯妥英、茶碱、水杨酸、保泰松、双香豆素等，使用时剂量要慎重，且要进行TDM第七章 非线性药物动力学 Nonlinear Pharmacokinetics 本章内容第一节 非线性药物动力学特点与米氏方程第二节 非线性药物动力学t1/2、AUC与X0的关系第三节 非线性药物动力学C与t的关系、CL、F第四节 非线性药物动力学参数Km、Vm的计算第五节 非线性药物给药方案与Km、Vm的测定线性药物动力学(Linear Pharmacokinetics)的概念线性假设药物分布属于一级速率过程药物消除属于一级速率过程相对于消除，药物分布过程迅速完成K为一级速率常数线性药物动力学(Linear P

2、harmacokinetics)的概念线性特征药物血药浓度与剂量成正比药物AUC与剂量成正比药物消除半衰期与剂量无关药物稳态血药浓度与剂量成正比药物达到稳态所需时间与剂量无关房室模型与非线性、线性的关系 ？Cmax(mg/L)t1/2(h)AUC0-(mg/Lh)MRT(h)5 mg10 mg15 mg5 mg10 mg15 mg5 mg10 mg15 mg5 mg10 mg15 mg8.413.627.710.210.67.3117.0204.0335.78.228.329.65非线性药物动力学(Nonlinear Pharmacokinetics)的概念药物体内过程与容量限制有关容量限制主

3、要表现在载体系统、代谢酶等的饱和性载体系统：主动转运、胆汁排泄、肾小管主动分泌等转运载体；功能，数量代谢酶：活性，水平等当体内药物浓度超过一定限度，其载体转运能力、代谢能力达到饱和，即出现明显的浓度（剂量）依赖性，体内的动力学过程出现非线性动力学特征非线性药物动力学又称容量限制动力学，饱和动力学，剂量依赖动力学等K0为零级速率常数非线性药物动力学(Nonlinear Pharmacokinetics)的概念半衰期的剂量依赖性常见药物 乙酰水杨酸、肝素、苯妥英、氢泼尼松、华法林等第一节 非线性药物动力学特点与米氏方程Characteristics of nonlinear pharmacokin

4、etics and Michaeles-Menten equation药物动力学发展1913年，Michaelis和Menten就提出了有关动力学方程 1919年，Widmark利用数学公式对药物有动态规律进行了科学分析1924年，Widmark和Tandbery提出了开放式单室模型动力学1937年，Teorell提出了双室模型动力学的假设 1958年，Lundquist将米氏方程应用于乙醇的体内消除过程1965年，Levey发现水杨酸半衰期随剂量增加而增加后来发现某些药物浓度不呈指数关系下降、药物排泄量与剂型关系密切、体内过程受其他药物影响大、AUC与剂量不相关等现象难以用传统药物动力学解释

5、产生线性（传统）、非线性药物动力学、统计矩、生理学模型等概念进一步完善药物动力学理论并应用于实践第一节 非线性药物动力学特点与米氏方程线性、非线性药物动力学特点线性 非线性Cmax、Cav与剂量呈正比，直线关系与剂量呈超比例增加，呈曲线关系AUC 与剂量呈正比，直线关系 与剂量呈超比例增加，呈曲线关系 t1/2 基本不变 随剂量增加而延长 达稳时间与剂量无关随剂量增加而延长动力过程一级 先零级后一级或先一级后零级C-t图 曲线 先直线后曲线或先曲线后直线logC-t图 直线先曲线后直线或先直线后曲线药物 多数药物少数药物非线性药物动力学过程易受药物相互作用影响（与线性药物动力学过程的具体差异？

6、）非线性药物动力学过程其代谢产物组成比可与剂量有关第一节 非线性药物动力学特点与米氏方程非线性药物动力学现象产生的原因（饱和、剂量依赖动力学，代谢产物竞争，酶抑制/诱导等）原因药物吸收饱和肠壁转运核黄素药物溶出限制灰黄素首过效应普萘洛尔分布饱和血浆蛋白结合 保泰松、水杨酸 组织转运甲氨蝶呤代谢饱和代谢酶容量限制 苯妥英、茶碱排泄饱和 主动分泌青霉素G主动重吸收抗坏血酸第一节 非线性药物动力学特点与米氏方程非线性药物动力学方程（米氏方程）V：酶促反应速度Vm：酶被饱和时的速度，即最大速度，单位为浓度单位除以时间单位Km：米氏常数，相当于酶促反应最大速度一半时的底物浓度，单位与浓度相同-dC/dt

7、=1/2Vm时，Km=C；CKm时，-dC/dt=Vm，即高浓度时，药物消除为零级动力学过程。一级、零级与线性、非线性的关系 ？药物消除动力学药时曲线药物消除动力学药时曲线第二节 非线性药物动力学t1/2、AUC与X0的关系Relationship between Half life, AUC and Doses t1/2与X0的关系X0时，C0 ，t1/2 。第二节 非线性药物动力学t1/2、AUC与X0的关系AUC与X0的关系1/2C0Km时， AUC=(1/2Vm)(X0/V) 2，即高浓度时， AUC与X02成正比，与X0成超比例关系。第三节 非线性药物动力学C与t的关系、CL、F R

8、elationship between plasma drug concentration and Time, Clearance , Bioavailability C与t的关系CL的计算 CKm时， CL=VmV/C ，即高浓度时， C，CL。F的计算可根据AUC计算，但因存在饱和过程，其值随剂量不同而变化，临床意义不大。第四节 非线性药物动力学Km与Vm的计算 Calculation of Km and VmLineweaver-Burk方程法C/t：平均速度C中：平均浓度，为t时间内开始时间与最后时间血药浓度的平均值以1/(C/t)对1/C中作图得直线，截距=1/Vm，斜率=Km/Vm

9、，从而可以求出Vm、Km。第四节 非线性药物动力学Km与Vm的计算Hanes-Woolf方程法以C中/(C/t)对C中作图得直线，截距= Km/Vm，斜率= 1/Vm，从而可以求出Vm、Km。第四节 非线性药物动力学Km与Vm的计算Woolf-Augustinsson-Hofstee方程法以 C/t对/(C/t)/C中作图得直线，截距=Vm，斜率= -Km，从而可以求出Vm、Km。本方程的推导 ？第五节 非线性药物的给药方案与Km、Vm的测定 Dosage regimen of drug that follow nonlinear pharmacokinetics, determination of Km and Vm非线性药物的给药方案CSS与R不成比例。给药方案应根据治疗药物监测的结果确定。给药方案应尽量降低剂量。R：给药速度，单位为质量单位除以时间单位,一般为mg.kg-1.d-1非线性药物与TDM的