2、提供尽调材料临床研究进展-updated

1、重组人纽林研发里程碑事件2004年7月2010年2月获SFDA III期临床试验批件（2010L00444）2013年3月完成II期临床试验获SFDA I期临床试验批件(2004L02304)201020131998200320052007200920041998年博士在澳洲首先发现并提出NRG-1治疗CHF的原理和设想，并申请专利2009年6月获FDA在进行 II期临床 (IND100383)2005年11月获SFDA II期临床试验批件(2005L04180)2014年01月获FDA在进行 III期临床试验 (IND100383)2000年9月-2003年4月临床前2007年1月-2009

2、年，澳大利亚II期临床试验I期临床试验主要 者教授教授第一医院起止时间2004年09月-2005年07月目的及 方案设计原则安全性、耐受性评估；药代动力学随机、开放、剂量递增设计受试人群19-45岁的健康受试者完成人数70例给药方案单次给药：0.2、0.4、0.8、1.2、1.6、2.4g/kg, 10min静脉推注；连续5天给药：0.2、0.4、0.8、1.2g/kg, 10min静脉推注，每天一次主要结果耐受性：单次给药，最大耐受剂量为2.4g/kg；连续5天给药，最大耐受剂量为1.2g/kg/day;不良事件：主要包括ECG改变（T波低平、浅倒置）和胃肠道反应（ 、腹部不适等）；其严重程

3、度和发生频率并不随着给药时间的延长而加重。多次给药观察到的药物不良事件与单剂量给药的结果基本一致。药代动力学：连续给药，药物在体内无蓄积。I期临床主要结论健康受试者对一定剂量的纽良好的耐受性，单次给药的最大耐受剂量为2.4g/kg/day，连续5天给药的最大耐受剂量为1.2g/kg/ ay与rhNRG相关的不良事件主要包括ECG T波异常和胃肠道反应；rhNRG对ECG的作用是间接的，可能与神经张力改变有关；胃肠道反应主要表现为，腹部不适等，大多可自行缓解。在此基础上，申请了II期临床试验并获批准，于2006年1月开始II期临床试验。 II期临床策略II期临床澳大利亚IIa: 11天、30天心

4、功能评价（MRI）中国IIa：11天、30 天心功能评价（ECHO）验：30天心功能评价 (CT)II期预试验 (IIa)中国II期试验 (IIb)II期206方案207方案209方案主要有效指标：30天心功能评价（MRI检测）主要有效指标：30天6MWD，NT-proBNP主要有效指标：1年期率、再入院率已经完成的五个II期临床试验方案比较方案适应症中国澳大利亚中国ZS-01-209方案慢性收缩性心衰，NYHAZS-01-206方案ZS-01-207方案HERC06/035ZS-01-210慢性稳定收缩性心力衰竭，NYHA IIIII级，LVEF40(ECHO）III-IV级，LVEF40(

5、ECHO）NYHA III-IV级的慢性心衰患者无特殊39家医院入选标准排除标准参加剂量NYHA II或III，接受心衰基础治疗达稳定剂量至少一个月以上基本同206 ， 受试者安装ICD基本同206USC心中心等12家医院除ZS-01-206和HERC06/035排除MRI证患者外，其余基本相同阜外心病医院等6家医院除地区外的22澳大利亚悉尼圣.医院 0.6g/kg/day， 1.2g/kg/day， 2.4g/kg/day家医院0，0.3,0.6，1.2g/kg/day0，0.6, 1.2g/kg/day1.2g/kg/day 2.40g/kg/day，1-10天，0.6g/kg/day，每

6、天静滴10小时（50ml）第3-25周，0.8g/kg/day，10分钟静脉推注(10ml)，每周一次； 12个月全因 率、再入院率给药方案周期主要有效 指标每天静滴10小时（50ml），连续10天3个月每天皮下注射8小时，连续10天12个月心脏功能变化（CT）心脏功能变化（统6分钟步行距离心脏功能变化(MRI) 心 脏 MR 检 查 ， 荷 兰Cardialysis 公司为Core LAB，分析数据，发送检查） 2007年09月-2009年03月44例起止时间完成例数2007年-9月-2009年04月195例2007年02-2009年02月21例2012年01月-2014年01月67例200

7、8年02月-2011年04月351例主要有效结果（一）ZS-01-206方案30天，0.6 g/kg剂量组受试者LVEF明显提高P=0.049ZS-01-206方案，主要有效指标心功能结果显示，0.6 g/kg 剂量组受试者30天、90天的LVEF值明显提高，较基线值的提高率分别为27.1131.12%和31.99 44.93%LVEF变化率（% 与基线期比较）安慰剂主要有效结果（一）ZS-01-206方案心脏缩小：0.6 g/kg 剂量组受试者30天、90天的LVESV、LVEDV缩小LVEDV变化率（% 与基线期比较）LVESV变化率（% 与基线期比较）安慰剂安慰剂主要有效结果（二）ZS-

8、01-207方案30天，0.6g/kg剂量组受试者NT-proBNP水平明显降低0g/kg0.6g/kg1.2g/kg基线期平均值SD1710.531095.94 (n=59)1408.91682.221143.38 (n=59)1871 821527.38 (n=58)1299 82350.201769.11 (n=56)1542.621305.57 (n=59)982.62762.751940.74 (n=59)中位数平均值SD11day中位数变化率%P值平均值SD1440.9-6.1453.232016.5-48.4085.052418.8-125.11126.76*P=0.000 #P

9、=0.000 1586.061579.93 (n=57)1033.1-10.6551.94*P=0.000#P=0.00030天1911243682.234.936791124.37 (n=59)1269.6-30.65100.79(n=54) 875.53.2273.01 #P=0.026 1518.931403.08 (n=49)876.6中位数变化率%P值平均值SD90天1602.101545.23 (n=53)1110.81285.871118.23 (n=51)中位数812.7变化率% P值-39.37247.098.0658.06*P=0.029-2.5463.32ZS-01-20

10、9方案主要有效结果rhNRG-1组受试者年全因死亡率降 38.97%两组受试者的年全因死亡率（52周）死亡率（%）死亡率组间差异组间比较分析集FASPPSrhNRG-1安慰剂95% CI精确p值全因死亡率9.71% (17)15.9 % (28)(-13. -6.19%77% )0.109716%0.exact 95% CI 5.76%15.10%1 .84%22.17%全因死亡率9.76% (16)17.07% (28)(-14. -7.32%02% )0.073865%0.exact 95% CI 5.68%15.36%11.65%23.72%基线期NYHA III级的NRG-1组受试者全

11、因死亡率降低60.88%基线期NYHA III和IV级受试者的年全 死亡率比较死亡率（%）死亡率组间差异 组间比较基线心功能级级试验药组安慰剂组95%CI精确p值 全因死亡率 8(6.06%) 22 (1 449%) -9.43%(-16.64%-2.22%)0.0189exact 95% CI 2.65%11.59% 9.97%22.51%猝死死亡率 4(3.03%)5(3.52%) -0.49%(-4.70%3.72% ) 1.0000exact 95% CI 0.83% 7.58% 1.15% 8.03%全因死亡率 9(20.93% 6(17.65%) 3.28% (-14.38%20.

12、95%)0.7789exact 95% CI 10.04%36.04% 6.76%34.53%猝死死亡率 3(6.98%)2(5.88%) 1.09% (-9.88%12.07% ) 1.0000exact 95% CI 1.46%19.06% 0.72%19.68%基线期NT-proBNP 4000fmol/ml的心衰患者年全因率降低64.67%基线期NT-proBNP 4000fmol/ml的两组受试者的年全因率率（%）率组间差异组间比较小于1600试验药组1 (1.47%)0.04% 7.92%安慰剂组7 8 43%)3 46%16.61%95%CI-6.96%(-13.59%-0.34

13、%)精确p值0.0738全因率exact 95% CI16004000全因6 (8.96%)3.36%18.48%14 (23.33%)13.38%36.04%-14.4%(-27.08%-1.68%)0.0303exact 95% CI大于40008 (26.67%)12.28%45.89%7 (28.00%)12.07%49.39%-1.33%(-25.00%22.33%)1.0000全因率exact 95% CI小于40007 (5.19%)21 (14.69%)-9.50%(-16.40%-2.60%)0.0094全因率exact 95% CI2.11%10.39%9.33%21.57

14、%率有效性结果总结方案ZS-01-206ZS-01-207ZS-01-209完成例数44例195例351例最佳有效剂量0.6g/kg/day0.6g/kg/day0.6g/kg/day（0.8g/kg/day）主要有效指标LVEF绝对值平均提高 4.98%，中位数提高3.74%，相对提高率27% P=0.049NT-proBNP降低8% P=0.027全因率:降低38.97%，p=0.1097NT-proBNP4000：率降低64.7% ，p=0.0094NYHA III级：率降低60.9%，p=0.0189NYHAIII级、NT-proBNP4000：率降低66.2%，p=0.023三个方案

15、、不同剂量组受试者不良事件、不良反应、严重不良事件发生率的比较安全性评价三个方案，共入选590例受试者，56例；其中338例接受了rhNRG-1药物，24例，率为7.1%；安慰剂组率为12.7%；不良事件：II期临床临床显示，与rhNRG-1相关的不事件靶为胃肠道和心，具体表现为、食欲降低、心悸、憋闷；大多数受试者症状较轻，可被耐受；部分受试者需要用改善胃动力的药物如吗丁啉缓解间的延长而进行性加重；症状；所有不良反应未引起严重，其严重程度和持续时间不随给药时未出现非预期不良事件和非预期严重不良事件。澳大利亚II期临床试验试验方案：单中心、随机、开放设计主要入选/排除标准：与中国II期基本一致主

16、要有效指标：30天心功能的变化率（MRI）试验分组和给药方案组别第1天剂量第 2 11天剂量实际入组人数A1.2 g/kg, 6小时2 4 g/kg, 12小时5B1.2 g/kg, 6小时1.2 g/kg,12小时5C1.2 g/kg, 6小时0.6 g/kg,12小时5澳大利亚II期临床试验主要有效指标：0.6g/kg剂量组受试者30天心功能明显提高LVEF% 变化率II期临床试验基本信息题目随机、双盲、多中心、标准治疗基础上的安慰剂平行对照评价皮下注射注射重组人纽林对慢性心力衰竭患者心功能影响的II期临床试验给药方案主要有效指标主要入选标准0、1.2、2.0g/kg/day，皮下注射，每

17、天8小时，连续10天30天心功能评价（心脏核磁检测LVEF,LVESV,LVEDV）18-80岁，NYHA II-III级慢性稳定心衰患者，LVEF40%周期 12个月Dr. Uri Elkayam 主要者11家中心2012年1月-2013年03月科技开发，CRO参加起止时间试验组织者、监查者，数据管理和统计分析II期临床结果（一）提高心功能，逆转心脏重塑过程备注：1） # p0.05 VS. 基线值；* p0.05 VS. 安慰剂组。为第30天与基线值的改变数据。基线值前后无显著差异。II期主要有效结果（二）改善运动能力和生活质量1） # p0.05 VS. 基线值2）各组基线值：安慰剂组3

18、63.586.5; 1.2 g/kg/d剂量组361.3131.8; 2.0 g/kg/d剂量组407.3143.71） # p0.05 VS. 基线值；* p0.05 VS. 安慰剂组2）生活估基于堪萨斯城心脏病问卷主要有效结果（三）改善心衰患者的长期预后ZS-01-210 ()1）# p0.05 VS.基线值；* p0.05 VS. 安慰剂组2）重组人纽Day1-Day10林治疗前10天严重不良反应（SAE）再入院率和死亡率 ZS-01-210 (美国)1.2g/kg/day纽兰格林剂量组严重不良反应率(%) N = 242.0 g/kg/day纽兰格林剂量组严重不良反应率(%) N =

19、22安慰剂组所有纽兰格林给药组总严重不良反应率(%)严重不良反应率(%) N= 21严重不良反应率(%) N = 46N = 67所有严重不良反应事件总数严重不良反应事首次报告总数2142630519/21 (42.9)1/24 (4.2)10/22 (45.5)11/46 (23.9)20/67 (29.9)全因死亡和心衰加重再入院首次发生率9/21 (42.9)1/24 (4.2)8/22 (36.4)9/46 (19.6)18/67 (26.9)心衰加重再入院和心血管原因死亡首次事件数8/21 (38.1)1/24(4.2)8/22 (36.4)9/46 (19.6)17/67 (25.

20、4)备注：1）3位受试者撤回知情同意书（3/67, 4.47%），每组一个。另有3个受试者（ 2 g/kg/d 组）由于严重不良事件退出试验，1个受试者（1. 2 g/kg/d 组）由于不良事件退出试验。2）试验期间发生3起死亡事件（3/67, 4.47%）， 都在安慰剂组，一个死于突发心脏病，一个死于自杀，窒息而死，另一个死因不明。三个国家针对心功能提高的试验结果比较澳大利亚IIa（开放，单中心）（HREC 06/035）中国II期 (双盲对照)II期(双盲对照) ZS-01-210ZS-206受试者例数N = 15N = 44N=67NYHA II-III LVEF 40%慢性稳定心衰静脉

21、滴注11 daysNYHA II-III LVEF 40%慢性稳定心衰静脉滴注10 daysNYHA II-III LVEF 40%ICD +慢性稳定心衰皮下滴注10 days主要入选标准途径给药天数给药方案剂量0,，0.6，1.2，2.4g/kg/day0,，0.3，0.6，1.2g/kg/day0,，1.2，2.0g/kg/dayLVEF值提高 4.6%(0.6g/kg)LVEF值提高 5.6%(0.6g/kg)LVEF提高3.35%(1.2 g/kg)心功能改善01讨论对IV级心衰患者无效总体率降低38.79，没有达到统计学要求（p=0.1097)；NYHAIII级受试者年率降低60%，

22、IV级受试者率无明显改变；NT-proBNP 4000fmol/ml的受试者年无明显变化；率降低66%，而NT-proBNP 4000fmol/ml的受试者年率重度心衰患者，其心肌细胞NRG-1/ErbB2/ErbB4表达明显降低。胃肠道副作用受体选择性：高剂量NRG-1能与神经细胞表面的ErbB3结合；组织分布和代谢：大鼠组织分布显示rhNR-1在消化道的储留时间达4h以上；动物毒性靶：动物长期毒性结果显示，高剂量（9g/kg/day）狗的胃肠道肌间神经从雪旺氏细胞增生；激活迷走神经：基础结果显示，NRG-1具有胆碱能样作用，对抗肾上腺素作用。临床症状改善中国临床试验：尽管0.6g/kg剂量

23、组受试者的心功能明显提高，年标如NYHA 分级、6分钟步行距离、QOL等并没有显示出组间差异。率降低，但临床症状相关指临床试验：有效剂量组受试者生活分已经显示组间差异。结论重组人纽有效治疗中度心衰患者：在现有心衰标准治疗药物的基础上，rhNRG-1不仅能提高心衰患者（NYHA II或III级）的心功能，逆转心脏重塑过程，降低NT-proBNP水平，而且能有效降低NYHA III级或（和）NT-proBNP小于4000fmol/ml的心衰患者的年全因衰药物终点指标的评价要求。率（降低率高达60%以上），满足了心重组人纽林效益/风险可控：确定了rhNRG-1的安全剂量范围和主要要不良反应（表现为闷），长期用药没有增加患者的用药风险。、食欲降低、心悸和胸III期305方案多中心、随机、双盲、标准治疗基础上的安慰剂平行对照评价射用重组人纽慢性收缩性心力衰竭患者率影响的期临床试验305方案介绍设计原则：随机、双盲、多中心、标准治疗基础上的安慰剂平对照设计计划入组：1600例主要有效指标：