生命的奥秘解读生命的密码

1、生 命 的 奥 秘A Journey into Life1解读生命的密码一. 美丽的DNA双螺旋二. 基因的表达及调控三. 人类基因组计划2人体来源于一个全能性的细胞受精卵受精卵全能性细胞囊胚多能性细胞胚胎发育细胞分化细胞分化伴随着胚胎的发育人体由二百多种细胞构成特定功能细胞3生命的密码是什么？基因如何表达？基因表达的产物有哪些？影响基因表达的因素有哪些？TAGC41868年 Fridrich Miescher从脓细胞中提取“核素” 1944年 Avery等人证实DNA是遗传物质1953年 Watson和Crick发现DNA的双螺旋结构1968年 Nirenberg发现遗传密码1972年Ber

2、g建立DNA重组技术1975年 Temin和Baltimore发现逆转录酶1975-1976年 Gilbert和Sanger建立DNA 测序方法1985年 Mullis发明PCR 技术1990年 美国启动人类基因组计划(HGP) 1999年 中国人类基因组计划启动2001年 美、英等国完成人类基因组计划基本框架DNA的发现和研究简史5一、美丽的DNA双螺旋生命的密码61953年Watson和Crick最初的双螺旋模型1953年 x-ray diffraction photograph of DNA1962年获得诺贝尔奖WilkinsDNA双螺旋7 3, 5-磷酸二酯键核酸的共价结构85 end

3、3 end5 end3 endRNADNA指出 A,T,G,C 9minor groovemajor grooveWatson-Crick的DNA双螺旋结构模型10原核细胞染色体DNA为双链闭环DNA真核细胞染色体DNA为线性DNA11真核生物染色体的组成单位：核小体12真核生物染色体DNA组装不同层次的结构DNA （2nm）核小体链（ 11nm，每个核小体200bp）纤丝（ 30nm，每圈6个核小体）突环（ 150nm，每个突环大约75000bp）玫瑰花结（ 300nm ，6个突环）螺旋圈（ 700nm，每圈30个玫瑰花）染色体（ 1400nm，每个染色单体含 10个螺旋圈）1314DNA复

4、制 RNA 转录蛋白质翻译逆向转录RNA复制中心法则基因（gene）：DNA上的功能单位，能够编码RNA或者蛋白质的一段DNA序列。基因表达（gene expression）：基因转录与翻译的过程。 二、基因的表达及调控15基因的表达16-1966：破译遗传密码Nobel Prize in 1968Robert W. HolleyHar Gobind KhoranaMarshall Nirenberg视频317gene1gene2gene3gene4组成性基因：所有细胞中均要表达的一类基因，其产物 是对维持细胞基本生命活动所必需的。组织特异性基因：不同类型细胞中特异性表达的基因， 其产物赋予各

5、种类型细胞特异的形态 结构特征与功能。Why？18原核生物真核生物基因的表达调控染色体转录转录后翻译翻译后19非翻译区非翻译区翻译区ATGTAA转录终止子增强子启动子mRNA多肽转录因子外显子内含子启动子对于基因表达的时空特性起到重要的调节作用基因的表达调控转录水平的调控20tRNArRNAsnRNAtmRNARnase P RNAvRNAsgRNAsMRP RNASRP RNAsTelomerase RNARNA Transcripts Protein-coding mRNA Non-coding RNA Transcripts snoRNAsHousekeeping RNAs Regula

6、tory RNAmiRNAsiRNApiRNAlncRNAcircular RNAs 编码RNA 非编码RNA非编码RNA的调控功能转录后水平的调控21RNA研究的重大发现RNAi机制的发现1998，RNAi机制发现，结果发表在NATURE杂志。2006年诺贝尔生理或医学奖 肌肉蛋白的正义、反义和双链RNA？斯坦福大学麻省理工大学在2002年度Science评选的10大科学成就中RNAi名列榜首。22RNAi的作用机制视频423RNA干扰（RNA interference，RNAi）RNAi转录后调控机制：通过剪切mRNA或者抑制mRNA的翻译，下调靶基因的表达水平。特使：miRNA（micr

7、oRNA）或者siRNA（small interfering RNA）加工者dicer:加工miRNA或者siRNA的前体的蛋白手术刀：RISC，RNA induced silencing complex（含AGO蛋白）目标分子：靶基因的mRNA24基因修饰甲基化修饰乙酰化修饰染色体组蛋白修饰DNA修饰染色体水平的调控25基因修饰调控与疾病密切相关DNA甲基化与肥胖影响人体激素水平DNA甲基化26香山的红叶?霜叶红于二月花？红叶能进行光合作用么？27缠绕在核小体上的DNA如何被转录？2829expressedrepressedX叶绿体30生命体是由遗传物质基因控制的基因的差异造就了不同物种的出

8、现在同一物种或个体中生命特征和生命活动的差异则取决于基因的表达原球藻原球藻在地球上的数量10兆亿，人类70亿变形虫基因组碱基数量达6200亿对人类32亿碱基对31耐辐射球菌环境：核反应堆附近水中32纳米比亚珍珠硫细菌直径0.75mm以铁为能源分泌硫酸古细菌33“ A woman without her man is nothing ” “ A woman,without her man, is nothing ” “ A woman:without her, man is nothing ” 3435哈佛大学研究员将5.3万单词的书籍编码进了不到以万分之一克的DNA芯片中1g DNA1000亿

9、张 DVD=36DNA晶体单晶体DNA人类细胞中碱基数达32亿对10亿年的历史变迁37CCR53839疟疾镰刀贫血症肿瘤40 用药个体化指导某种疾病+某种药物治疗效果各异？血药浓度由个体差异肝脏负责药物代谢P450基因肝硬化腹水41三、人类基因组计划中国癌症年发病率统计不同性别恶性肿瘤的统计human genome project, HGP42对肿瘤已有的认识临床医学确诊治疗未知内容导致死亡43如何探索肿瘤“水下冰山”的未知内容？解密人类基因获取足够数量人类基因组数据快速测序，海量分析相关的技术44人类基因组计划：1985年“计划”提出，1990年“计划”启动1. 揭开30亿个碱基对中的秘密2

10、. 绘制人类基因组的图谱目的：*与麦哈顿原子弹计划及阿波罗登月计划并称三大科学计划45人类基因组计划涉及的内容DNA测序遗传图谱、物理图谱、序列图谱、基因图谱绘制测序技术比较基因组学、社会、法律、伦理研究生物信息学和计算生物学46计划的进程1986年6月美国能源部宣布了“人类基因组计划”草案1987年初下拨启动经费550万美元，全年共计1.66亿美元 1987年美国筹建“人类基因组计划”实验室1989年美国成立“国家人类基因组研究中心”，第一任主任沃森1990年10月1日“人类基因组计划”正式启动，计划15年投入30亿美元1993年计划修订，明确了计划的主要内容，并确立首要任务人类基因组的基因

11、图谱构建与分析，包括遗传图、物理图和序列图，以DNA序列图最优先47DNA序列图遗传图物理图48其他国家参与人类基因组计划1989年2月，英国开始了人类基因组计划，全国协调，集中资源，“英国人类基因组资源中心”免费提供技术支持和材料服务。1993年，伦敦桑格中心成为全球最大的测序中心，独立完成人类基因组30%以上测序任务。1990年，法国启动“国家人类基因组计划”，完成3%测序任务。1990年，日本开始7%的人类基因组测序工作。 最终包括加拿大、丹麦、以色列、瑞典、芬兰等国家都开展了格具特色的人类基因组研究。49 中国1999年9月加入这一国际协作组，成为参与这一计划的唯一发展中国家。 我国承

12、担的工作区域，位于人类号染色体短臂上。由于这一区域约占人类基因组的，因此简称为“项目”。 北京中国科学院华大基因组研究中心50中国人类基因组计划开始于1993年9月28日 充分利用我国丰富的遗传资源，进行基因多样性和疾病基因识别的研究。1. 引进和建立了较完善的基因组研究体系2. 建立了多民族人群的DNA样品库3. 研究分析了南、北30个民族和人群的遗传关系4. 克隆了一批疾病相关基因，如高频耳聋、白血病、实体瘤等5. 多基因疾病定位以及功能基因研究为人类起源的研究积累了丰富的素材成果目标2，3 的优势在哪里？51 2002年2月12日, 历时10载耗资30亿美元的人类基因组计划最终完成, 并

13、报道了99% 的人类基因组序列。世纪初基本完成的这项工作堪与阿姆斯特朗和奥尔德林乘坐阿波罗11号宇宙飞船登月相媲美。 从这时起, 生物学被重新划分为前基因组和后基因组两部分, 我们正生活在后基因组时代。人类基因组草图公布于Nature 和 Science 杂志52后基因组时代的 ENCODE 计划（35个团体）基因是如何被调控的？调控元件，基因片段3.5万2.1万 功能基因53DNA序列的测定有何意义？由DNA信息去追寻姓氏的起源54父系姓氏延续的遗传学因素SRY基因: 触发睾丸发生人类的耳道多毛症: Y染色体连锁疾病其他基因: 多是Y染色体特有 父传子子传孙55细胞核DNA 线粒体DNA 5

14、6曹操后代及曹操墓的鉴定寻根之旅57末代沙皇家庭成员身份鉴定线粒体母系遗传特性电影：安娜斯塔西娅 58安娜安德森菲立普亲王曾外孙英国菲立普亲王59寻找夏娃:线粒体DNA寻找人类的祖先人类的迁徙之路60人类基因组计划的成果:人类源流人类起源于非洲。2. 为人类族群关系的研究提供理论支持为社会经济活动提供参考信息，具有经济学意义，如： 酗酒问题乙醛脱氢酶 分解酒精，汉族50% 缺少相关基因 喝牛奶习惯半乳糖酶分解乳糖，汉族90% 缺少相关基因4. 免疫基因组学、药物基因组学为人类疾病的研究打开了新的大门视频6611. 开启诊断和治疗自闭症的新大门2. 解迷癌症基因组3. 试管婴儿和胚胎基因检测和筛

15、查62基因测序技术的发展：1977年第一代测序技术问世，由Fred Sanger及其同事首先发明Sanger双脱氧链终止法测序成本高且测序速度慢63第二代测序技术大规模平行测序 大大降低测序费用 扩大了应用范围 增强了对基因组的分析能力边合成边测序，通过捕捉新合成的末端的标记来确定DNA的序列。64第三代测序技术高通量、单分子测序边合成边测序特点：测序速度快测序容量大测序精度高直接检测RNA甲基化检测65基因组测序与个性化用药多巴反应性肌张力障碍双胞胎及其家人基因组测序对比分析，找出突变基因墨蝶呤还原酶（SPR） 针对性治疗，治愈美国贝勒人类基因组测序中心(第二代测序技术) 66智力发育迟缓（

16、Mabry 综合症）综合症Mabry 综合症高通量测序筛查22，000个基因PIGV基因突变编码的酶蛋白失活碱性磷酸酶结合细胞膜失败血液中碱性磷酸酶增多67人类染色体碱基对中约有9的序列尚不能保证正确；基因的确切数目尚不能最后肯定，更没有全部得到克隆；对已克隆的基因也只有一半左右了解它们的功能；对基因数少于蛋白质数的事实尚不能解释人类基因组计划待解问题：视频768从人类基因组计划到表观遗传学人类基因组计划表观遗传学在没有DNA序列变化的基础上，基因表达的可遗传性也可以改变69后基因组时代绘画过程70后基因组研究内容：功能基因组学蛋白质组学药物基因组学生物信息学研究热点核心技术71功能基因组学从

17、整体水平研究基因及其产物在不同时间、空间、条件下的结构与功能关系及活动规律的学科72功能基因组学的技术问题完成海量遗传信息分析物理学，数学和电子信息学等73蛋白质组学以蛋白质组为研究对象的新的研究领域，主要研究细胞内蛋白质的组成及其活动规律，建立完整的蛋白质文库蛋白文库74SARS病毒蛋白质组研究2003年确定SARS病原完成基因测序病毒蛋白分析复制和发病机制研究及新的药物和疫苗研制75蛋白质组研究与疾病治疗阿尔茨海默症老年痴呆症病因：人源分泌酶复合物异常细胞膜上废物蛋白错误切割小肽段在细胞内过量聚集脑细胞中淀粉样斑块形成神经细胞死亡76为什么长期以来人们对于阿尔茨海默症缺乏有效治疗？2014

18、年7月日成功高精度解析了分泌酶复合物的结构通过技术手段的改进，不久的将来将完全解密相关的作用机制为药物设计提供重要参考77基因资源：矿产资源生物资源基因资源78中国基因资源特性：中国为复杂疾病以及各类流行病的基因研究提供了一种非常的群体 14亿人口的资源使获得大量稀有的和常风疾病的实验对象成为可能 许多地区保留了相对的基因同质性 分层清楚 城乡之间和地区之间环境因素和疾病发病率反差很大 家庭成员都在一起 流行病学研究成本低79基因资源遭掠夺的三方面（一）所谓合作的人体试验（二）大量攫取中国人古人骨基因（三）大量收集中国情报80合作的人体试验 高血压及其中间表型的遗传因素； 骨质疏松症的遗传流行病学； 尼古丁成瘾易感性的遗传因素； 内分泌失调对生殖的影响； 哮喘病基因发现中的定位候选基因； 轮班制对生殖的影响； 有机磷农药对人类生殖健康的影响81基因的利用是一把双刃剑基因工程药物：胰岛素，干扰素，人造血液，白细胞介素，乙肝疫苗等。基因工程武器：人种之间确实存在的基因差异，可能被利用通过基因工程技术手段，设计、研制出针对某一种族的基因武器，从而对某一种族或国家的安全造成潜在的和巨大的威胁。82雀鳝鱼牛83生命由遗传信息编码848586Cliff Tabin多肢体的鸡胚胎87一. 美丽的DNA双螺旋二. 基因的表达及调控三. 人类基因组计划小结88思