药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理

1、第三章 高分子材料在药物制剂中的应用原理3.1高分子材料的界面性能3.2高分子与药物构成的复合结构类型3.3高分子辅料在药物制剂中的应用3.4药物经过聚合物的扩散药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能一、表面与界面性能表面：暴露于真空的材料最外层部分；界面：不同物体或相同物质不同相之间相互接触的过渡部分。有时，界面和表面也统称为表面。体相性能表面性能材料性能影响整体性能影响使用效果药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能1.表面与高分子的吸附（高分子从溶液中吸附到固体表面）高分子的吸附结果高分子链可采取的构象减少高分子取代水分子和固体表面结

2、合熵减结合力加强吸附驱动力药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能高分子吸附的具体表现一条高分子链吸附多处固体表面不同高分子链分别吸附后相互勾连不同高分子链分别吸附后勾连其它未吸附高分子药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能吸附机制理论 eg：生物黏附给药系统 该系统是利用材料对生物黏膜表面的黏附性能，使给药系统在生物膜特定部位滞留时间延长，或达到使药物在特点部位吸收的目的。 描述吸附进行机理的理论共有四种，如下：药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能电荷理论电荷扩散产生双电层黏附吸附理论范德华力、氢键、疏水键力

3、、水化力、立体化学构象力黏附润湿理论材料溶液在黏膜扩散，润湿黏膜黏附扩散理论相互扩散导致分子间相互缠绕目前广泛接受的是扩散理论。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能吸附量影响因素及规律浓度 浓度增加吸附量趋于极限值，极限吸附量（以质量计）高分子小分子高聚物分子量 低分子量：极限吸附量随分子量增加而增加。 高分子量：影响不明显。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能吸附介质（化学性质、比表面、孔性质） A 化学性质 决定高分子和溶剂的竞争 B 比表面 决定吸附量 C 孔性质 分级高分子 非孔性介质优先吸附分子量大的分子，吸附层中分子量分布

4、窄；对于孔性介质，受孔径限制，高分子的分子量越大，吸附量越小。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能溶剂 良溶剂：极限吸附量小；不良溶剂：极限吸附量大。 溶剂竞争:溶剂与吸附介质表面形成氢键或较强吸引高分子表观吸附为零或负吸附。 温度 温度升高，极限吸附量有时减少，有时增加。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能高分子吸附模型无规线团抛锚链段表面Simha,Frisch,Eirich-柔性高分子稀溶液模型 吸附的高分子只以少数链段附着在表面上，其余的链形成线圈或桥伸展在溶液中。Silberbe

5、rg: 吸附的高分子有许多链段附着在表面上，而伸进溶液的线圈很小。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能高分子吸附在界面上的构型单点附着线圈附着分子平躺在表面无规线团的吸附非均匀的链段分布多层吸附药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能极限吸附量估算适用于单层吸附，吸附高分子为线团状。注意：实际吸附量往往大于该估算值。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能高分子吸附链段数与表面覆盖度的关系适用于柔性高分子稀溶液的吸附模型。注意：低覆盖度时， 正比于M的平方根；高覆盖度时， 正比于M。另外，高分子链柔性越强， 越大

6、。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能2.高分子表面膜成因：高分子链链节抛锚在表面，其余链节伸展在形成界面的体相中，在溶解高分子的一相界面成膜。成膜过程：确定展开体系；选择展开溶剂。油水界面展开成膜时，展开剂的选择规律： 若高分子溶于水相，展开剂溶于油相； 若高分子溶于油相，展开剂溶于水相； 展开剂密度：介于油水之间，浮在界面。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能高分子表面膜的特性影响分析膜性质：分子量对膜性质影响小；表面压相同，则链节所占面积相同；取向相同,表面电势相同。胶凝性：分子间或分子内氢键使得表面黏度一般很大，易胶凝。 力学

7、性质：力学性质与分子量有关，凝胶面积随分子量增加而增加，凝胶压力随分子量增加减小。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能凝聚性：增加高分子链间的吸引力，膜更凝聚。 eg：聚甲基丙烯酸乙酯比聚丙烯酸乙酯的膜有更大凝聚性耐压性：增加侧链长度会降低膜的可压缩性。油水界面，侧链增长，因油溶解非极性侧链，高分子易脱离界面进入油相，膜的崩溃压力降低即可压缩性降低。 药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能展开性能：共聚能改善高分子展开性能。 eg：聚苯乙烯不能在水面展开，但苯乙烯和丙烯酸或醋酸乙烯酯的共聚物可以展开。膜的扩张性：带有可电离的极性基，电离

8、后产生的同性电荷更利于膜的扩张。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能3.药用功能膜药物控释膜 定义：包裹在药物颗粒、微丸或片芯表面的高分子膜，由高分子乳胶粒子或高分子溶液形成的连续包衣膜，要求包衣工作温度在Tg以上，在一定温度下冷却凝固的薄膜。 膜的透过性客观上决定释药的速度。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能药物控释膜通透性及影响因素控释膜通透性： 控释膜对药物的通运能力，一般用药物对控释膜的透过系数表示。控释膜通透性影响因素： 膜材料、增塑剂、制孔剂、包衣溶剂及扩散介质的pH值等。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高

9、分子材料的界面性能膜材料:膜的主要基质组分。 eg：EC透过性是CA的1/10。增塑剂：软化胶乳粒子并降低Tg，使包衣过程能在低温下进行，便于粒子呈紧密填充状态。 eg：基质为EC时，随增塑剂加入量的提高，膜透过性不断变小，最终趋于稳定；基质为CA时，随增塑剂加入量的提高，膜透过性变小，增塑剂超过一定量，膜透过性又变大。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能制孔剂：增加控释膜的透过性。 eg：尿素、甘露醇、甘油、羟丙甲纤维素包衣溶剂：包衣溶剂的组成决定控释膜的成膜过程，因而会影响膜结构。 eg：乙醇水EC包衣制膜，乙醇与水蒸发速度不同，聚合物溶液发生相分离时形成孔洞

10、，乙醇增加，孔隙率减小.其它如拉伸强度、抗冲击强度、弹性模量、Tg等力学性质也对膜的透过性有影响。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能4.凝胶与功能水凝胶凝胶的结构与性质 凝胶：溶胀的三维网状结构高分子，在高聚物分子间相互连接，形成网状结构，网状结构空隙中填充了液体介质的分散体系。 水凝胶：液体介质为水，由水溶性或亲水性高聚物组成。吸水性强，保水性能强,一般压力难以将水排除。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能凝胶的分类A、依照交联键性质分类化学凝胶：大分子经单体聚合或化学交联通过共价键连接。不溶不熔，结构稳定，不可逆凝胶物理凝胶：大

11、分子间通过氢键或范德华力相互连接。外界条件改变，物理链破坏，凝胶重新形成链状分子溶解在溶剂中成为溶液，可逆凝胶药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能B、依照凝胶含液量分类冻胶：含液量90以上，网络中溶剂不能自由流动，呈现弹性半固体状态干凝胶：含液量15，吸收液体膨胀变为冻胶药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能凝胶形成的因素 浓度：成胶需要最小浓度，增加浓度加速凝胶。 温度：一般温度低有利于凝胶化。 电解质：阴离子起主要作用。 eg：SO42-,Cl-加速凝胶； I-,SCN- 阻滞凝胶。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分

12、子材料的界面性能凝胶的性质 触变性：凝胶与溶胶相互转化的过程。凝胶溶胶外力撤外力脱水收缩：溶胀的凝胶于低蒸汽压下，液体缓慢自动从凝胶中分离出来的现象。原因是链段继续运动相互靠近，使网状结构更紧密，从而将部分液体挤出。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能溶胀性：凝胶吸收液体后自身体积明显增大的现象。阶段一：溶剂分子钻入凝胶中形成溶剂化层。阶段二：液体分子继续渗透，凝胶体积大大增加。溶胀度：一定温度下，单位质量或体积的凝胶所能吸收液体的极限量。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能 溶胀度影响因素有利于溶胀不利于溶胀温度高低阴离子I-,SC

13、N-SO42-,Cl-液体性质？pH？药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能透过性：分子从凝胶孔隙扩散通过的现象。影响因素：溶剂性质含水的孔道利于水溶性物质通过。溶剂含量溶剂含量高，凝胶溶胀度大，孔径大，利于分子通过。凝胶电荷对离子扩散与透过有选择性。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能功能水凝胶定义：对温度或环境因素的变化刺激有明确或显著应答的凝胶。温敏水凝胶pH敏水凝胶盐敏水凝胶光敏水凝胶形状记忆水凝胶药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能温敏水凝胶：在水或水溶液中凝胶的溶胀与收缩强烈依赖温度，凝胶体积在

14、某一温区（低临界溶液温度)有突变。 eg：聚N异丙基丙烯酰胺与聚氨基甲酸乙酯共聚物水凝胶。此材料可在低温时吸收伤口分泌液；高温时呈疏水性，与组织分离，不粘合伤口。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能pH敏水凝胶：聚合物的溶胀与收缩随着环境的pH、离子强度变化而变化。 阴离子水凝胶平衡溶胀度随pH增大而增大，阳离子型则随pH增大而降低。 eg：在pH敏水凝胶中加入葡萄糖氧化酶，能将葡萄糖转化为葡萄糖酸，降低环境pH值，进而使凝胶膨胀释出药物。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能温敏及pH双重敏感凝胶:将pH敏单体和温敏单体通过接枝和嵌段

15、共聚或用互穿网络技术合成的互穿网络水凝胶 eg:N,N二异丙基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、油酸三元共聚物水凝胶药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能形状记忆水凝胶:能够感知环境变化(如温度、电磁等)的刺激，并相应这种变化，对自身状态参数(如位置、形状、应变）作出调整。 eg：记忆聚氨酯PU。该聚合物质轻、热塑性好、可着色、以软段即非结晶部分作可逆相，硬段即结晶部分作物理交联点(固定相)，软段的Tg为形状回复温度(调整原料或配比，可在-30-70之间得到不同相应温度）。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能二、高分子对制剂过程及药物的

16、作用固体类剂型胶体溶液类剂型药物制剂按分散系统分类微粒剂型混悬液类剂型乳剂类剂型真溶液类剂型气体类剂型中药药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能1.高分子对制剂过程的作用赋形剂固体制剂：冲压成型，提高生物利用度；液体制剂：对药物吸附、包裹、黏合，制成流动性好、易冲模的粒子或粉末，加压成片还能防止小分子药物损耗或污染环境。优点：与生物体的亲和性改善，保证药效。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能除杂剂中药注射剂：对于中药提取液中的树脂等胶体杂质，某些高分子可与之形成氢键联系，增加其表面黏性及不溶性，最终沉积下来，达到除杂目的。优点：提升药

17、物外观品质，确保使用安全。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能2.高分子在制剂包装中的作用 固体制剂、半固体制剂及液体制剂的包装用高聚物材料，主要靠的是高聚物的阻隔性以及化学性质稳定和安全无毒性，要求耐水、耐腐蚀、耐热性好、机械强度高，其中大多数液体制剂用包装材料还要求可热压灭菌。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能 固体制剂片剂：塑料瓶 散剂、冲剂：塑料膜（或袋） 软膏剂：软质、半硬质塑料片（或管、袋） 液体制剂：聚氯乙烯输液袋、塑料瓶聚丙烯、聚碳酸酯 输液瓶口：橡胶塞药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性

18、能3.高分子对药物和药剂的作用高分子对药物的作用提高生物亲和性可溶性高聚物包裹药物使药物具有良好可湿性降低聚集或聚附高聚物长链结构具有强吸附力高度分散药物抑制药物结晶无定形高聚物与药物分子形成氢键或络合，及表面黏度的增大可使其共沉积药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能高分子在药剂中的作用药用高分子材料促进药剂发展传统剂型：赋形剂。作为片剂和一般固体制剂的辅料，被动载体-黏合、稀释、崩解、润滑现代药剂：赋形剂、缓控释药物传递系统的组件、骨架、微囊、膜材料及包衣材料使药物按照预定的速率释放药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能缓释制剂：指药

19、物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与普通制剂相比，能降低给药频率，显著增加患者的顺应性。控释制剂：指药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或近恒速释放药物，与普通制剂相比，能降低给药频率，血药浓度比缓释制剂更平稳，显著增加患者的顺应性。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理实例：双氯芬酸钾为非甾体消炎镇痛药，半衰期短，1天需服用34次，且对胃肠道刺激性较强，可引起胃出血和胃溃疡。双氯芬酸钾水凝胶骨架缓释片，它以羟丙甲纤维素为主要骨架材料，并辅以疏水性阻滞剂如乙基纤维素、硬脂酸，肠溶性丙烯酸树脂等。还可加入亲水性的材料作填充剂或致孔剂，如乳糖、微晶纤维素、聚维酮。上述辅料和

20、药物混合后，采用粉末直接压片工艺压制成片，人体生物等效性试验表明，该制剂口服后，半小时可达到有效治疗浓度，12小时内缓慢释药，可维持较长时间有效浓度，1天仅需服用12次。 药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子材料的界面性能靶向制剂(靶向给药系统)：通过适当的载体使药物选择性地浓集于病变部位的一类给药系统。通常把病变部位称为靶部位。 靶向制剂一般应具备定位、浓集、控释及无毒可生物降解四个要素。被动靶向制剂：被吞噬主动靶向制剂：修饰成“导弹”物理化学靶向制剂：靶特殊物化性质区返回药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构一、复合结构类型异质异相不同高聚

21、物形成接枝或嵌段类的大分子复合物，或不同高聚物组成的共聚物、充填复合物或互穿网络；同质异相半结晶高聚物异质同相异质同晶作用：高分子材料更精细化、功能化、智能化，利于药物制剂新剂型的获得。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构固体半固体制剂中药物与高聚物构成的复合结构主要有：粒子分散结构、膜与微囊结构、凝胶与溶液结构。 1.粒子分散结构固体半固体制剂药物粒子分散在高聚物基材中药物粒子聚合物药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构药物粒子及高聚物粒子分散于聚合物基材淀粉基可崩解固体片剂药物粒子聚合物粒子 聚合物淀粉 纤维素颗粒药用高

22、分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构药物粒子分散在高聚物凝胶网络中聚合物凝胶网络药物粒子药物粒子包裹在聚合物囊（膜）中聚合物囊（膜）药物粒子 聚合物药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构对于液体制剂，分散相可以是不溶性药物颗粒，或者是载药的高聚物为凝胶粒子、高聚物胶束以及胶乳粒，连续相一般是水或高分子水溶液。药物沉积或溶解于微凝胶粒子中微凝胶：经过交联制得直径1um的球形凝胶，流动性好，不溶解，有囊药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构药物粒子悬浮于高分子溶液中 混悬制剂药物溶解于高分子溶液药用高

23、分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构药物粒子含于高聚物胶束或乳胶粒子，悬浮于乳胶溶液乳胶粒：分散在水中的有机单体，在乳液中聚合得到的粒子，周围吸附了一层乳化剂分子，形成带电保护层。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构2.包衣膜与微胶囊结构包衣：指在片剂的外表面均匀地包裹上一定厚度的衣膜。作用：控制药物在胃肠道的释放部位及速度；掩盖苦味或不良气味；防潮、避光、隔离空气以增加药物稳定性；防止药物配伍变化；改善片剂的外观。分类：糖衣和薄膜衣，薄膜衣又分为胃溶型、肠溶型和水不溶型。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药

24、物构成的复合结构特点：高聚物共混物或共聚物构成的多相复合结构;通常为多孔或致密（包衣后激光打孔）或非水溶性。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构微胶囊：具有一定通透性的球状小囊体，外层为半透膜，内核为液体或固体药物。作用：药物通过高分子材料分子间的间隙渗透、缓慢地释放，作用于施药对象的靶周围。能起到掩盖药物的不良臭味、提高药物稳定性；药物起效快；将液体药物制成固体制剂；可延缓或定位释药的作用。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构微胶囊超微结构图(左)、微胶囊表面(中)及囊壁(右)药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原

25、理高分子与药物构成的复合结构高分子微胶囊药物释放体系可分为贮库式结构和基体式结构。贮库式结构：药物集中在内层，外层是高分子膜材料。基体式结构：药物均匀分散在胶囊内单分散或聚集态分散在基体中。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构3.给药装置定义：由多种结构组合而成的，个性化、功能化、智能化给药系统。 eg1：包衣层与崩解剂构成的脉冲装置在普通片芯中加入崩解剂、溶胀剂、或泡腾剂。药物粒子崩解剂或溶胀剂 高分子材料衣层药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构 eg2：双层膜结构内层和外层均含有药物，调节复方药物在内外层比例及外层阻滞

26、剂量达到控制药物释放目的聚合物囊（膜）药物粒子 聚合物药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构二、复合结构药剂的释药特性1.一般复合结构药物释放机制通过孔的扩散聚合物降解从包衣、微胶囊、高聚物微凝胶、聚合物胶束与微乳胶粒的膜表面释放。2.缓、控释给药的机制 扩散、溶解、渗透、离子交换和高分子挂接药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构3.释药速率模型释药指数n=0.5时，释药速率符合Higuchi模型;n=1时，为零级释药模型，释药速率不受时间影响。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构4.不同剂

27、型释药特性药物粒子分散型固体药剂释药特性药物粒子分散在高聚物基材中： 高聚物水溶性，药物与生物体的亲和性高并具有对生物膜的粘合性，加快释药速度；高聚物疏水性，释药速度受阻，药物通过扩散达到缓释效果。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构药物粒子和高聚物分散在高聚物基材中：速度取决于分散的高聚物粒子 高聚物粒子若为微晶纤维素或交联羟甲基纤维素等，利用毛细管作用或溶胀性质崩解片剂，释药速率快。例：口腔速释崩解片 高聚物粒子若吸水凝胶化，将减缓释药速度。 高聚物粒子若与药物以化学键结合，键的水解断裂速度决定缓释速度。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分

28、子与药物构成的复合结构骨架片制剂释药特性 不溶性骨架片溶蚀性骨架片 亲水性凝胶骨架片药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构膜剂释药特性 调节膜材料亲水性、生物黏附性、孔径大小控制释药速率无孔膜：核与膜药物分配后扩散通过聚集的大分子链之间形成的空间连续传递微孔膜：致密亲水膜，核与膜孔中液体药物分配后扩散溶解的药物通过液体填充的孔隙传递非连续传递药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构水凝胶膜：药物扩散途径膨胀高聚物中的水游离水有孔膜：膜中致孔剂或水溶性高分子材料含水环境溶解形成孔洞药物释放药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用

29、原理载药纳米粒抗体靶细胞或致病菌高分子与药物构成的复合结构智能纳米制剂释药特性特点：靶向性(有在肿瘤中聚集倾向)；循环时间长(因体积小不易被网状内皮细胞吸收、肝排除、肾排泄)药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子与药物构成的复合结构特殊概念比较名称粒径结构特点纳米囊10-1000nm药库膜壳型固态胶体粒纳米球10-1000nm基质骨架型固态胶体粒微凝胶1nm-1m交联的聚合物粒子溶胀在良性溶剂环境中微球1-250m高分子载体包裹或吸附药物微囊1-5000m微型贮库制剂和骨架制剂胶束亲水和亲油基团的综合作用药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理复方丹参滴丸与传统片剂的比较活

30、性成分优势： 复方丹参滴丸提取丹参中的水溶性成分丹参素；三七中的有效成分三七皂甙，生物利用度高；冰片为天然冰片，含量低，对肠胃刺激小。 复方丹参片中选用的是丹参中的脂溶性成分丹参酮、三七原粉，人体的吸收率低；冰片大多为人工合成冰片，含量高，长期服用对肠胃刺激性大。片剂所选用的药材大多来自药材批发市场，质量无法得到监控，制剂工艺难以规范。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理复方丹参滴丸与传统片剂的比较药剂学优势： 滴丸属于固态分子分散体系，药物有效成分呈分子状态直接分散于基质中，进入体内可迅速释放，有利于充分吸收而发挥疗效，滴丸除口服外还可舌下含服，药物通过舌下丰富的毛细血管直接吸收入

31、血，迅速起效：含服滴丸后3-8分钟可以起效，速度基本等同于速效救心丸和硝酸甘油，可用于急救；而复方丹参片由于是片剂，崩解时间在30分钟以上，不能用于急救。 滴丸同时避免了肝脏首过效应，提高了药物的利用率。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理复方丹参滴丸与传统片剂的比较毒副作用比较： 据前期临床实验观察，服用复方丹参滴丸不良反应仅为1，后期的患者反馈及文献报道，尚未发现服用复方丹参滴丸后有不良反应出现，而复方丹参片中含有人工合成冰片，含量高，长期服用对肠胃刺激性大。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理复方丹参滴丸与传统片剂的比较改型后的现状 该制剂自1994年问世以来，199

32、7年首次成为世界范围内第一例以药品身份进入美国FDA IND的、期临床试验的中药制剂；2000年首次以处方药的形式进入俄罗斯市场，并先后以处方药或非处方药的身份进入韩国、越南、古巴和阿联酋等16个国家和地区销售；在18个国家进行了商标注册，成为现代中药的成功典范。返回药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用一、充填材料填充剂(稀释剂)：填充药物的质量或体积，助其压片成型。润湿剂：药物疏水性强，难润湿，润湿剂可增加药物分散性，使片面光滑无缺陷。吸收剂：原料药含有油类或其他液体时，吸收剂可使其成为固态，利于压片。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子

33、辅料在药物制剂中的应用填充剂的高分子材料种类名称性能淀粉价格低廉、性质稳定、稀释性好、外观色泽好。但单独使用于会造成片剂松散。糊精黏结力强。但单独使用易形成片面麻点、水印；或造成片剂崩解或溶出延缓乳糖价高、性质稳定、无吸湿、压延性好、压片光洁美观，国外多用微晶纤维素可压性好、结合力强、具一定崩解能力甘露醇微甜、溶解吸热有清凉感、口中无沙砾感、易做咀嚼片填充剂药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用二、黏合性与黏附材料黏合剂：某些药物粉末本身不具有黏性或黏性较小，需要加入黏性物质才能使其黏合取来，所加物质称黏合剂。 eg：淀粉浆、羧甲基纤维素钠CMC-Na、羟丙

34、基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、卡波沫等注意：黏合剂过量加入会阻止药片崩解。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用三、崩解性材料崩解剂：克服压缩产生的黏结力，使片剂在胃肠道中迅速裂碎成细小颗粒的物质。崩解原理：通过高分子材料的毛细管作用吸水或在水中溶胀，促使片剂崩解。 eg：干淀粉、羧甲基淀粉钠CMS-Na、低取代羟丙基纤维素LHPC、交联羧甲基纤维素钠等药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用四、(包衣)膜材料1.膜剂中应用的高分子材料 膜剂定义：药物溶解或混悬于适宜高分子成膜材料中加工制成的1mm以下厚度的

35、薄膜状制剂 膜剂成膜材料的选择需考虑材料的拉伸强度、柔软性、吸湿性、水溶性。 eg：明胶、阿拉伯胶、虫胶、琼脂、海藻酸及盐、淀粉、聚乙烯醇等药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用2.包衣材料特点:生产周期短,效率高,片重增加少(2-5)（1）纤维素衍生物羟丙甲纤维素(HPMC)膜透明坚韧、无黏结现象成膜性最好羟丙基纤维素(HPC)易黏结，需混合其它材料使用乙基纤维素(EC)-调节膜的通透性，改善药物扩散速度，避免包衣时有机溶剂蒸汽损害药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用醋酸纤维素肽酸酯(CAP)-吸湿性，与疏水辅料共用抗

36、透湿（2）丙烯酸树脂类甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸单体共聚这种材料有肠溶、胃溶多种型号较理想（3）聚乙二醇(PEG)- 耐热性差，不单用（4）聚维酮(PVP)-坚固、但易吸湿、黏结（5）其它如：聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)-良好的胃溶型膜衣材料，防潮药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用五、保湿性材料疏水性油类：二甲基硅油、凡士林保护皮肤防止水份蒸发的乳膏亲水性物质：吸收水，用来制备凝胶剂、软膏霜剂保证制剂半固态并含有大量水份。凝胶剂材料：琼脂、果胶、纤维素类衍生物；卡波沫、泊洛沙姆软膏霜剂材料：羊毛脂、胆固醇、低分子量（200700）聚乙二醇、

37、聚氧乙烯山梨醇药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用六、环境应答性和缓控释性性材料（一）环境应答性高分子材料:指对环境条件如温度、酸碱性、光电等的变化，其聚集态结构发生相应变化的材料。药物制剂中普遍应用的环境应答性高分子材料是高分子水凝胶(智能水凝胶/环境敏感性水凝胶/功能水凝胶)药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用构成：亲水性聚合物通过化学键、氢键、范德华力或物理缠结形成交联网络，不溶于水，但能吸收大量的水而溶胀。作用：保护药物不受环境影响；控制药物释放的进行或停止，通过环境微弱的变化刺激改变结构，通常是体积膨胀或收缩

38、，具有开关性能。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用1.温敏水凝胶凝胶体积随温度变化而变化分类：热胀温度敏感型和热缩温度敏感型水凝胶。热胀温度敏感型水凝胶：指水凝胶的体积在某一温度附近随温度升高而突然增加，这一温度叫“较高临界溶解温度（UCST）”。产生这一现象的原因： UCST以上大分子链亲水性增加，分子链因水合而伸展，使水凝胶突然体积膨胀。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用热缩温度敏感型水凝胶：指水凝胶的体积在某一温度附近随温度升高而急剧下降，这一温度叫“较低临界溶解温度（LCST）”。产生这一现象的原因：随温度

39、升高，大分子链疏水性增强，分子发生卷曲，体积收缩。 eg：蛋白质类药物控释药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用共价交联温敏水凝胶 主要有N-取代丙烯酰胺类聚合物(LCST：2532)作用：制备眼用水凝胶制剂及蛋白质、多肽类药物缓控释制剂未用于临床缺点：需要调节体内病变部位温度 合成所用乙烯基单体和交联剂有毒 聚合物对血小板有刺激性药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用热可逆水凝胶（TGR）室温呈自由流动的液态，体温呈凝胶态。作用：对特定部位注射给药（利用其特性）制备：药物与聚合物水溶液简单混合可逆凝胶材料种类：聚环氧乙烷

40、（PEO)与聚环氧丙烷（PPO)嵌段共聚物泊洛沙姆或普流罗尼-应用最广药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用新型智能共聚物泊洛沙姆：较高浓度才能够在体温下形成凝胶，而浓度大会改变制剂渗透度、凝胶机理及引起眼部不适如视觉模糊、结壳。智能的泊洛沙姆聚丙烯酸接枝共聚物：在低浓度（15）、体温、pH=7成凝胶；具黏弹性和生物黏附性视觉无障碍；溶解疏水性药物到水介质中，充当其有效传递体；较高浓度（5）凝胶符合零级释放，无突释现象；无毒副作用。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用2.pH敏感水凝胶凝胶体积随pH值、离子强度变化而变化

41、一般来说，具有pH响应性的水凝胶都是含有酸性或碱性侧基的大分子网络，分为两种： 碱性敏感水凝胶（阴离子）大分子链上含有羧基等在碱性介质中解离的酸性基团 酸性敏感水凝胶（阳离子）大分子链上含有氨基等在酸性介质中解离的碱性基团药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用敏感原因：pH或离子强度变化，凝胶网络含有的酸碱基团发生电离，网络内大分子间氢键解离，引起不连续的溶胀体积变化。适用：口服药物控制释放制剂，定位于胃或小肠局限：不能生物降解，故只适于口服给药，不适于植入、注射给药药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用3.葡萄糖敏感水凝

42、胶胰岛素控释制剂固定葡萄糖氧化酶(GOD)的pH敏感膜体系刀豆球蛋白固定化体系葡萄糖进入葡萄糖基胰岛素释放高分子膜聚甲基丙烯酸羟乙酯刀豆球蛋白固定化胰岛素自调节释放体系示意图药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用可逆的溶液凝胶转变的水凝胶体系+葡萄糖葡萄糖凝胶溶液 自由葡萄糖 聚合物键合的葡萄糖刀豆球蛋白药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用4.电信号敏感水凝胶聚电解质制备的凝胶，在外加电场作用下产生膨胀或收缩。5.双重敏感水凝胶温度、pH敏感水凝胶pH敏感聚合物单体与温敏聚合物单体共聚 制备方法：互穿聚合物网络技术(IP

43、N),IPN包括fullIPN和semiIPN两种技术。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用full-IPN 两种聚合物单体同时在体系中分别聚合并分别形成交联，两种聚合物网络互相交织互穿但无交联，存在次价键作用。semi-IPN 在聚合物(A)的单体聚合体系中混入另一种高分子(B),B分子链贯穿于聚合物A的交联网络中，两种聚合物网络相互独立相互依赖。6.其它敏感性水凝胶 环境敏感性水凝胶的敏感性、生物相容性、生物降解性有待于进一步提高。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用（二）缓控释性材料作用：利用高分子聚集态结构特点

44、和溶解、溶胀、及降解性质，通过溶出、扩散、溶蚀、降解、渗透、离子交换、高分子挂接，达到药物的缓释、控释目的。控释、缓释材料有许多相同，但在与药物结合或混合方式及制备工艺上有不同，最终表现不同的释药特性。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用1.骨架型缓控释材料水溶性或凝胶骨架释药机理：通过水化层的扩散/高分子链的作用释药，骨架材料的分子量越大，药物释放速率越快。常用材料： 羟丙甲纤维素药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用可溶蚀或可生物降解骨架可溶蚀骨架释药机理：通过孔道扩散与蚀解控制药物释放。常用材料：巴西棕榈蜡、聚乙二

45、醇、氢化植物油可生物降解或生物溶蚀骨架释药机理：通过高分子链的断裂控制药物释放。常用材料： 聚乳酸、壳聚糖、聚原酸酯溶蚀性骨架片药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用不溶性骨架释药机理：通过骨架材料内的孔道控制药物释放，在胃肠中不崩解，释药后随粪便排出。常用材料：乙基纤维素、尼龙、硅橡胶、聚乙烯、聚氯乙稀 不溶性骨架片药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用2.膜型缓、控释材料微孔膜包衣材料 材料特点：具有一定强度和耐胃肠液侵蚀的性质，在胃肠道不被破坏，最后由肠道排出，如醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯树脂。释药机理：高分子材

46、料与致孔剂（水溶性物质如PEG、PVP、糖、盐等）合用成膜，通过致孔剂在胃肠液中溶解形成微孔或通道释药。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用肠溶膜包衣材料材料特点：包衣阻滞、可溶解，利用溶解性产生缓释作用。常用材料：醋酸纤维素肽酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素肽酸酯、丙烯酸树脂L、S型药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用3.高分子渗透膜半透膜材料特点：水不溶性高分子材料通过不同方法制备微孔膜，具有一定大小的孔隙，也叫半透膜，具有渗透性。释药机理：通过制成渗透泵片释药，比骨架型优越。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用

47、原理高分子辅料在药物制剂中的应用4.离子交换树脂材料特点：用于离子药物的控释，离子交换树脂是交联的聚电解质，分子链带有大量离子基团，不溶于水。释药机理：离子型药物结合在带有相反电荷的离子交换树脂上，通过与释放介质中的离子进行交换，释放药物。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用5.高分子挂接释药机理：是指采用本身无或有弱的药理活性的聚合物,通过在体内可解离的基团或短链键合上药物分子,形成高分子前药。高分子前药在体内通过降解作用,释放药物,达到控释目的。优点：连接大量药物分子产生缓释效应；同时连接药物和导向基团自动寻找功能；高分子活性与小分子药物活性配合；高分

48、子前药独特转运特征在细胞内释放药物。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用缺点：难于通过生物膜屏障转运，难以透过细胞膜进入细胞；分子量若大于肾阈值，难以透过肾滤、不被血液吸收。注意：靶向药物采用的高分子应选用水溶性和非免疫原性高分子，释药后易排出体外。药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理高分子辅料在药物制剂中的应用七、纳米材料纳米药物：以高分子为辅料，通过高分子形成纳米粒子(球或囊)的工艺技术，把药物和生物活性的物质通过溶解、包裹作用载于纳米粒子的内部，或通过吸附、附着作用位于纳米粒表面。优点：缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用。药用高分

49、子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理药方分析板蓝根冲剂：蔗糖、糊精复方氨酚烷胺胶囊辅料为：淀粉、糊精、羧甲基纤维素钠。酚麻美敏片辅料为：粉状纤维素、预胶化淀粉、淀粉甘醇酸钠、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁、欧巴代、棕榈蜡。返回药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理药物经过聚合物的扩散一、药物经过聚合物的传质过程（一）分散传质过程在药物制剂中，用高分子材料为辅料制备的各种药物固体缓、控释制剂，一般分为两种： 骨架型药物溶解或分散在骨架内 储库型药物储存在聚合物形成的膜内或分散在储库内骨架中药用高分子材料高分子材料在药物制剂中的应用原理药物经过聚合物的扩散药物通过聚合物膜或聚合物骨架进行释药的步骤药物溶出并进入周围