非口服给药的类型和吸收

1、非口服给药的类型和吸收 第一节 注射给药 第二节 口腔黏膜给药 第三节 皮肤给药 第四节 鼻黏膜给药 第五节 肺部给药 第六节 直肠与阴道给药 第七节 眼部给药第三章 非口服给药的吸收一、给药部位与吸收途径注射方式：静脉、皮内、皮下、肌肉、鞘内、关节腔、玻璃体内、局部等静脉注射：上腔静脉 下腔静脉 心 肺（肺首过效应） 全身作用部位动脉注射：无肺首过效应，但危险性大肌内、皮下注射：可避免肝的首过效应第一节 注射给药第三章 非口服给药的吸收一、给药部位与吸收途径静脉注射副作用大肌内注射或皮下注射时刺激性太大的药物必须静脉注射静脉注射容量小于50ml大容量注射采用静脉滴注剂型：水溶液或乳剂第一节

2、注射给药第三章 非口服给药的吸收一、给药部位与吸收途径肌内注射较安全有吸收过程，但吸收程度高，与静脉注射相当容量一般为25ml溶液、乳剂、混悬剂溶媒为水、复合溶媒以油为溶媒可以缓释第一节 注射给药第三章 非口服给药的吸收一、给药部位与吸收途径皮下与皮内注射血流慢局麻药、长效胰岛素、植入剂、油混悬剂皮下注射容量12ml皮内注射容量皮内注射药物难以进入体循环，一般用作诊断与过敏试验第一节 注射给药第三章 非口服给药的吸收二、影响注射给药吸收的因素生理因素药物的理化性质剂型因素第一节 注射给药第三章 非口服给药的吸收二、影响注射给药吸收的因素生理因素注射部位的血流状态上臂三角肌大腿外侧肌臀大肌淋巴液

3、的流速：水溶性大分子和油溶液按摩和热敷运动肾上腺素收缩血管，合用减少吸收第一节 注射给药第三章 非口服给药的吸收二、影响注射给药吸收的因素药物的理化性质分子量：小-血管吸收，大-淋巴管吸收解离度和脂溶性影响不大。毛细血管壁的膜孔半径3nm，允许800的药物分子通过。难容性药及非水溶液。药物的溶解是限速过程。蛋白结合。蛋白质结合物的解离速度水混悬液油溶液O/W型乳剂 W/O型乳剂油混悬剂第一节 注射给药第三章 非口服给药的吸收二、影响注射给药吸收的因素剂型因素溶液型注射剂：混合溶媒：注射后药物可能析出；安定注射液，疗效不如口服好严重偏离生理pH的溶媒： 在组织液的pH下可析出沉淀渗透压： 低渗

4、被动扩散速率 ； 高渗 被动扩散速率以油为溶媒：扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收高分子附加剂：提高粘度，产生延效作用第一节 注射给药第三章 非口服给药的吸收二、影响注射给药吸收的因素剂型因素混悬型注射剂：有溶出与扩散过程：吸收较慢遵循溶出扩散定律：粘度增加，溶出变慢，扩散变慢0.12um的微粒经静脉、动脉或腹腔注射后主要有网状内皮系统如肝脾摄取油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月第一节 注射给药第三章 非口服给药的吸收二、影响注射给药吸收的因素剂型因素乳剂型注射剂：O/W型乳剂，粒径为1um左右，静注易被网状内皮系统吞噬，有定向分布作用肌肉注射主要通过淋巴系统吸收第一节 注射给药第三章 非口服给

5、药的吸收优点避开肝首过作用 避开胃肠道的降解作用给药方便起效迅速无痛无刺激性，患者耐受性好 局部作用：漱口剂、气雾剂、膜剂、口腔片剂全身作用：舌下片、黏附片、贴膏第二节 口腔黏膜给药*第三章 非口服给药的吸收一、口腔黏膜的结构与生理第二节 口腔黏膜给药口腔粘膜面积(cm2)厚度(mm)血流量(ml/min.cm2)颊粘膜50.2500 8002.40舌下粘膜26.5100 200 0.97牙龈200硬腭250 第三章 非口服给药的吸收二、影响口腔舌下吸收因素（一）生理因素：口腔粘膜角质化上皮相对较薄，表面由20多层充满角蛋白结晶的鳞状上皮构成-药物穿透屏障。 渗透能力: 舌下 颊粘膜 牙齿粘膜

6、和腭粘膜 唾液分泌: 冲洗作用-影响吸收的最大因素。 唾液。 唾液酶: 粘蛋白酶，淀粉酶，羧酸酯酶，肽酶。第二节 口腔黏膜给药*第三章 非口服给药的吸收二、影响口腔黏膜吸收因素（二）剂型因素主要适用于溶出迅速、剂量小、作用强的药物。生物黏附制剂可提高滞留与吸收。渗透能力遵循pH分配学说受脂溶性、解离度、分子量的影响。水溶性离子型药物也能通过细胞间途径吸收，吸收速度取决于分子量大小，小于75-100的小分子能迅速透过口腔粘膜，分子量大于2000的药物，渗透性能急剧下降。穿透促进剂：金属离子螯合剂，脂肪酸、胆酸盐、表面活性剂。第二节 口腔黏膜给药第三章 非口服给药的吸收三、口腔黏膜给药的研究方法（

7、二）剂型因素体外法： 采用动物如狗、猪、家兔、恒河猴等动物的口腔黏膜进行。其中猪的较为常用。体内法：口腔灌流给药装置在体扩散池第二节 口腔黏膜给药第三章 非口服给药的吸收第三节 皮肤给药皮肤外用制剂软膏剂硬膏剂皮肤表面保护皮肤局部治疗经皮给药系统(TTS,TDDS)贴剂贴片软膏剂全身给药皮肤深部*第三章 非口服给药的吸收第三节 皮肤给药透皮吸收制剂的优点产生持久、恒定和可控的血药浓度，从而减轻不良反应。避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度。减轻注射用药的痛苦。患者可自己用药, 出现问题可及时停药,使用方便减少给药次数和剂量。*第三章 非口服给药的吸收第三节 皮肤给药一、皮肤的结构与药物的转

8、运1. 皮肤的结构第三章 非口服给药的吸收第三节 皮肤给药一、皮肤的结构与药物的转运2. 药物在皮肤内的转运药物制剂皮肤表面释放溶解药物角质层扩散真皮毛细血管主要屏障5- 氟尿嘧啶P 40 倍阿糖胞苷P 1300 倍正戊醇P 23 倍第三章 非口服给药的吸收第三节 皮肤给药二、影响药物经皮渗透的因素(一) 生理因素 个体差异；动物种属 年龄：老人 儿童 性别：男性妇女 用药部位：角质层厚度及皮肤附属器密度 阴囊耳后腋窝区头皮手臂腿部胸部 皮肤的状态：皮肤的水化、溃疡、破损、烧伤、湿疹、皮炎、硬皮病、老年角化病。*第三章 非口服给药的吸收第三节 皮肤给药二、影响药物经皮渗透的因素(二) 剂型因素

9、1. 药物的理化性质以剂量小、药理作用强为宜。分子量 600 。药物的熔点: 低熔点容易渗透通过皮肤。油 / 水分配系数大: 在水相及油相中均有较大的溶解度药物。药物的分子形式易通过皮肤吸收。 第三章 非口服给药的吸收第三节 皮肤给药二、影响药物经皮渗透的因素(二) 剂型因素2. 给药系统性质药物从给药系统中释放越容易, 则越有利于药物的经皮渗透。常用经皮给药剂型： 乳膏、凝胶、涂剂、透皮贴片、脂质体。第三章 非口服给药的吸收二、影响药物经皮渗透的因素(二) 剂型因素2. 给药系统性质浓度氢化可的松透皮速率与丙二醇关系第三节 皮肤给药丙二醇透皮速率(mg/cm2.h)溶解度(mg/ml)250

10、.119 0.0071.19400.089 0.0062.20600.078 0.0033.08第三章 非口服给药的吸收二、影响药物经皮渗透的因素(三) 透皮吸收促进剂促进药物经皮吸收的方法 药剂学方法、化学方法、物理学方法。促进剂： 表面活性剂类：Tween80 、SDS-Na; DMSO类：二甲基亚砜、葵基甲基亚砜； 吡咯酮衍生物：氮酮类化合物，Azone； 醇类和脂肪酸类：桉叶油、 薄荷油等； 角质保湿剂：尿素、水杨酸等。第三节 皮肤给药第三章 非口服给药的吸收二、影响药物经皮渗透的因素(三) 透皮吸收促进剂作用机制 增加脂质的流动性：作用于角质层的脂质双分子层, 干扰脂质分子的有序排列

11、, ； 药物在皮肤的分配: 溶解角质层的类脂; 促进皮肤水化: 提高药物的透皮速率。 第三节 皮肤给药第三章 非口服给药的吸收二、影响药物经皮渗透的因素(四) 离子导入技术的应用利用直流电将离子型药物或能够在溶液中形成带点胶体粒子的药物经由定位导入皮肤和黏膜、肌肉局部组织或血液循环的一种技术。离子导入途径： 皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）影响因素：药物解离性质、药物浓度、介质pH值；电流强度、通电时间、脉冲电流、离子电子第三节 皮肤给药第三章 非口服给药的吸收三、经皮吸收的研究方法1. 体外经皮渗透研究单室扩散池双室扩散池2. 透皮吸收的体内研究第三节 皮肤给药第三章 非口服给药的吸收第四节

12、 鼻黏膜给药药物鼻粘膜局部作用杀菌抗病毒血管收缩抗过敏药物滴鼻剂气雾剂甾体激素类抗高血压镇痛抗生素类抗病毒药物鼻粘膜生物利用度多肽蛋白质类鼻粘膜吸收促进剂；酶抑制剂 生物粘附；生物降解性微球给药*第三章 非口服给药的吸收鼻粘膜给药优点 血管丰富和鼻粘膜的高度渗透性有利于全身吸收 避开肝脏首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解 吸收程度和速度有时可与静脉注射相当 鼻腔内给药方便易行。第四节 鼻黏膜给药*第三章 非口服给药的吸收候补模型药物口服个体差异大而生物利用度低的药物。口服易破坏或不吸收 , 只能以注射剂供应的药物。 Eg. 甾体激素类、多肽类和疫苗类药物有鼻粘膜吸收制剂上市或进入临床

13、研究 , 如鲑鱼降钙素喷雾剂、高浓度去氨加压素鼻腔喷雾剂和膜岛素鼻用制剂。第四节 鼻黏膜给药第三章 非口服给药的吸收一、鼻腔的结构与生理 (一) 鼻腔和鼻粘膜的结构第四节 鼻黏膜给药第三章 非口服给药的吸收一、鼻腔的结构与生理 (二) 鼻粘膜的生理特征鼻粘膜上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网, 能使体液迅速通过血管壁。分布于鼻腔嗅区的嗅神经细胞穿过薄薄的颅底筛板进入颅内, 有些药物通过鼻腔给药后可能通过嗅区转运 , 绕过血-脑脊液屏障直接进入脑内。 Eg. 左旋多巴、 头孢氨苄和胰岛素样生长因子。鼻腔表面粘液运动: 进入胃部&排出体外, 缩短药物与吸收表面的接触时间。鼻腔粘液的粘

14、度: 过高或过低均不利。肽酶和蛋白水解酶: 第四节 鼻黏膜给药第三章 非口服给药的吸收二、影响鼻粘膜吸收的因素(一) 生理因素 鼻粘膜吸收途径：经细胞的脂质通道主要途径细胞间的水性孔道脂溶性药物易吸收；生物利用度可接近静脉注射。亲水性药物或离子型药物好于其他部位。第四节 鼻黏膜给药第三章 非口服给药的吸收二、影响鼻粘膜吸收的因素(二) 剂型因素溶液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂以及吸入剂等。生物粘附性微球和凝胶制剂在多肽及蛋白质给药方面取得一定进展。鼻腔气雾剂、喷雾剂和吸入剂在鼻腔中的弥散度和分布面较广泛 , 药物吸收快。第四节 鼻黏膜给药第三章 非口服给药的吸收二、影响鼻粘膜吸收的因素(

15、二) 剂型因素第四节 鼻黏膜给药第三章 非口服给药的吸收二、影响鼻粘膜吸收的因素(二) 剂型因素药物的相对分子质量和粒子大小MW 50 um: 进入鼻腔即沉积。 Size 2 um: 被气流带入肺部。2 size10 um: 杀菌、抗病毒, 避免肺吸收 。第四节 鼻黏膜给药第三章 非口服给药的吸收三、鼻粘膜吸收的研究方法（一）体外法与经皮研究类似。（二）在体法 大鼠，研究鼻黏膜吸收最常用的方法。（三）体内法大鼠、家兔、狗、羊、猴第四节 鼻黏膜给药第三章 非口服给药的吸收经口腔给药, 通过咽喉直接进入呼吸道的中、下部位；产生局部或全身治疗作用。剂型：气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂。呼吸道的结构复杂,

16、 药物到达作用或吸收部位的影响因素较多。 第五节 肺部给药第三章 非口服给药的吸收一、呼吸器官的结构与生理呼吸器官：鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管及肺泡囊。第五节 肺部给药第三章 非口服给药的吸收一、呼吸器官的结构与生理肺部总表面积约为100m2。肺泡由单层扁平上皮细胞组成；细胞间隙存在致密的毛细血管；与毛细血管的距离仅1um。是气体交换和药物吸收的良好场所。巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物，降低肺泡表面张力，维持肺泡的正常形态和功

17、能。3%的巨噬细胞，吞噬作用（肺靶向微球）第五节 肺部给药第三章 非口服给药的吸收一、呼吸器官的结构与生理肺部给药特点酶的活性较低吸收总表面积大 (100 m2)有丰富的毛细血管网肺泡上皮细胞层很薄，0.1-0.5 um 气血屏障较小，1 um左右不受肝脏的首过效应影响。第五节 肺部给药肺泡单层扁平上皮细胞*第三章 非口服给药的吸收二、影响肺部药物吸收的因素药物粒子在气道中的沉积沉积（deposition）的机理：（1）惯性碰撞（inertial impaction）（2）沉降（sedimentation）（3）扩散（diffusion）沉积效率影响因子：呼吸道几何形状粒子特性参数气流特征粒子

18、大小： 第五节 肺部给药第三章 非口服给药的吸收二、影响肺部药物吸收的因素2. 生理因素 呼吸道气管壁上的纤毛运动: 排出异物 支气管粒子可停留几小时至 24 小时 肺泡, 无纤毛, 粒子被包埋, 停留时间长。第五节 肺部给药抗生素类药物抗病毒药物上呼吸道感染部位 支气管扩张剂沙丁醇胺、茶碱和阿托品 哮喘治疗药物色苷酸钠、皮质激素类下呼吸道第三章 非口服给药的吸收二、影响肺部药物吸收的因素3. 药物的理化性质被动扩散为主要吸收方式水溶性药物通过细胞旁路吸收，较直肠、小肠、鼻腔、颊黏膜快分子量：小分子药物吸收快（10um, 沉积在上呼吸道中并很快被清除 210um，支气管与细支气管吸入的药物应能

19、溶解在黏液中第五节 肺部给药第三章 非口服给药的吸收二、影响肺部药物吸收的因素4. 制剂因素处方组成吸入装置影响粒子大小和性质影响粒子的喷出速度药物的吸收第五节 肺部给药第三章 非口服给药的吸收一、直肠的解剖与生理直肠用剂型：栓剂或灌肠剂 临床应用：局部治疗或全身作用。栓剂用于全身治疗-优点 药物可以避免胃肠pH和酶的影响和破坏。 对胃有剌激的药物可采用直肠给药。 可避免肝脏的首过效应。 栓剂作用时间一般比口服片剂长。口服给药困难或不能口服给时。第六节 直肠与阴道给药*第三章 非口服给药的吸收第六节 直肠与阴道给药下直肠静脉中直肠静脉上直肠静脉下腔静脉直肠膨大部下腔静脉门静脉吸收面积 (200

20、400cm2)一、直肠的解剖与生理第三章 非口服给药的吸收第六节 直肠与阴道给药一、直肠的解剖与生理(一) 直肠粘膜的生理特征直肠粘膜：上皮, 粘膜固有层, 粘膜肌层构成。直肠粘膜无绒毛, 皱褶少, 液体容量低, 吸收面积较小 (200400cm2), 药物吸收比较缓慢。常用药物： 镇痛药、抗癫痛药、镇静药、安定药、抗菌药以及抗癌药物等。第三章 非口服给药的吸收第六节 直肠与阴道给药一、直肠的解剖与生理(二) 直肠部位的血液循环药物直肠吸收途径: 直肠上静脉, 经门静脉而入肝脏, 在肝脏代谢后再运至全身； 直肠中、下静脉和肛管静脉进入下腔静脉, 绕过肝脏而直接进入血液循环。第三章 非口服给药的

21、吸收第六节 直肠与阴道给药二、影响吸收的因素(一) 生理因素类脂膜结构,水性微孔分布数量少: MW 300 极性分子难以透过。 直肠液 pH 值为 7.3, 体积只有 13 ml。粘液中含有蛋白水解酶和免疫球蛋白。直肠中粪便：影响药物的扩散, 妨碍药物与直肠粘膜接触。第三章 非口服给药的吸收第六节 直肠与阴道给药二、影响吸收的因素(二) 剂型因素溶液型灌肠剂比栓剂吸收迅速且完全。基质本身的理化状态: 熔点、溶解性能、油水分配系数。药物在基质中的理化性质。药物的直肠吸收与栓剂在直肠中的保留时间有关。第三章 非口服给药的吸收第六节 直肠与阴道给药二、影响吸收的因素(三) 吸收促进剂 非离子型表面活性剂 脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸酯 羧酸盐, 如水杨酸钠、苯甲酸钠 胆酸盐, 如甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠 氨基酸类, 如盐酸赖氨酸等 环糊精及其衍生物等。第三章 非口服给药的吸收第六节 直肠与阴道给药三、阴道的解剖与生理阴道粘膜：形成很厚的横向皱裙。阴道粘膜由上皮和固有层组成。阴道上皮可以进一步分成上层, 中层和基底层。上层由复层扁平细胞构成