抗心律失常药的药理作用

1、抗心律失常药的药理作用 第一节 心律失常的电生理学基础一、正常心肌电生理（一）心肌细胞膜电位1.心肌细胞静息电位： 在静息时，心肌细胞膜内外离子分布不均匀，使细胞膜处于极化状态，细胞膜内电位负于膜外约-60mv（窦房结）或-90mv（房室肌）。2.动作电位：见下图（1）动作电位时程（2）静息期（3）最大舒张电位 （二）自律性（automaticity） 在无外来刺激的条件下, 心肌细胞自动产生节律性兴奋的特性。动作电位4相自动除极速率（斜率）决定自律性快慢。 慢反应自律细胞：包括窦房结及房室结，4相自动除极是钠钙交换电流, 延迟钾电流以及L-型和T-型钙电流共同参与的结果。 快反应自律细胞：心

2、房传导组织、房室束及浦氏纤维，4相自动除极速率主要由起搏电流决定。7 传导性：兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，还可以通过细胞间通道传到另一个心肌细胞。传导性决定于膜反应性。 膜反应性：是指膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率(Vmax)之间的关系。一般膜电位高，0相上升速率快，膜反应性高。 膜反应性是决定传导速度的重要因素，膜反应性高，动作电位0相除极幅度大、除极速率大，传导速度快，反之，则传导减慢。8 （三）传导性（四）有效不应期 1.兴奋性： 心肌细胞受刺激后产生动作电位的能力。兴奋性可用刺激的阈值表示，阈值大兴奋性低、阈值小兴奋性高。兴奋性变化兴奋的产生包括2个环节（方面）： 静息电位除

3、极化到阈电位 有关离子通道的激活9有效不应期：从-60-80mV，此期阈上刺激引起可扩布性兴奋。超常期：-80-90mV，此期内，兴奋性高于正常。 2.兴奋性周期:在心肌细胞的一次兴奋过程中，兴奋性出现周期性的变化：绝对不应期：从0相开始到-60mV，此期对刺激不产生可扩布性兴奋。10动作电位时程绝对不应期有效不应期+40+200-20-40-60-80-100局部去极化（局部性兴奋）全面去极化（扩布性兴奋）11兴奋性与自律性 二、心律失常发生的电生理学机制 心律失常（arrhythmias）指心动节律和频率异常。其发生机制是冲动的形成和/或传导异常。（一）冲动形成异常： 1.自律性异常： 正

4、常自律机制改变 异常自律机制形成 2.触发活动： 早后除极 迟后除极13第23章抗心律失常药（窦性心律不齐）mVt(s)01234正常动作电位1544迟后除极触发活动（二）冲动传导异常： 1.传导缓慢及传导阻滞 2.单向阻滞及折返机制（三）冲动形成及传导异常： 并行心律(Parasystole)A. 正常冲动传导17B.折返激动的形成机制心律失常分类 缓慢型窦性心动过缓、传导阻滞分 I、II 、 III 度传导阻滞 ，治疗药物有： 阿托品 异丙肾上腺素。 快速型房性早搏、心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速心室颤动。18第2节 抗心律失常药的基本作用及分类

5、 一、抗心律失常药的基本作用（一）降低自律性 可通过减慢4相自动除极速率，或上移阈电位，或增加最大舒张电位，延长APD也将延长心动周期。（见下图）（二）防止后除极和触发活动19（三）取消折返激动 1.改变膜反应性而改变传导，从而取消折返激动 增强膜反应性加快传导，以取消单向传导阻滞，终止折返激动。 降低膜反应性减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞而终止折返激动。 见下图21 V/s 600 300 0 - 100 - 75 - 50 膜电位mV 奎尼丁 利多卡因空白对照2.改变不应期，而取消折返激动绝对或相对延长ERP：APD/ERP， ERP/APD ,使相邻细胞不均一的ERP趋向均一化。见下图2

6、3 二、抗心律失常药的分类 （1）类 钠通道阻滞药 代表药 钠通道 APA 钾通道 APDa类 奎尼丁 b类 利多卡因 c类 普罗帕酮 现大多采用Vaughan Williams分类法，此法根据药物作用的电生理特点分为四大类。26（2）类药：受体阻滞药，代表药有普萘洛尔、美托洛尔。（3）类药：钾通道阻滞药，代表药有胺碘酮。（4）类药：钙道阻滞药，代表药有维位帕米、地尔硫卓。（一） Ia 类药（适度阻滞钠通道） 奎尼丁（Quinidine） 为金鸡纳树皮所含的生物碱，是奎宁的右旋体【药理作用及机制】1.低浓度即可阻滞INa、Ikr。高浓度尚阻断其他钾电流（ Ikur、Iks、Ik1、Ito）及L

7、型钙电流（ICa-L）。 2.明显的抗胆碱作用和阻断外周血管受体作用。28第3节 常用抗心律失常药一、类药：钠通道阻滞药3.对心脏电生理特性的影响降低自律性 浦肯野纤维及工作肌细胞的异常自律性 病窦综合征者自律性 延长不应期延长心房、心室、浦氏纤维的APD和ERP，使ERP均一化，消除折返激动引起的心律失常。延长APD呈慢频率依赖性 致心律失常。奎尼丁29减慢传导直接：降低心房肌、心室肌、浦肯野纤维等的0相上升最大速率，因而减慢传导速度。 单向阻滞 双向阻滞间接：其抗胆碱作用虽减慢心房肌的传导性，但却加快房室结的传导性 心室率加快 如果用奎尼丁治疗房颤或房扑时，应先用强心苷类药物抑制房室传导。

8、 奎尼丁广谱，曾是重要的转复心律的药物之一 。 【临床应用】 3.治疗频发室上性和室性过早搏动。1.治疗多种快速性心律失常，转复和预防房颤、房扑、室上性和室性心动过速。2.电转律后防止复发。奎尼丁31【不良反应】1、胃肠道 包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻及食欲不振。2、金鸡纳反应 包括耳鸣、听力丧失、视觉障碍、晕厥、谵妄等。奎尼丁3、心血管不良反应 低血压、心力衰竭、室内传导阻滞、心室复极明显延迟，严重者可发生奎尼丁晕厥（尖端扭转型室性心动过速所致， torsades de point，Tdp），并可发展为室颤或心脏停搏等。 用本药前应检查心率、血压和心律，若治疗过程中出现明显心率减慢（30%），

9、均应停药。 奎尼丁33普鲁卡因胺（procainamide） 【药理作用】直接作用与奎尼丁相似，抗胆碱作用轻，无-肾上腺素受体阻断作用。以抑制房室结以下传导为主，对房性心律失常作用较差。 普鲁卡因胺34【临床应用】主要用于治疗室性心律失常，如室性过早搏动、室性心动过速。作用比奎尼丁快，静脉注射或滴注用于抢救危急病例。【不良反应及注意事项】 低血压、室内传导阻滞、室性心动过速、心室颤动、心脏停搏、心力衰竭等。用量过大可致白细胞减少，长期应用约75%病人出现抗核抗体阳性。约40%出现红斑狼疮样综合征。停药、给皮质激素治疗。 普鲁卡因胺（二）b类药利多卡因（lidocaine） 特点： 作用迅速、安

10、全、疗效好、对心肌抑制轻。 被列为防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常的首选药。 为局部麻醉药，1963年用于治疗心律失常，是治疗室性心律失常的重要药物。 36【抗心律失常作用及机制】1.降低自律性：抑制Na+内流，使浦肯野纤维4期除极速率下降，自律性降低。2.改变传导速度而取消折返激动：（1）当细胞外K+浓度升高时（如心肌梗死），抑制Na+内流，明显减慢传导，使单向阻滞变为双向阻滞，取消折返激动。（2）当细胞外K+浓度降低或心肌部分除极时，可促进K+外流，加快传导消除单向阻滞而取消折返激动。3.延长有效不应期：促进3期K+外流，相对延长有效不应期而取消折返激动；促进相邻近心肌细胞

11、有效不应期均一，而取消折返激动。利多卡因2.可用于各种器质性心脏病引起的室性心律失常。【临床应用】1.主要用于转复和预防室性快速性心律失常，如：急性心肌梗死患者的室性早搏、室性心动过速和室颤，可作为首选。3.强心苷中毒、锑剂中毒、外科手术、溶栓、麻醉等所致室性心律失常。利多卡因38【不良反应和注意事项】1.中枢神经症状：如嗜睡、眩晕，大剂量可引语言障碍、惊厥、甚至呼吸抑制。2.心血管反应：如房室传导阻滞、心率减慢、血压下降。3.毒性小，眼球震颤是中毒的早期信号。4.严重传导阻滞者，对其过敏者禁用。利多卡因【临床应用】主要用于治疗室性心律失常。2.预防和治疗急性心肌梗死、心脏手术、心导管术等引起

12、的室性心律失常。1.能与洋地黄竞争Na+，K+-ATP酶，抑制洋地黄中毒所致的迟后除极及触发活动，故对强心苷中毒所致快速性心律失常特别有效。苯妥英钠40【临床应用】 适用于室上性和室性早搏，室上性和室性心动过速以及预激综合征伴发心动过速或房颤。心律失常种类 有效率阵发性室上性心动过速 90%预激综合征伴室上性心动过速 80%室性早搏 80%恶性室性心律失常 不理想普罗帕酮41（三）c类药 其他Ic类药物评价多中心临床试验表明：用于心肌梗死恢复期有频发性室性早搏者:其总病死率比安慰剂组高倍，且更易诱发致死性心律失常、心衰和使病情恶化。氟卡尼(flecainide)恩卡尼(encainide)二、

13、类药：-肾上腺素受体阻断药 交感神经过度兴奋或儿茶酚胺释放增多时，心肌自律性增高，传导加快，不应期缩短，心率加快，易引起快速性心律失常。-肾上腺素受体阻断药：阻断-受体而对心脏的作用。阻儿茶酚胺对 If、IKS、INa、ICa的激活作用。高浓度时的膜稳定作用。43【临床应用】1.室上性心律失常: 包括窦性心动过速、房颤、房扑、阵发性室上性心动过速。对房颤、房扑者多数仅减慢其心室率而不能转复。普萘洛尔（Propranolol）2.室性心律失常: 对由运动和情绪激动所诱发的室性心律失常亦有效。3.心肌梗死后：长期服用可降低心肌梗死病人的病死率、减少再梗死发生率，可预防猝死。胺碘酮（Amiodaro

14、ne） 三、类：延长动作电位时程药4.非竞争性地阻断-、-受体。5.扩张冠脉、降低外周血管阻力，降低耗氧量、保护缺血心肌等作用。【药理作用及机制】1.阻滞钾通道（IKS，IKR 、使用依赖性）显著延长APD及ERP。2.轻度阻滞钠通道（失活态、使用依赖性）。3.阻滞钙通道，降低自律性。45【临床应用】 1.广谱抗心律失常药，可用于室上性及室性快速心律失常。 2.能将房扑、房颤及阵发性室上性心动过速转复为窦性心律，有效率80%。 3.对预激综合征合并房颤或室性心动过速者效好，有效率达90%以上。重症心血管病合并房颤时可首选！ 4.对室性早搏和室性心动过速有效率为60% 80%。胺碘酮 1.心脏方

15、面的不良反应： 窦性心动过缓最为常见，治疗剂量时，心率可减少10%，静脉注射时可致心动过缓、房室阻滞、Q-T间期延长，低血压、甚至心功能不全。窦房结功能低下者慎用此药。【不良反应和注意事项】2.心脏外的不良反应（1）肺间质纤维化：罕见、但严重。 长期服用者应定期检查胸部 X 片。胺碘酮47（2）眼角膜微粒沉淀：一般不影响视力，停药后可自行恢复。也可引起震颤、皮肤对光敏感及面部色素沉着（蓝灰色改变），用低剂量则可避免色素沉着。（3）消化道反应： 如恶心、呕吐、畏食、便秘、肝功能异常。（4）少数人可发生甲状腺功能亢进或减退，对甲状腺疾患者、碘过敏者禁用本药。胺碘酮四、IV 类：钙通道阻滞药维拉帕米

16、（Verapamil）地尔硫卓（Diltiazem） 选择性地阻滞电压依赖的钙通道，产生抗心律失常和心脏保护作用。49【药理作用及机制】2.延长窦房结、房室结不应期。3.防止后除极和触发活动。4.扩张冠状动脉及外周血管的作用，用于治疗缺血、复灌性心律失常、心绞痛及高血压。1.抑制慢反应细胞如窦房结、房室结4相舒张期去极化速率，降低自律性；抑制动作电位0相最大上升速率和振幅, 减慢传导速度。维拉帕米【临床应用】1.静注治疗房室结折返所致的阵发性室上性心动过速效果极佳，首选，常在数分钟内停止发作。2.减少房颤和房扑者的心室率，对房性心动过速也有良好效果。3.抗缺血复灌性心律失常。4.传统药物治疗无效的特殊型室性心动过速。此类室性心律失常多属早后除极之触发活动引起。维拉帕米51【不良反应和注意事项】1.心血管反应：如心动过缓、房室传导阻滞、低血压、诱发心力衰竭等，静注过快可引起，与受体阻滞药合用更易发生，故禁忌合用。2.诱发强心苷中毒：故与强心苷合用时，应适当减少强心苷的用量。3.重度房室传导阻滞、严重心功能不全及心源性休克者禁用。老年人，尤其是肝肾功能不良者慎用。地尔硫卓 本药作用与维拉帕米相似，能降低自律性、抑制房室传导、延长不应期。 主要用于治疗室上性心律失常：如阵发性室上性心动过