16新药临床评价

1、2013.07新药临床试验及评价1新药的根本概念新药评价的内容新药临床试验的规定新药临床试验的要求新药临床试验的实施新药临床试验及评价的 条件、原则及重点事项新药上市后再评价新药临床评价的监管新药临床试验及评价2一、新药的概念 首次化学合成的新化合物或从植物（包括中药材）、动物、细菌、真菌等中获得的活性产物。 药品的含义是指预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人体生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、抗菌药、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。 中华人民共和国药品管理法3新 药1985年7月1日起施行的中华人民共和国

2、药品管理法将“新药定义为“指我国未生产过的药品。 同日施行的新药审批方法补充规定：“已生产的药品，凡增加新的适应证，改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。1999年，国家药品监督管理局重新修订新药审批方法，规定“新药系指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。2002年月15日实施的药品管理法实施条例中重新界定了新药的概念,将其规定为“未曾在中国境内上市销售的药品。随后施行的药品注册管理方法中仍进一步补充了“已上市的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证的按新药管理2007年10月1日实施的新药品注册管理方法中，对“已上市药品

3、改变剂型、改变给药途径或增加新适应证“，将不再作为新药管理，只能按照新药申请程序申报，只发给药品批准文号，不再颁发“新药证书。 4二、新药的分类 中华人民共和国宪法将药品分为传统药和现代药。 现行新药审批方法将新药分为中药、化学药品和生物制品三大类。5 二新药评价的内容6新药评价 ？美国化学文摘登记的化学品约有万种 常用的也有万种 在美国现有.万种化学品需管理 每年投放市场的新化学品约种左右 2011年我国批准新药1042种任何药物超过限量或改变应用范围或用药途径都有可能变成毒物Venning1982年报道35篇论文中有25种药在临床后出现了在动物上未曾见到的毒副反应动物试验做得再多，也无法完

4、全预测人用后的结果一个新药的潜在毒性越早被发现，所导致损失就越小疗效和平安性评价7临床前动物实验结果 确定新药的药理作用和可能产生的不良反应与临床用途有关的药理作用；量效关系的研究；一般药理学的研究；药物代谢动力学的研究；临床前毒理学研究（包括急性毒性试验、长期毒性试验和特殊毒性试验）临床研究前必须确切的信息8 三新药临床试验相关规定9新药临床试验的目的通过人体试验确定药物实际应用价值证实药物使用的平安性明确药物使用的方式制定药物的使用方案发现药物新的用途打破人们原有的认识限度 为人类防病治病提供“武器10药物临床试验药物临床试验（包括生物等效性试验），必须经过国家食品药品监督管理局批准 必须

5、执行药物临床试验质量管理标准药品监督管理部门应当对批准的临床试验进行监督检查。11临床试验用药物应当在符合药品生产质量管理标准的车间制备制备过程应当严格执行药品生产质量管理标准的要求。申请人对临床试验用药物的质量负责药品监督管理部门可以对临床试验用药物抽查检验药物临床试验 申请人可以按照其拟定的临床试验用样品标准自行检验临床试验用药物，也可以委托本方法确定的药品检验所进行检验； 食品药品监督管理局规定的其他生物制品，应当由国家临床试验用药物检验合格前方可用于临床试验。 疫苗类制品、血液制品、国家食品药品监督管理局指定的药品检验所进行检验。12申请人在药物临床试验实施前报送国家食品药品监督管理局

6、备案并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门的材料 临床试验方案 临床试验负责单位的主要研究者姓名 参加研究单位及其研究者名单 伦理委员会审核同意书 知情同意书样本等申请人发现药物临床试验机构违反有关规定或者未按照临床试验方案执行的，应当催促其改正情节严重的，可以要求暂停或者终止临床试验将情况报告国家食品药品监督管理局和有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门药物临床试验13药物临床试验应当在批准后3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交 临床试验总结报告、 统计分析

7、报告以及数据库。临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在15天内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时向伦理委员会报告。药物临床试验14药物的临床试验 临床试验有以下情形之一的，国家食品药品监督管理局可以责令申请人修改试验方案、暂停或者终止临床试验：（一）伦理委员会未履行职责的（二）不能有效保证受试者平安的（三）未按照规定时限报告严重不良事件的（四）有证据证明临床试验用药物无效的（五）临床试验用药物出现质量问题的（六）临床试验中弄虚作假的（七）违反药物临床试验质量管理标准15药物的临床试验临床试验中出现大范围、非预期的不良反应或者严重不良事

8、件，或者有证据证明临床试验用药物存在严重质量问题 国家食品药品监督管理局或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门可以采取紧急控制措施，责令暂停或者终止临床试验 申请人和临床试验单位须立即停止临床试验16四新药临床试验的要求17新药临床试验的依据 经有关主管部门批准 在指定的药物临床试验基地进行 系统的临床药理评价 有效的临床试验18省卫生厅（局）省食品药品监督局药物临床试验机构资格申请国家食品药品监督管理局受理、审查、审批SFDA药品认证中心技术审核、现场检查不合格不合格通知公告证书卫生部受理资料检查报告临床研究机构资格认可19 遵循GCPGCP注册司安全监管司药品审评中心中药品种保护药品认证中

9、心药品评价中心医疗器械司20药物临床试验质量管理标准（GCP）共13章70条 21GCP 药品临床试验管理标准是临床试验全过程的标准规定 方案设计、组织、实施、监查、稽查 记录、分析总结、报告凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本标准执行。22GCP的由来纽伦堡法规(Nuremberg Code) 1947年赫尔辛基宣言 1964年第18届世界医疗协会(world Medical Association )上医生们共同撰写临床试验管理标准细则美国食品药物管理局(FDA)在发现了临床试验中欺骗行为的证据后，于20世纪70年代末公布新药审评规定 美国80年代FDA修订

10、，并以法律形式在加以实施GCP 欧共体在1990年制定“医药产品的临床试验管理标准 随后的几年中，英国、法国、北欧、日本、加拿大、澳大利亚和韩国也先后制定并公布了各自的GCP， 中国GCP 也在1998年首次公布23GCPGCP的目的：保证药物临床试验过程标准，结果科学可靠保护受试者的权益并保障其平安GCP宗旨：在保护受试者权益的前提下获得科学、真实、完整、准确的试验数据24GCP-2003临床试验前的准备与必要要求选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求 - 标准申办者提供临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，资料，临床试验药物的制备，应当符合药品生产质量管理标准 - 试验药物的要求机

11、构设施、条件满足平安有效地进行药物临床试验的要求。所有研究者都应具备承担该临床试验的资格、专业特长和能力，并经过培训。（经过GCP培训） 培训内容的调整、要求25GCP 关于科学性进行药物临床试验必须有充分的科学依据选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求试验设计的科学性 设立学术委员会26GCP 关于伦理道德受试者平安和权益保障 受试者的权益、平安和健康必须高于对科学和社会利益的考虑 27GCP-2003赫尔辛基宣言： 公正 尊重人格 力求使受试者最大程度受益和尽可 能防止伤害28受试者的权益保障主要措施： 研究方案的伦理性伦理委员会知情同意书29药物临床试验伦理审查工作指导原则第一章总则第二

12、条伦理委员会对药物临床试验工程的科学性、伦理合理性进行审查，旨在保证受试者尊严、平安和权益，促进药物临床试验科学、健康地开展，增强公众对药物临床试验的信任和支持第三条伦理委员会须在遵守国家宪法、法律、法规和有关规定的前提下，独立开展药物临床试验的伦理审查工作，并接受药品监督管理部门的指导和监督。第四条药品监督管理部门需建立对伦理委员会药物临床试验伦理审查工作的检查和评价制度，实施对伦理委员会伦理审查工作的指导和监督管理。 30知情同意定义 受试者在被告知所有与试验相关的、可影响他(她)参加试验意愿的信息后，自愿同意参加试验的过程。 此过程是通过备案由受试者签名并注明日期的书面知情同意书来完成3

13、1知情同意审查取得知情同意的程序知情同意书的内容知情同意书的用语与受试者的联系隐私及保密协议有无诱导提供医疗、社会支持的情况因研究所致伤害的处理方式提供赔偿的适宜度32 充分理解 完全告知自主决定信息（Information）理解( understanding) 3个要素 自愿(voluntariness)5.1 知情同意应符合完全告知、充分理解、自主选择的原则5.2 知情同意的表述应通俗易懂，适合该受试者群体理解的水平5.3 对如何获得知情同意有详细的描述，包括明确由谁负责获取知情同意，以及签署知情同意书的规定。5.4 方案纳入不能表达知情同意者作为受试者时，理由充分正当，对如何获得知情同意

14、或授权同意有详细说明。5.5 在研究过程中听取并答复受试者或其代表的疑问和意见的规定。5. 知情同意的过程33伦理委员会组成应在参加临床试验的医疗机构内成立伦理委员会。至少由五人组成， 从事非医药相关专业的工作者 法律专家及来自其他单位的委员 有不同性别的委员 伦理委员会的组成和工作应相对独立，不受任何参与试验者的影响。 决议均应有书面记录，记录保存至临床试验结束后五年。34伦理委员会工作程序试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见前方能实施试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准前方能执行试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定签发

15、书面意见，并附上出席会议的委员名单、其专业情况及本人签名伦理委员会的意见可以是：（一）同意。（二）作必要的修正后同意。（三）不同意。（四）终止或暂停已批准的试验。35原始资料 指与试验相关的原始数据被第一次记录的文件CRF(这种直接记录的方法须在试验方案中注明)试验专用的病例本患者病历输入计算机的数据实验室报告检查仪器自动打印的图表等等记录有试验数据的一个小纸片36申办者监督员受试者统计者研究者管理者CRO涉及人员37GCP记录病历作为临床试验原始文件，应完整保存。病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致，试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、标准、真实地记录于病历和正确地填写

16、至病例报告表中，不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署姓名和时间。记录的原则：及时、准确、完整、标准、真实38总结报告临床试验总结报告应与试验方案一致，内容包括：1、不同治疗组间的根本情况比较，以确定可比性2、随机进入各治疗组的实际病例数，分析中途剔除的病例及剔除理由3、用文字及图、表、试验参数和P值表达各治疗组的有效性和平安性4、计算各治疗组间的差异和可信限，并对各组统计值的差异进行统计检验5、多中心试验中评价疗效时应考虑中心间存在差异及其影响6、对严重不良事件报告表的评价和讨论7、上述资料的综合分析及结论 研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年39

17、统计分析与数据处理必须采用标准的统计学分析方法，并应贯彻于临床试验始终各阶段均需有熟悉生物统计学的人员参与临床试验方案中要写明统计学处理方法临床试验的统计报告必须与临床试验总结报告相符所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案用适当的标准操作规程保证数据库的保密性受试者分配必须按试验设计确定的随机方案进行每名受试者的密封代码应由申办者或研究者保存设盲试验应在方案中说明破盲条件和执行破盲的人员40试验用药品的管理试验用药品不得在市场上经销，仅用于该临床试验的受试者试验用药品的使用记录应由专人负责并记录在案，包括数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药品的回收与销毁等方面的信息剩余的药品退回申办者，

18、研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者申办者负责对临床试验用的所有药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。在双盲临床试验中，研究中的试验用药品与对照药品或抚慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致监查员负责对试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理过程进行检查41GCP质量保证环节：研究者QA、申办者、监查、稽查、 SOP、管理制度质控：所有数据完整、准确、真实、可靠 临床试验中各项结论来源于原始数据。在数据处理的每一阶段必须采用质量控制，以保证所有数据可靠，处理正确记录：所有观察结果和发现及时、真实、准确、 完整42质量保证申办者、研究者均采用标准操作规程所有观察结

19、果和发现必须核实，确保各项结论来源于原始数据申办者监查与稽查药品监督管理部门视察与稽查研究者与申办者必须接受监查、视察、稽查43 多中心试验多中心临床试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行各中心同期开始与结束试验多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者建立管理系统，包括应建立协调委员会，负责整个试验的实施44试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申办者同意，伦理委员会批准后执行在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议各中心同期进行临床试验各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求保证在不同中心以相同程序管理试验用药品根据同一试验方

20、案培训参加该试验的研究者建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，或由中心实验室进行数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验加强监查员的职能，建立协调委员会临床试验结束后，起草总结报告多中心试验45五新药临床试验的实施46新药的临床试验工程的实施临床试验前准备（方案和CRF的制定，参加研究者的选择，药品准备、编盲和运送，合同制定等）组织召开启动会临床监查（包括试验过程中至少两周进行一次访视）中期会总结会等申报资料的准备和对整个工程的全过程质量进行监控，保证过程标准、数据科学可靠和受试者的

21、权益得到保障 “管理者、“推销员、“谈判者、 “监督者 “煽动家、“外交家、“培训员申办者研究者监查员47主要内容及分期 我国1985年公布实行的第一部新药审批方法曾将新药分为中药及西药两大类；并且规定新药的临床研究包括临床试验及临床验证。其中临床试验分为三期进行，临床验证可不分期。 1999年国家药品监督管理局发布第2号令，宣布新的新药审批方法从1999年5月1日起施行 2007年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，自2007年10月1日起施行药品注册管理方法 48临床药理学评价（临床试验） 主要内容是临床疗效观察和毒副作用观察。我国现分为四期临床试验：I期临床试验主要是耐受性

22、试验和药动学研究II期临床试验是随机盲法对照试验III期临床试验是扩大的多中心临床试验IV期临床试验是新药上市后监测某些类别的新药可仅进行生物等效性试验49新药临床试验的分期内容I期临床试验：初步的临床药理学及人体平安性评价试验。在健康志愿者中研究,观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，确定人用剂量的平安范围，为制定给药方案提供依据。II期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及平安性作出初步评价，推荐临床给药剂量,探索量-效、浓度-效应关系。50新药临床试验的内容及分期III期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、平安性。IV期临床试验：新药上市后

23、监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。51人体药代动力学研究目的：根据初步确定剂量，给药于人体，测定血药浓度经时过程，进行PK分析，计算药代动力学参数，了解吸收、分布、代谢、排泄的特点，为制定给药方案提供依据。药代动力学参数Cmax, Css, Tmax, T1/2, AUC等，对II期临床试验给药方案提出建议。52II期、 III期试验根本要求（1）II期试验常采用随机双盲对照试验。试验药与对照药各100例，有多个适应证的，每个适应证不低于60对；避孕药应完成100对6个月经周期的随机对照试验。 II期分IIa(剂量递增设计,最大剂量不能接近最大耐受量） IIb（公认

24、的平行剂量效应设计）（2）III期试验为扩大临床试验，要求在II期的基础上增加临床试验的病例数；常把参加临床研究的单位数增加到三个以上，并根据II期试验的结果，对原设计方案作适当的调整。53根本要求（3）III期试验单位不少于3个，每个单位所观察的病例数不得少于20对。对常见病多发病证所需病例数一般不少于300例，其中主要病证不少于100例。（4）II、III期试验必须在指定的具有较好科研条件的医疗单位进行，一般为卫生部指定的临床试验单位。参加II、III期临床试验的受试者以住院病人为主。54根本要求（5）用药剂量要在保证平安的前提下，根据药效试验及临床实际情况来确定，为了保证临床试验顺利进行

25、和试验结果的有效性和可靠性，应对受试者进行依从性监督。55IV期临床试验期临床试验为药品上市后监测，主要可分为不良反应监测和市场药物再评价两方面工作内容。目的是在实际应用中对新药的有效性平安性作进一步的社会性考察。了解新药在最初广泛使用期内的药效、适应证、不良反应、治疗方案等方面情况，对该药的临床价值作出进一步评价。56内容与要求（1）扩大临床试验 （2）以特殊患者为对象的临床试验 （3）补充临床试验 （4）不良反应观察57五、生物等效性评价 是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的

26、人体试验。新药等效性试验分为生物利用度比较试验和临床随机对照试验。难以进行生物利用度比较试验者，则需要按此类别要求进行随机双盲对照的临床研究，以求证两者是否生物等效。 评价：非劣效性、等效性、优效性58五 新药临床试验重点事项59新药临床研究中的关键问题总要求: 过程标准, 结果科学, 符合伦理1. 研究方案设计2. 伦理批准, 知情同意3. 研究条件4. SOP5. 原始记录可溯源6. 药品管理7. 数据管理与统计分析统计8. 质量保证: 监察,稽查与视察9. 多中心临床研究协调60试验方案应具备的工程和内容 临床试验方案(Protocol)是一份描述一项试验的目的、设计、方法学、统计学和组

27、织实施的文件。研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。2003版GCP第十七条规定试验题目；试验目的、试验背景，试验药物研究概述；申办者的名称和地址、进行试验的场所、研究者的姓名、资格和地址；试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；受试者的入选标准、排除标准和剔除标准,选择受试者的步骤,受试者分配的方法；616、根据统计学原理计算要到达实验预期目的所需的病例数；7、试验用药品剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；8、拟进行临床和实验室检查的工程、测定的次数和药代动力学分析等；9、试验用药品登记与使用记录、传递、分发方式及储

28、存条件；10、临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；11、中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定、疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；12、受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；试验方案6213、不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措施、随访的方式、时间和转归；14、试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；15、统计分析方案，统计分析数据集的定义和选择；16、数据管理和数据可朔源性的规定；17、临床试验的质量控制与质量保证；18、试验相关的伦理学；19、临床试验预期的进度和完成日期。20、试验结束后的随访和医疗措施；21、各

29、方承担的职责及其他有关规定；22、参考文献。 临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。试验方案63研究者手册(Investigator Brochure，IB)为一份全面的有关试验用药品临床与临床前物理、化学及药理学资料的汇编。其主要内容包括：概要：对新药在不同研究阶段所得出的物理、化学、药理、药学、毒理、药代动力学、代谢及临床资料的简要概述；介绍：化学名、通用名、被批准的商品名、活性成分、适应症等；物理、化学和药物特性及处方；临床前研究：临床前药理学、毒理学、动物体内药效动力学及药代动力学；在人体内的作用：人体药代动力学、平安性及疗效以及市场应用经验，如注明已上市的国家以及所

30、有上市后累计经验的重要资料(如处方、剂量、用法和不良反应等)；资料概要及研究者指南，即向研究者提供对新药可能出现的危险、药物过量和不良反应以及临床试验中可能需要的特殊检查、观察和预防措施的正确解释。64填写病例报告表注意以下几点：受试者的唯一试验编码应记录在病例报告表上，并与受试者人组表上该受试者姓名的号码相一致为保护受试者隐私权，受试者的全名不应出现在病例报告表或其他任何须向申办者提供的试验文件上在填写病例报告表时应字迹清晰、内容完整；通常应首先将尽可能详细的受试者资料记录在原始病例中，再对照原始数据填写病例报告表监查员将进行原始数据的核对研究者将原始资料与病例报告表一起保存改写病例报告表上

31、的数据要求 在原错误数据上划一条横线，将新数据写在旁边，研究者须签名并注明日期，不可使用涂改液填写病例报告表的人员应在完成的病例报告表上签字并注明日期，如必要，主要研究者应加签并注明日期以保证数据的质量65试验药物的管理试验药物接收发放、回收返还的全过程原始记录需完整：具有符合GMP条件下生产的相关证明文件合格的检验报告专人负责保存设施、保存条件符合要求记录具有原始性药品保存恰当，药品发放符合临床研究方案记录有发药和收回药品人员的签名接受、使用及剩余数量相互吻合用法用量与方案、原始记录一致有发药及返回药品日期和数量对不一致的地方进行说明66严重不良事件发生严重不良事件时，研究者应在获知消息后1

32、5天内通过电话或传真向申办者报告研究者有义务向国家药品监督管理局报告严重不良事件。此外，如发生严重的与试验用药品相关的、且以前未知的(未在研究者手册中记载的)不良反应，研究者也应向伦理委员会报告。67 临床试验的记录 原始记录：病历及有关资料病例报告表的记录： 使用碳素笔 所记数据必须与原始文件一致 观察及检查结果应及时、准确、完整、标准、真实记录 不得随意更改 确因填写错误，更改时应保持原记录清晰可辨 更改者签名及日期、时间 保护受试者隐私：使用姓名代码 监查记录保存完整 稽查记录保存完整68病例 / 实验室记录受试者日记和评估工程清单发药记录表自动仪器上打印的结果签字的复印件和转抄记录微缩

33、胶片化验室电脑硬盘或光盘原始 文件69新药上市后再评价中南大学药学院临床药学教研室（供2004级药学专业用新版教材） 七70根据医药学的最新学术水平，从药理学、药学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等主要方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效（有效性）、不良反应（平安性）、用药方案、稳定性及费用等是否符合平安、有效、经济的合理用药原则做出科学的评议和估计。是国家药品监督管理部门依照法定程序，根据药品不良反应监测结果和研究资料，进行分析评价，并依据评价结论采取风险控制措施的过程。 药品上市后再评价的根本概念71新药上市前研究的局限性： 动物实验的局限性 临床试验的局限性 临床药学药品上市后再评价的必要性种属差异数量有限实验室培育，反应单一健康动物剂量大，有假阳性，如乳糖大剂量引起钙性肾病。例数 too small时间 too short 年龄范围 too narrow 受