AED的安全性ppt课件

1、复旦大学附属华山医院神经内科王开颜AEDs的平安性2前 言癫痫是一种迁延日久慢性疾病，需求长期不延续AEDs治疗AEDs是经过干涉某些病理性机制而表现抗痫作用。与此同时，正常生理功能亦遭到不同程度的影响。因此，一切AEDs均具有平安性的问题。3主要议题AEDs的不良反响与平安性提高AEDs平安性的措施癫痫的药物治疗平衡无发作不良反响疗效平安Glauser TA, 1999生活质量改善5治疗作用与不良反响治疗作用：用药时希望到达防治效果的作用不良反响：与治疗目的无关的药物作用，并为病人带来不适或苦楚的反响，多为药物固有效应的延伸。6不良反响副反响side reaction):药理效应作用面广，选

2、择性低所致，与治疗作用可相互转化。毒性反响toxic reaction):剂量过大或蓄积过多或高敏性时发生的危害性反响。 - 急性：循环，呼吸，CNS - 慢性：肝，肾，骨髓，内分泌等 - 三致：致癌，致畸，致突变7不良反响变态反响allergic reaction) 非肽类药物+机体蛋白结合为抗原后遗效应：停药后残存的药理效应。如肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下停药反响withdrawal reaction):忽然停药后疾病加剧特异质反响idiosyncrasy):遗传异常所致，对某些药物特别敏感8不良反响的分类A类 可预测的，和剂量相关B类 不可预测的，特异性的C类 远期反响D类 迟

3、发反响9A类 可预测的不良反响 10AEDs作用机制药物Na+Ca2+Cl-GABAEAAPHT+CBZ+ESM+LTG+PB+BDZ+VGB+TGB+GBP+VPA+TPM+传统抗癫痫药物的平安性药物 作用机制 运用范围 不良反响苯巴比妥 GABA EP(AB) 嗜睡，头晕，皮疹，中毒性肝炎 ，(PB 1918) 粒细胞减少，叶酸缺乏 ，小儿多动 苯妥英钠 钠离子通道 EP(AB) 眩晕，眼震，复视，共济失调，多毛(PHT 1938) 齿龈增生，皮疹，粒细胞下降，致畸乙琥胺 钙离子通道 AB 消化道病症，眩晕，畏光，PLT下降(ESM 40s)三甲双酮 AB 畏光，头痛，皮疹，肝肾损害，(T

4、MD 40s) 致畸，骨髓抑制苯二氮卓类 GABA AB 嗜睡，头晕，乏力，冷淡，易激动(BDZ 50s) 共济失调卡马西平 钠离子通道 EP(AB) 嗜睡，头晕，胃肠道反响，皮疹(CBZ 1950) 共济失调，白细胞下降，再障丙戊酸类 钠离子通道 EP 胃肠道，嗜睡，脱发，体重添加(VPA 1963) GABA EP 肝损害，PLT下降 近20年开发的新AEDs药物作用机制运用范围主要副作用拉莫三嗪 LTG阻滞Na+通道难治性Ep头晕、头痛、复视、共济失调、嗜睡、皮疹加巴喷丁 GBP加强GABA难治性PS嗜睡、头晕、共济失调、眼震、疲惫非氨酯 FBM加强GABA抑制EAALGS成人颞叶Ep再

5、障、肝衰竭、体重减轻、失眠替加宾 TGB抑制GABA重摄取难治性Ep头晕、嗜睡、头痛、认知妨碍、疲惫氨已酰酸 VGB加强GABA难治性EpLGS、WS头晕、抑郁、精神病、视网膜变性奥卡西平 OCBZ阻断Na+通道GTCS，PS头晕、白细胞减少、皮疹唑尼沙胺 ZNSNa+、Ca2+通道sGTCS, MC恶心、眩晕、嗜睡、记忆力下降托吡酯 TPM多重机制多型Ep纳差、头晕、体重减轻、麻木、肾结石新一代AEDs：和剂量相关的不良反响Glauser TA, 2000FBM=felbamate, GBP=gabapentin, LTG=lamotrigine, TGB=tiagabineB类特异性不良反

6、响特异性不良反响少见和剂量相关不可预测通常在用药的前36个月出现可以反复发生能够危及生命对部分性发作有效的AEDs的特异不良反响广谱抗癫痫药物的特异性不良反响C类远期不良反响远期的不良反响 Neurologic / psychiatricHematologic / immunologicGastrointestinal / hepaticMetabolic / endocrinologicMusculoskeletal / connective tissueSkin and hairHeart, lungs and kidneys神经/精神血液/免疫系统消化系统/肝脏代谢/激素肌肉骨骼/结缔组

7、织皮肤和毛发心、肺、肾20 代谢/激素 Hyponatremia (低钠血症)Edema (水肿)Weight gain (体重添加)Hyperinsulinemia (高胰岛素血症)Menstrual irregularities (月经紊乱)Polycystic ovaries (多囊卵巢)Weight loss (体重减轻)CBZ, OCBZ, VPAVPAVPA, GBP, VGBVPAVPAVPA TPM21皮肤和毛发 HypertrichosisHair lossAcneChloasmaAnhidrosis 多毛症 PHT脱发 VPA, TMD痤疮 PB, PRM, TMD, Br

8、黄褐斑 PHT无汗 TPM窄谱抗痫药运用于儿童的远期不良反响广谱抗痫药运用于儿童的远期不良反响+广谱抗癫痫药物对儿童生长的影响VPA 体重过分添加 能够对身高的增长有不良影响LTG 对生长没有明显影响TPM 没有影响，仅细微地减轻体重D类迟发的不良反响一切的AEDs都存在致畸的能够性有些药物曾经被一定其它的目前还不清楚广谱抗癫痫药物：致畸性治疗癫痫的药物要求癫痫病是一种慢性病,且多有复发,为此需求长期服药,即使病症消逝,还需用35年。(NICE指南 引荐患者治疗继续2年以上无癫痫发作时,可思索停药,并且需23个月逐渐停药)。药物治疗目的: 完全控制复发; 不良反响最少且较轻,(包括对认知才干影

9、 晌小,耐受性好,无严重代谢性相互作用); 获得最正确生活质量。为此,理想的AEDs必需是有效,长期运用更平安,价钱适当。癫痫治疗的最终目的 生活质量正常化1.终止发作去除癫痫发作的病理生理影响去除“癫痫标签的心思影响2.防止治疗伴随的不良影响药物副作用是影响生活质量的重要要素 3.控制共患疾病, 改善生活质量Type A可预测的, 可逆的，通常与药物剂量或血药浓度有关Type B特异性的, 与个体反响有关 (免疫, 遗传或其他机制)Type C长期慢性远期反响Type D迟发生殖反响 (e.g. 致畸) 和致癌效应Type E药物相互作用副反响AEDs不良反响的分类抗癫痫药物常见的副作用 (

10、发表在文献中)皮疹: CBZ, PHT，LTG认知功能: PB, PRM, CBZ, VPA, TPM, ZNS白细胞减少: CBZ, PHT, FBM肝功能异常: VPA, FBM低钠血症: CBZ, OXC肾结石: TPM, ZNS体重: 添加-VPA, GBP 降低-FBM, TPM, ZNS骨质丧失: PB, PHT, CBZ, VPA抗癫痫药的比较 自1912年初次运用苯巴比妥治疗癫痫以来, AEDs有了很大的开展:第一代AEDs:苯妥英、扑米酮、乙琥胺、卡马西平(Tegretol)、丙戊酸(钠)(德巴金,Depakene)及 双丙戊酸氢钠(Divalproex,Depakote);

11、存在问题:长期运用不平安;添加内源性激素程度;骨质改动;药物经济学差(效/价比差)卡马西平不良反响1、骨髓毒性: 卡马西平可抑制骨髓, 其中10 %的病人引起一过性白细胞减少, 已有粒细胞缺乏症的报告; 5 %的病人引起轻度贫血; 2 %的病人出现血小板减少症, 1/50,000的病人出现再生妨碍性贫血, 可致死。 卡马西平阐明书已加有再生妨碍性贫血和粒细胞缺乏的警告,其发生危险性是未用药者的58倍,普通人群发生率较低,约为6/百万/年。2、抑制NE 能和拟GABA 能, 引起思睡和共济失调, 比锂盐常见, 思睡能抑制记忆、思想和运动功能, 当抑制不全时, 皮质抑制, 皮质下脱抑制, 引起激惹

12、、激越、失眠和心情不稳;共济失调那么能抑制操作功能; 3、添加5-HT2 能, 引起头痛、恶心、呕吐和窦性心动过缓; 4、因抗胆碱能, 引起青光眼、视力模糊、口干和便秘;5、抑制CAMP而诱发甲低、低钠血症、体重添加及脱发; 国际精神病学杂志2005;32:242246卡马西平不良反响6、因拮抗Ca2 + 性能, 即维拉帕咪样效应, 故可抑制窦房结和房室结功能, 引起窦性心动过缓和房室传导阻滞;7、变态反响: 皮肤: 服卡马西平1012 天可出现皮疹, 红色、隆起和瘙痒, 还可见光敏性皮炎、皮肤色素冷静,剥脱性皮炎、结节性红斑、系统性红斑狼疮和毒性表皮细胞坏死,少数发生严重的Stevens-J

13、ohnson综合征可致死, 需立刻停药处置。常见的良性皮疹能够预示将发生稀有的严重皮疹肝脏:20 %的出现肝功能异常, 稀有发热、发疹和腹部触痛等病症, 多于服药头1个月内出现, 可致死, 故当转氨酶升高时应停药。8、致畸性:卡马西平致畸率5.7 % , FDA定为妊娠用药D 类;相反, 构造类似的奥卡西平却为C 类, 能够是后者运用较少之故。 国际精神病学杂志2005;32:242246来自SFDA不良反响监测中心的报告2003年8月第四期刊登了1999年至2003年第一季度数据库中：关于卡马西平 严重皮肤损害52例,其中重症多形性红斑39例,大疱性表皮松解型药疹8例,剥脱性皮炎5例,并有1

14、例死亡;血液系统反响9例,其中白细胞减少7例,全细胞减少1例,血小板减少1例;肝功能异常3例。卡马西平相互作用CBZ减弱口服和皮下避孕药的效应,且引发突破性出血;CBZ能降低丙戊酸钠血药浓度, 而丙戊酸钠那么能升高卡马西平血药浓度;氟西汀、西咪替丁、大环内酯抗生素、异烟肼、维拉帕咪和酮康唑能升高卡马西平血药浓度, 而奥氮平、阿普唑仑、丁氨苯丙酮和口服避孕药那么能降低卡马西平血药浓度;CBZ并用锂盐可添加神经毒性, 故宜小心; CBZ可大幅添加利培酮血药浓度;CBZ与苯妥因相互升高其浓度或效应;卡马西平和氯硝安定相互降低其血药浓度;CBZ与其他抗惊厥药并用可改动甲状腺动能;丙戊酸,双丙戊酸氢钠的

15、不良反响在本品阐明书的内,突出强调能够诱发三个严重不良反响:致死性肝衰竭,尤其是小儿或与其他抗惊厥药结合运用时更易发生; 致畸性:如可致神经管缺乏症;致死性胰腺炎。丙戊酸钠的不良反响1、影响认知:经过抑制腺苷酸环化酶而抑制环- 磷酸腺苷合成,当抑制皮质功能时,引起镇静, 继之抑制留意、记忆、思想和运动协调性; 当抑制锥体外系时引起震颤,当抑制小脑时, 引起共济失调;2、添加体重:激动脂肪细胞3 受体-环-磷酸 腺苷系统能分解脂肪。丙戊酸钠经过抑制腺 苷酸环化酶而抑从而抑制脂肪分解, 添加体 重,长期治疗时50%病人体重添加。丙戊酸钠的不良反响3、胰腺炎:儿童和成人均可发生, 已有致命性胰腺炎报

16、 道。多数在服药半年内发生 , 也有服药数年后出 现,从出现病症到死亡开展很快。 假设病人在服丙戊酸钠期间出现厌食、恶心、呕 吐和腹痛 ,应思索胰腺炎的能够性, 可查淀粉酶。 如淀粉酶升高, 应停药,并按胰腺炎处置。 FDA已要求将其致胰腺炎的警告列于丙戊酸钠产 品阐明书黑框之中。4、骨髓抑制:丙戊酸钠可直接抑制造血系统, 引起白细 胞、红细胞和血小板数量低下, 即恶血质。以血小 板低下为常见,老人居多, 60 岁以上出现率为54% , 而60 岁以下出现率仅13% ,相差4 倍之多。故需监 测血象。丙戊酸钠的不良反响5、致畸:妊娠期服用丙戊酸钠可致先天性畸形,发 生率为11% , 包括神经管

17、缺损、胎儿丙戊酸钠综合 征、心血管异常和骨骼异常。鉴于此, FDA局将其 归为D 类妊娠药物，6、多囊综合征:20 岁以下的癫痫女性服丙戊酸钠的发 生率高达89%,故主张20 岁以下的女性不宜将其作 为一线药物。Hepatic failure resulting in fatalities has occurred in patients; children 2 years of age are at considerable risk. Other risk factors include organic brain disease, mental retardation with seve

18、re seizure disorders, congenital metabolic disorders, and patients on multiple anticonvulsants. Hepatotoxicity has been reported within 6 months of therapy. Monitor patients closely for appearance of malaise, weakness, facial edema, anorexia, jaundice, and vomiting; discontinue immediately with sign

19、s/symptom of significant or suspected impairment. Liver function tests should be performed at baseline and at regular intervals after initiation of therapy, especially within the first 6 months. 肝功能衰竭会导致患者出现死亡性事故；2岁儿童被以为是一种危险要素。其它危险要素包括器质性脑病、精神发育迟滞伴重度痉挛性疾病、先天性代谢妨碍以及服用多种抗精神病药物的患者。 有报道肝毒性在治疗6个月内就可以发生。

20、对有乏力、虚弱、颜面水肿、厌食、黄疸、呕吐的患者需严密监测；对有明显或潜在性损伤病症/体征的患者立刻停用。在基线期应进展肝功能检查，治疗期内，尤其是治疗的最初6个月内也应定期监测。FDA对于丙戊酸肝脏损害的黑框警告丙戊酸降低癫痫患者的止血才干VPA的药物相互作用VPA适宜的血药浓度大环内酯类90%肝脏代谢抑制抑制血小板凝集第二期血小板数量减少UGT留意VPA合并用药的不良反响肝脏损伤丙戊酸钠的不良反响1掉发2震颤3出血第二代抗癫痫药的比较拉莫三嗪(Lamotrigine,Lamictal,LTG):最大问题是因不良反响而使其停药率高达10.2%(n=3,501),其中,因皮疹的停药率亦高达3.

21、8%(皮疹发生率约10%),有些(现巳报告73例)开展为严重的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死需住院治疗,如与丙戊酸并用发生率更高,因丙戊酸可延缓拉莫三嗪的代谢;另一问题是剂量滴定很慢,普通需时812周才干到达最正确维持剂量,如与丙戊酸并用那么更长。第二代抗癫痫药的比较托吡酯(Topiramate,Topamax,妥泰,TPM):迄今资料显示,未见托吡酯有严重的全身性、特异性不良反响和器质性毒性。 (No idiosyncratic reactions or organ toxicities have heen reported to date); (No serious

22、systemic idiosyncratic adverse effects have been recognized so far); 普通可见运动失调,留意力下降,认识不清,嗜睡,疲劳;还有肾结石,发病率约1.5%(为普通人群的24倍),体重减轻(治疗头3个月降低16kg);除可使雌二醇和地高辛血清程度分别降低30%和12%;苯妥英血清程度升高外,与其他药无严重相互作用;药酶诱导剂使其血清程度低。为什么托吡酯的平安性高?化学名:2,3,4,5-双氧-亚异丙基-D-呋喃果糖氨基磺酸酯托吡酯副反响 处理方法认知减慢 慢加量认识混乱 慢加量觉得妨碍 短暂的作用命名不能找词困难 慢加量体重下降 个

23、体化的治疗 肾结石 足量液体摄入青光眼/近视 眼疼, 发红 视力模糊 ( 6 周)新AED蛋白结合率低药 物蛋白结合率（）卡马西平6585苯巴比妥4550苯妥英钠90丙戊酸钠8085拉莫三嗪55奥卡西平40托吡酯917中华医学会.临床诊疗指南-癫痫病分册.2007年其他抗癫痫药物对游离型药物影响大传统抗癫痫药物的肝酶诱导作用强卡马西平苯妥英钠Millennium 2006,6,30苯巴比妥扑痫酮AEDs选择尤其重要PHT、PB、CBZ加强P450系统VPA抑制P450系统,在与LTG或PB合用时尤其要留意传统AEDs具有较高蛋白率，低蛋白程度的病人，如老年人，毒性明显添加新型AEDs特征加巴喷

24、丁、LEV、TPM肾代谢。OXC经肝代谢、其产物可促进OCP代谢，TPM也可加快OCP的代谢。OXC与红霉素、西米替丁、华法令无相互作用。LTG经肝脏代谢，与其药物无相互作用，但与其它肝酶诱导性AEDs合用时，其血清程度明显下降，与VPA合用时，半衰期明显延伸。新型AEDs特征LTG有5%10%不严重的皮疹,SJS为1/10001/10000；对CBZ超敏者，oxc禁用。TPM与肾结石、少汗、闭角型青光眼。老年人同服利尿剂者，OXC易引起低钠血症。LEV对于存在学习妨碍、精神异常或病症性全面性发作易引起激惹或人格改动，与剂量无关。加巴喷丁可使体重添加，TPM可减轻体重。与卡马西平相比，奥卡西平

25、更平安，更方便奥卡西平卡马西平是否有黑盒子警示无有是否需要血液学监测否是是否需要肝功能监测否是1是否需要血药浓度监测否是2是否与P450酶系统存在相互作用轻微有蛋白结合率低(40%)中等（76%）【50%环氧化物】 3代谢产物中是否含有环氧化物否是药代动力学线性自身诱导/线性Trileptal (prescribing information). East Hanovar, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; May 2001Tegretol (prescribing information). Physicians Desk Reference. 55th

26、ed. Montvale, NJ: Medical economics Co Inc; 2001:2220-22311临床运用时无需血药浓度监测2与卡马西平相比，曲莱与其它药物间相互作用细微；3曲莱在代谢过程中，不会产生环氧化物，皮疹的发生率明显低于卡马西平曲莱：卡马西平相比，平安性和耐受性更好(续)Dam M, et al, A double-blind study comparing oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newly diagnosed, previously untreated epilepsy. Epileps

27、y Res. 1989; 3(1):70-76不良反应奥卡西平（N=94）n=13卡马西平（N=100）n=25过敏916头晕2视觉障碍1头痛1疲劳 13精神异常1恶心1腹泻 2脱发2白细胞减少1肝功能参数升高1 表中显示的是奥卡西平组和卡马西平组因不良反响而退出实验的患者不良反响分布情况 卡马西平组因过敏事件而退出研讨的患者数为16人16%，而奥卡西平组仅9人9.5%与卡马西平相比，奥卡西平起效更快项目奥卡西平卡马西平达峰时间（小时）4.5（MHD）12达稳态血浆浓度时间2-3天1-2周有效血药浓度范围20-200g/ml很大个体差异，大多数在4-12g/ml 与卡马西平相比，奥卡西平可更快到达药物治疗的稳态血药浓度 奥卡西平的起始剂量即为临床有效量Trileptal (prescribing information). East Hanovar, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; May 2001Tegretol (prescribing information). Physicians Desk Reference. 55th ed. Montvale, NJ: Medical economics Co