药物动力学一室模型单室模型

1、第二章 一室模型（单室模型） 建立单室模型（Single compartment model）的准则： 第一：要求进入血液中药物浓度的任何变化能够定量地反映出组织中药物浓度的相应变化，即把机体视作为匀一单元（Homogenous Units），药物进入机体后迅速分布于血浆、体液和组织之间，血液中药物浓度可反映各组织浓度的动态变化。类似于溶质分布整个溶剂中成一均匀的溶液系统。第二：药物在体内的转运和消除符合一级动力学过程。即药物在任一时间从体内消除速率与当时体内的药量一次方呈正比。药物体内的消除通常包括肾脏排泄，生物转化，胆汁分泌，乳汁分泌等。据此，药物的一级消除速率常数K等于上述各个过程的速率

2、常数的总和；药物动力学一室模型单室模型第一节 无吸收一室模型一、血药浓度随时间变化的函数方程某一药物经快速静注（Bolus）后，在体内分布迅速达到动态平衡，此时把机体看作为一房室模型，示意图如下： 图2-1 快速静脉注射一室模型示意图 其中X0为给药剂量；X为血液中药量；t为变化时间；V为表观分布容积；k为消除速率常数。药物动力学一室模型单室模型根据一室模型准则和示意图（图2-1）给出微分方程： （2.1）其中dx/dt为消除速率，x为快速注射经时间t的体内药量，负号代表药物从体内消除，消除速率常数k的单位为时间的倒数（h1），将上式两边进行变换和积分：药物动力学一室模型单室模型其中C为积分常

3、数，由初始条件来决定，因为t=0时X=X0，X0为注射初始剂量，将这一条件代入上式便得X=X0，于是有：lnX=-kt+lnX0X=X0e-kt （2.2） 方程（2.2）说明机体血液中药物量（X）随着时间（t）的变化是一单指数函数降解关系。 在实践中，往往不能测定体内药物的绝对量，只能测定血液或组织中的药物浓度，由X=VC可知： （2.3） 方程（3.3）表示了药物在血液中的浓度随时间变化的规律。其中C表示血药浓度；C0表示初始血药浓度，V为表观分布容积。 药物动力学一室模型单室模型二、一室模型参数（parameters）的计算 对于一室模型C=C0e-kt药物动力学参数是指K、C0、V和t

4、1/2. 对C=C0e-kt两边取对数： lgc=lgco-ktlge=lgC0-0.4343kt （3.4） 记y=lgC a=lgC0 b=-0.4343k，则方程（3.4）成为一元一次函数表达式。它代表一条直线，也就是说，将t对lgc在直角坐标系上作图，或者用t对C在半对数坐标系上作图可得到一条直线。 药物动力学一室模型单室模型于是对y=lgc和t 可用最小二乘法作直线回归，得到斜率b和截距，a和b用下列最小二乘法的回归公式求解： （3.5） (2.6)由(3.5)和（3.6）式求得a、b值后通过换算可得到参数K、Co和V值。 药物动力学一室模型单室模型例：某试验动物，体重50kg，静注

5、某药物800mg后，取不同时间的血样，测得的血药浓度数据如下：时间（h） 0.083 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0浓度（g/ml） 5.58 5.40 5.01 4.25 3.10 1.85 1.05 0.51试建立药物动力学模型，并计算药物动力学参数。1、作半对数描点图为一直线，提示为一房室模型。C=C0e-kt进行对数转换后 （2.7）药物动力学一室模型单室模型2、用最小二乘法作出直线回归，求得a=0.7628, b=-0.12843、确定血浆中药物浓度一时间关系为C=5.79e-0.2958t （2.8）药物动力学一室模型单室模型第二节 几个重要的药物动力学参

6、数的概念与估测一、血浆（血清）消除半衰期Plasma (Serum) elimination halflife（一）消除半衰期公式药物消除半衰期是指体内药量（或浓度）每降低一半所需要的时间。根据半衰期的定义有：药物动力学一室模型单室模型半衰期 是表示药物在体内消除快慢的动力学参数，半衰期小表示消除快，半衰期长表示消除慢。例如周效磺胺SDM在人体内的为150h，表明用药后SDM在人血液中的浓度降低一半约需要一周的时间。血药消除半衰期示意图见图22。 图22 血药消除半衰期示意图药物动力学一室模型单室模型（一）消除半衰期的意义在实际工作中可以利用估计给动物用药物后，药物在体内消除降低的量。例：初始

7、时，体内药量为100mg； =2小时，那么给药后经2、4、6、8、10、12、14小时时，体内药量分别为50、25、12.5、6.25、3.12、1.56、0.78mg 。可见在7个半衰期后体内剩余药量已小于原来药量的1%。 在测定药物的生物利用度时，为了保证药物基本排尽，推荐尿样本收集时间至少需要7个半衰期；以血浆或血清为样本时，需要收集34个消除半衰期的血样数据。药物动力学一室模型单室模型 半衰期测定的诊断学意义： 半衰期改变可反应脏器的生理功能。诊断性化合物菊粉，可诊断肾功能；菊粉通常在体内不发生代谢，主要通过肾脏排泄。当菊粉在动物血中消除半衰期延长时，说明肾功能不全。 溴酚磺酸，可诊断

8、肝功能。溴酚磺酸主要在肝脏发生代谢而降解。当溴酚磺酸在动物血中消除半衰期延长时，说明肝脏功能降低。 药物的消除半衰期在制定药物的剂量方案中有很重要的意义。药物动力学一室模型单室模型（三）半衰期的分类 根据半衰期的长短可将之分为：1、超快速消除类 1h，青霉素G，乙酰水杨酸；2、快速消除类 =1-4h，庆大霉素，利多卡因，红霉素，氟喹喹诺酮类；3、中等消除类 =4-8h，四环素类；4、慢速消除类 =8-24h，丙硫咪唑；5、极慢消除类 24h，阿维菌素类药物。部分药物在不同动物体内的消除半衰期见表2-4。药物动力学一室模型单室模型二、消除速率常数（Elimination rate constan

9、t，K）药物消除速率常数是指单位时间内药物从机体内降解排泄的份数。是一个表观综合常数，用K表示，单位为h-1。包括肾排泄，肝代谢，胆汁分泌消除速率常数等。 例：苯甲基异噁唑青霉素的 T12 =0.5h，有30%以原形排出，其余经生物转化，试计算生物转化的速率常数Km 生物转化速率Km=K总-K肾= =0.97h-1药物动力学一室模型单室模型三、表观分布容积（Apparent distribution Volume，Vd）（一）表观分布容积计算公式定义：药物在体内分布达到平衡时，体内药量和血药浓度之间的比例常数。数学定义：对于一室模型有 Vd=D/C0 (2.10)其中 D为给药剂量。此容积既无

10、直接的生理学含意，又不代表真实机体的容积，而是表示药物在体内分布广窄程度，故称之为表观分布容积。表观并不指某一特定的对象，而是指一个群体的性质。“表观”在这里是指同类型参数的总和。V总=V肝+ V肾+ V肌+ V肺+ V骨+ V血+药物动力学一室模型单室模型（二）表观分布容积的意义表观分布容积是反映药物在体内分布的范围大小和特性的一个重要的药物动力学参数。一般条件下，分布容积大，说明药物在体内分布广泛，大部分可达到全身组织细胞外液和细胞内液；分布容积小，说明大部分药物分布到血液和细胞外液中。 一种药物分布容积的大小取决于：1、药物的脂溶性；2、药物在各组织之间的分配系数；3、药物与生物组织的亲

11、和力；例如：药物与血浆蛋白质结合较牢固，血药浓度相应较高，Vd与血药浓度C成反比，说明组织内分布较少。药物动力学一室模型单室模型 药物的最小分布容积约等于正常动物血浆容积（约占体重4.3%）。因此一个70kg体重动物的最小分布容积为3L。如果算得的70kg体重动物的Vd=5L，说明药物主要分布在循环系统中；V=10-20L主要在细胞外液分布； V=100-200L，占体重1.5-3.0倍，Vd为体重的数倍，表示药物在“深部”组织内大量蓄积。这种出现Vd大于机体的体积说明了药物Vd并不代表真正的生意理意义上的体积，主要是因为药物在组织中分布的高度不一致性所致。药物动力学一室模型单室模型例：碘应用

12、于动物后，大部分蓄积在甲状腺中，在其他组织中（包括血液组织）浓度极低。以血浆为样本时，血浆药物浓度极低，按公式Vd=D/C0计算，Vd就会极大 ，在一个50kg重的动物体内，碘的Vd可达120L。而真正的生理体积一般没有120L。这就说明：表观分布容积小，说明血浆中药物浓度较高，可推测大部分药物分布在血液和细胞外液中，小部分分布到细胞内液。b. 表观分布容积大（1L/kg体重），有两种可能性。一种是药物在体内分布广泛，相当部分分布到细胞内液；再一种情况是药物在某一组织浓度非常高，可能在某一特定部位蓄积。药物动力学一室模型单室模型 药动学研究表明氟喹诺酮类抗菌药物的Vd一般都为1-5L/kg，组

13、织药物分析发现，该类药物易聚集在呼吸系统支气管上皮细胞中，浓度为血液中的5-8倍。说明本类药物是治疗呼吸系统感染良好的药物。一般情况下： Vd为0.15-0.30L/kg分布到细胞外液； Vd为0.30-0.80/kg分布到细胞外液，部分细胞内液； Vd为0.8-1.0/kg分布到细胞内液+细胞外液； Vd1L/kg分布到在某一组织中蓄积。药物动力学一室模型单室模型四、总体清除率（Total body chearance; CLb）定义：单位时间内从体内清除的药物表观分布容积Vd部分（清除包括代谢清除和肾清除）。单位为Lh-1或Lkg-1h-1。数学定义： CLb（单室模型）=KVd （3.1

14、8） CLb （二室模型）=Vd=K10Vc （3.19）其中为静注二室模型的血药浓度时间曲线末端直线段的斜率；K10为中央室消除速率常数；Vc为中央室的分布容积。例如：Vd=0.6L/kg， =3.3min，体重=70kg时：CLb=0.6L/kg0.693/3.3min =0.126L/kg/min药物动力学一室模型单室模型五、血药浓度时间曲线下面积（Area Under Curve；AUC）（一）AUC定义定义：血液中药物从零时间起至所有原形药物全部排尽为止这一段时间内算得的血药时间曲线下的总面积。数学定义：单室静注给药AUC （2.20）（二）求AUC方法1、梯形法则（trapezoi

15、dal method） 非血管内给药血药浓度时间曲线下面积示意图见图3-5。药物动力学一室模型单室模型根据梯形法则可知： （3.21）其中Cn/K为药时曲线tn时间以后面积的估计值。图3-5 药时曲线下面积示意图药物动力学一室模型单室模型2.模型积分法 根据微积分的意义可知：对无吸收一室模型有 （2.22）药物动力学一室模型单室模型第三节 有吸收一室模型 血管外途径给药包括口服，肌注，直肠给药，腹腔注射，皮下注射等。其动力学过程涉及与吸收速率有关的吸收速率常数Ka和与吸收程度有关的吸收率F。一、血药浓度-时间函数方程口服或肌注后，药物的吸收和消除通常用一级动力学过程描述。一室模型示意图如下：

16、图3=6 有吸收一室模型示意图 其中Xa为吸收部位的药量；X为血药量；Ka为吸收速率常数。X0为给药剂量。药物动力学一室模型单室模型根据上述有吸收模型图示，可用下面微分方程组表示血浆中和吸收部位药量的变化速率。血药浓度变化速率 （3.23）吸收部位变化速率 （3.24） X和Ke分别表示血药量和消除速率常数，Xa表示吸收部位药量，Ka表示一级吸收速率常数。 方程（3.23）描述的是血浆中药量的变化速率，包括从吸收部位吸收XaKa因子和消除KeX因子。 药物动力学一室模型单室模型方程（2.24）描述的是吸收部位药量的变化过程，联立方程经拉普拉斯（Laplace）积分变换：其中F指剂量Xo的吸收到

17、血液中的百分数。解出，将该值替换式中的 ，解得 为： （2.25）方程（3.25）经拉氏逆变换，得出关于血药量和时间的二项指数函数方程： （2.26）药物动力学一室模型单室模型方程（2.26）表明了药物单次有吸收输入体内后，血药量与时间的指数函数关系，如果以浓度表示，则：药物动力学一室模型单室模型消除相最大血药浓度吸收相血药浓度时间峰时CpTp二、模型参数的求解方法：有吸收一室模型血药浓度时间曲线坐标图如下： 图3-7 有吸收一室模型血药浓度时间曲线 其中Cp为最大血药浓度；Tp为达到最大血药浓度的时间。由曲线图象所示；大多数药物的Ka远大于K，这样，当时间t充分大时，e-kate-ket，即

18、当t充分大时，C=M（e-Ke-e-Kat）（式中）中的第二项可忽略不计，即：CMe-ket （2.28）药物动力学一室模型单室模型 式（3.28）反映了药物浓度时间曲线的尾段即取测定值中的最后几个实验点的血药浓度时间数据，其血药浓度 可表示如下： Me-ket （3.29） 前面已介绍了单指数函数的模型参数估计方法，对式（3.29）两边取对数 Log =lgM-0.4343 ket 令lg =y lgM=a，则：M=lg-1a-0.4343Ke=b Lg =lgM-ket/2.3026表示血药浓度时间半对数图象的终末线段，斜率为k/-2.3026的一条直线，M值和Ke值可利用最小二乘法回归分

19、析求出，为了求出Ka值，将方程（3.29）减去方程C= M（e-ket-e-kat）得到仅含e-kat指数相的剩余血药浓度的函数方程 = -C=Me-ket-M（e-ket-e-kat） （2.30）药物动力学一室模型单室模型通过后吸收相血药浓度时间回归方程外推不同时间相应的血药浓度，其浓度逐一与相应的实验值相减得剩余值，称之为剩余血药浓度Cr。其对数形式为Lg =lgM-kat/2.3026 (2.32)直线的斜率为-ka/2.303，这种相减的差值法，称之为剩余法（method of Residual），常用于计算多指数项的参数值。=Me-kat （2.31）药物动力学一室模型单室模型三、

20、有吸收一室模型参数计算举例一体重为40kg的动物，口服某药500mg后在不同时点采取血浆样品，测得血药浓度时间数据如下：时间（h）0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 9.0 12.0 18.0 24.0 36.0浓度 5.12 9.48 17.20 25.10 30.05 25.98 20.10 13.50 6.20 2.74 0.55(g/ml) 已知该药物内服的生物利用度F为0.4，试建立该药物在体内血浆药物浓度一时间函数方程，并计算其吸收半衰期，消除半衰期以及表观分布容积。第一步：对表中浓度和时间作lgC-t图，见图2-8。从lgC-t曲线图可知，该药物内服后在体内呈现有吸

21、收一室动力学模型，有两个相，一个是吸收相（包括分布相），一个是消除相。 药物动力学一室模型单室模型 5 10 15 20 25 30图28 有吸收一室模型lgC-t图其模型的数学表达式为：药物动力学一室模型单室模型第二步：残差法计算模型参数。从lgC-t曲线图可知血药浓度时间曲线在12小时后呈直线关系。即时间为12h时，函数C1Me-ket（e-kat0），取12、18、24和36小时的血药浓度和时间数据进行回归，这样可求得参数M和Ke，回归方程为药物动力学一室模型单室模型将0.25至9h的各值代入 ，分别计算出相应的外推浓度，其中，令 对t进行直线回归分析，得出回归方程： 和 的计算值 见表

22、35。药物动力学一室模型单室模型 表25 有吸收一室模型回归分析計算值0.255.1265.5660.440.509.4863.4053.921.017.2059.3142.112.025.1051.8926.794.030.0539.739.686.025.9830.424.44tC9.020.1020.380.28药物动力学一室模型单室模型根据先前的公式证明：消除半衰期 Ke=0.693/0.13365.19h吸收半衰期 Ka=0.693/0.581.2h该药物在机体内血液浓度与时间的函数式为C=67.76(e-0.1336t-e-0.5796t)已知F=0.4，因此体重为40kg时，则V

23、d=3.84L/40kg0.1L/kg结果表明该药物在体内的表观分布容积较小，不可能大量地分布到全身机体的细胞内液之中。药物动力学一室模型单室模型1.有吸收一室模型药时曲线下面积求法（1）梯形法（略）（2）模型积分法：有吸收一室模型形式如下：对上述函数从0-进行积分： 药物动力学一室模型单室模型对上述例子有：药物动力学一室模型单室模型2.口服给药后药峰时间和药峰浓度：（1）药峰时间的测定（peak time, tp）峰时指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间。该参数的测定相当于求下列函数的极值：将上式展开有： (2.35) 对(2.35)中时间t微商（求导）：（3.36）药物动力学一室模型单室模型药峰浓度的测定(Peak concentration; Cp)简化后有 （2.38）有吸收一定模型表观分布容积Vd的确定：药物动力学一室模型单室模型实际上不进行静脉注射，只完成一次有吸收模型动力学，是不能真正求出Vd，所求出的应是Vd/F相对值。药物动力学一室模型单室模型第四节 拉普拉斯积分变换基础一、拉普拉斯变换定义 拉普拉斯变换（Laplace transform）是求解微分方程或积分方程的一种简化方法，即把微分方程通过积分变换转换成代数方程求解，得到代数方程的解后，由拉普拉斯逆变换（通过查表）求得原方程的解的一种运算方法。在药物动力学中，其数学模型通常是描述体内的