新版GMP解析及应对国际检查(胡廷熹)ppt课件

1、在药品消费中如何实施GMP管理和应对国际检查胡廷熹 教授中国药科大学/澳门大学. GMP简介1 GMP的根本内容2 重要性3 国内外推行实施情况. 符合GMP规范的企业组织方式设计和人员素质要求1 组织中运作特点应有质量、消费、工程设备、物料控制、行政管理、研发、销售和财务等八条线2 人员的学历要求3 人员的阅历要求4 如何组织GMP培训. 硬件管理1 厂房设备方面2 设备方面3 物料如何控制. 软件管理1 建立一个良好的质量部组织网络和人才2 消费管理中如何防止污染和混药3 销售人员应具备的质量4 运转验证管理的方法.应对国际检查 1 国际主要药品管理机构的引见 美国FDA、欧洲EDQM、澳

2、大利亚TGA.应对国际检查2 国际GMP与我国GMP的比较序号 内容国际GMP 中国GMP 1质量管理体系 建立全员参与的、有效的质量管理体系，与ISO9000一致。（2.11） 有要求，不一致。 2质量管理部门职责 更权威，更具体，与质量有关的文件均要由质量管理部门审核批准。（2.12/3.12）直属企业负责人领导，但职权不细，且在企业的权威实质上较差。 3原料药生产 Q7a专门为API生产而制订的GMP，并对API作了定义和分类（1.2/1.3） 没有单独的规范，仅在“附录四”中体现。 4产品质量审核 要求定期自检(Internal Audits/Self Inspection)和对产品质

3、量进行审核（Product Quality Preview）。(2.4/2.5)只规定自检（Self Inspection)，审核为自检的更高级活动。 .应对国际检查2 国际GMP与我国GMP的比较序号 内容国际GMP 中国GMP 5计算机控制系统验证 有要求（5.4） 目前暂无硬性规定。这方面国内企业普遍较差。6起始物料应明确规定该API的起始物料及引入步骤（1.3），即工艺验证的起点。无规定。 7适用范围适用于引入定义了的“原料药的起始物料”以后的步骤，范围明确。 药品制剂生产的全过程，原料药生产中影响成品质量的关键工序。定义不够清晰明确。 .应对国际检查3 国际检查中应留意的一些问题3.

4、1 应配备一名合格的翻译人员或检查协调人IC，Inspection Coordinator3.2 申报文件与现场一致性 3.3 仪器校验3.4 签名3.5 记录3.6 检查时可以做的事情 3.7 检查中不可以做的事情 3.8 检查时检查员可以看的内容 3.9 检查时检查员不可以看企业可以回绝的内容 .VI 中国修订版内容变化引见.摘要GMP修订后的普通原那么变化药品干净级别划分及无菌作业要求方面的变化.一、GMP修订后的普通原那么变化.1将符合注册要求定为遵照GMP规范的根本目的第二条 本规范是药品消费企业对药质量量和消费进展控制和管理的根本要求，目的是确坚继续稳定地消费出适用于预定用途、符合

5、注册同意要求和质量规范的药品，并最大限制减少药品消费过程中污染、交叉污染以及混淆、过失的风险。第七条 药品消费企业应建立质量目的，将药品注册中有关平安、有效和质量的一切要求，系统地贯彻到药品消费、控制及产品放行发放的全过程中，确保所消费的药品适用于预定的用途，符合药品注册同意的要求和质量规范，不让患者接受平安、疗效和质量的风险。.1将符合注册要求定为遵照GMP规范的根本目的注册同意要求包括：工艺、处方、关键控制参数、钟控及废品检验规范、原辅料包材、废品储存于运输条件等.2强化质量管理体系,初次提出质量保证的概念参照WHO及欧盟GMP，提出质量管理体系的要求明确质量管理、质量保证、GMP、质量控

6、制；明确质量管理范围：将符合注册要求作为本规范执行的目的，而不是仅仅是产质量量规范；要求企业的质量任务围绕质量目的进展；界定质量保证应包含GMP及本规范以外的其要素；.2强化质量管理体系,初次提出质量保证的概念彼此关系：质量管理质量保证GMP质量控制.3.动态的GMP要求干净厂房的级别将与WHO的GMP一致，由98版的只是静态监测变为动静结合；强调变卦控制、偏向管理、年度产品回想、批放行管理、验证形状维持、预防维修等SFDA的飞行检查要求厂家时辰满足GMP要求.4强化质量部的质量否决权，强调关键岗位上人员职责，添加产品放行责任人质量否决权主要表达在：审核并放行原辅料、包装资料、中间产品、待包装

7、产品和废品 ； 同意和监视物料的供应商； 同意质量规范、取样方法、检验方法和其它质量管理规程； 审核和同意一切与质量有关的变卦； 确保一切艰苦偏向曾经过调查并得到及时处置；.4强化质量部的质量否决权，强调关键岗位上人员职责，添加产品放行责任人关键岗位人员包括关键人员包括： 企业担任人、消费管理担任人、质量管理担任人和药品放行责任人；产品放行责任人相当于欧盟GMP中的QPQualified Person)和日本GMP中的Licensed Pharmacist.5. 添加了委托消费与委托检验的管理要求根本要求：为防止因误解而影响产品或任务质量，委托消费或检验必需正确界定、经双方赞同并严厉控制。委托

8、方和受托方必需签署书面合同，明确规定各方的职责。合同必需明确阐明药品放行责任人在同意放行销售每一批产品时，如何履行其全部职责。应有书面合同，阐明委托消费或委托检验的内容及相关的技术事项。委托消费与委托检验的一切活动，包括在技术或其它方面拟采取的任何变卦，均应符合有关药品注册同意的要求.5. 添加了委托消费与委托检验的管理要求。对委托方、受托方及合同的内容都有明确的要求；中国的现状与日本药事法规修订前的现状类似，一但新药证书持有者与消费厂相剥离，委托加工才干真正变成一产业.6.强调供应商的审计与同意， 强调原辅料应从有资质的消费商中购买供应商选择： 必需按规定的质量规范从经质量管理部门同意 的供

9、应商处采购； 应尽能够直接向消费商购买 112条供应商变卦：物料供应商应相对固定，改动物料供应商应按书面规程对新的供应商进展现场审计和质量评价，必要时，还应对药品进展稳定性调查，并经过药品监视管理部门的同意。改动原料的消费商还应符合相关法规的规定。112条.7.验证部分已明确要求验证形状的维持、要注重影响产品的关键要素、应采取经过验证的消费工艺验证状维持的要求表达在：要求关键工艺进展定期再验证；消费工艺在运用规定的原辅料和设备条件下，应能一直消费出符合质量要求的产品；关键要素变卦时要思索再验证；应书面承诺验证形状维持；再验证方案要思索产品年度回想；.7.验证部分已明确要求验证形状的维持、要注重

10、影响产品的关键要素、应采取经过验证的消费工艺根据影响产品的关键要素，提出添加的验证要求：厂房及公用设备和定制设备的设计确认DQ；清洁验证；计算机及自控系统的验证；.8引荐了一些适当的技术手段，管理措施以防止交叉污染。第二百一十四条强调：采用密闭系统消费；枯燥设备的进风口应有空气过滤器，出风口应有防止空气倒流安装；消费过程中应防止运用易碎、易脱屑、易长霉器具；运用筛网时，应有防止因筛网断裂而呵斥污染的措施；液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应在规定时间内完成；采用经过验证并知效果的清洁和去污染规程进展设备清洁；.9.对GMP的详细实施提出了很多细节方面的要求,使其更有可操作性人员职责；培训；

11、GMP文件如工艺规程等；实验室管理；取样留样；供应商的评价审计等等.二、药品干净级别划分及无菌作业要求方面的变化.98版GMP与修订版草稿比较静态动态等级尘粒最大允许数/m30.5 um5 um0.5um5umA3500135001B350013500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定Cleanliness classification and limit in China GMPCleanliness ClassAt restAt restAt restParticle size/m3Air BornSettle Plate0

12、.5m5mCFU/ m3CFU/PlateClass 1003,500051Class 10,000350,0002,0001003Class 100,0003,500,00020,00050010Class 300,00010,500,00060,000-15微生物建议限度等级空气样品CFU/m3 沉降碟（90mm )CFU/4hrs接触碟（55mm )CFU/碟5指手套（CFU/手套）A3333B10555C1005025-D20010050-98版修订版空气部分修订版微生物部分.主要差距干净级别的划分 98GMP有30万级动态检测 98GMP只需静态检测微生物合格目的 修订版的微生物检测

13、都是动态目的，有些要求比 98版的动态要求还要严.相应的剂型要求98版非无菌制剂要求： 非无菌药品是指法定药品规范中未列无菌检查工程的制剂。 (1)100,000级：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部 组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序; 除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。 (2)300,000级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序； 口服固体药品的暴露工序； 表皮外用药品暴露工序； 直肠用药的暴露工序。 (3)直接接触药品的包装资料最终处置的暴露工序干净度级别应与 其药品消费环境一样修订版非无菌制剂要求:修订版GMP对非无菌制剂的要求： 口服液体、固体、腔道用药含直肠用药、表皮外用药品暴露

14、工序及其直接接触药品的包装资料最终处置的暴露工序区域，可参照“无菌药品附录中D级干净区的静态要求设置。.无菌作业要求方面的差距对比98 版GMP修订版GMP眼剂为非无菌制剂眼剂为无菌制剂只是对不同无菌作业的洁净级别进行了一般性的规定对各种无菌作业从人员、设备、工艺、物料及检验角度提出了具体要求.VII 国际审计、注册和认证中质量体系QA和QC，设备设备和消费、物料和包装系统中常用的SOP.Quality System质量系统（QA和QC）1Document Management Procedure(including:Preparation of standard operating proc

15、edure; Document preparation and control; Preparation of site master file)文件管理规程（内含：标准操作规程（SOP）的制定；各项文件的制定和控制；现场主文件的制定）2Good recording practice(including: batch record preparation,distribution and control)良好的记录实践（包括：批记录的制定、分发和控制，见22）3Personal training procedure(with record)人员培训规程（附记录）4Change control

16、procedure变化的控制规程5Deviation handling procedure偏差处理规程6Quality management system(organization structure and function)质量管理系统（组织结构和职能）.7Raw material and intermediate release procedure原料，中间体放行规程8Final product release procedure产品放行规程9Quality risk management procedure质量风险管理规程10Self inspection and internal a

17、udit program自检和内部审计提纲11Validation management procedure (including: process validation)验证管理规程（包括工艺验证）12Unqualified product management procedure不合格品处理规程.13Product recall management procedure产品回收管理规程14Product return management procedure产品退货管理规程15Supplier review, approval and audit management procedure供

18、应商审批和审计管理规程16Handling of market complaints市场投诉处理17Annual product review年度产品评审18Responsibilities and job description工作人员职责19Personal health and hygiene个人卫生和健康20Qualification of external consultant and contractors外部顾问和合同合作者的确证.21Instrumental calibration management and handling of errors in calibration

19、 system仪器校正管理和校正系统错误的管理22Batch record preparation, distribution and control批记录的制定、分发和控制23Reprocessing and reworking返工和再加工24Preparations of Specifications, Standard Testing procedure, General test Procedure, certificate of analysis规格、标准实验规程、一般实验规程和分析证书的制定25Handling of retention samples保留样品的处理26Handli

20、ng of standard标准的处理27Handling of out of specification laboratory results实验室结果不合规定的处理28Stability study and retest/ expiry dating of finished goods稳定性研究和制成品的再试期和失效期.29Sampling procedure for raw material, packing materials and finished goods原辅料、包装材料和成品的取样规程30Laboratory equipment calibration and prevent

21、ive maintenance实验室设备的矫正和预防维护31Analytical method validation分析方法的验证32Validation and handing of computerized system计算机系统的验证和处理33Handling of laboratory raw data检验室原始数据的处理34Handling of reagents and standard试剂和标准的处理35Handling of sample for testing受试样品的处理36Raw material specification 原辅料的规格.Facility、 equipment and production设施设备和生产37Identification of room/ equipment洁净房间和设备的确认37Qualification procedure确认程序39Execution of Qualification protocols确认方案的执行40Re-qualification of Equipment and handling of re-qualification failures设备的再确认和再确认失败的处理