肺癌诊治进展年度报告年PPT课件[通用]

1、肺癌诊治进展年度报告-2016诊断进展治疗进展八版分期肺癌筛查123液体活检UICC第八版肺癌TNM分期IASLC肺癌TNM分期2017年1月启用8th edition proposalJournal of Thoracic Oncology Volume 10, Number 11, November 2015T分期调整关键因素原发肿瘤大小肺不张肺炎累及主支气管累及隆突胸膜肺叶肿瘤结节N 分期基本一致Nx 淋巴结无法判断；N0 无区域淋巴结转移；N1 同侧支气管、肺门淋巴结转移；N2 同侧纵隔、隆突下淋巴结转移；N3 对侧纵隔、对侧肺门、前斜角肌或锁骨上区淋巴结转移。 8thproposal

2、 M 由2级分为3级M1a: 胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）,原发肿瘤对侧肺叶出现分离的癌结节；M1b: 有远处转移（肺/胸膜外）。M1a:局限于胸腔内，包括胸膜播散 (恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节) 以及对侧肺叶出现癌结节； Mlb:远处器官单发转移灶为M1b；Mlc:多个或单个器官多处转移为M1c。寡转移概念得到认可7th edition 8thproposal3级分法预后比较7版N0N1N2N3M1aM1bT1aIAIIAIIIAIIIBIVIVT1bIAIIAIIIAIIIBIVIVT2aIBIIAIIIAIIIBIVIVT2bIIAIIBIIIAIIIBIVIVT3

3、IIBIIIAIIIAIIIBIVIVT4IIIAIIIAIIIBIIIBIVIV8版N0N1N2N3M1aM1bM1cT1aIA1IIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT1bIA2IIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT1cIA3IIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT2aIBIIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT2bIIAIIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT3IIBIIIAIIIBIIICIVAIVAIVBT4IIIAIIIAIIIBIIICIVAIVAIVBI期分出IA1/IA2/IA3N1上升为IIBT3N2上升为IIIBT3/T4N3上升为IIICIV期分出IVA、I

4、VB肺癌筛查123液体活检八版分期NCCN肺癌筛查临床实践指南 2017年第一版与第二版所有吸烟者都应该戒烟肺癌筛查不可替代戒烟淋巴瘤头颈癌等吸烟相关 癌症幸存者肺癌风险增加肺癌筛查适宜人群肺癌风险分类使用NLST入组标准建议对高风险人群行LDCT肺癌筛查建议只筛查可能进行治疗的高危个体不建议对中等或低风险者行肺癌筛查不建议胸部X线检查用于肺癌筛查高风险人群第1组：推荐每年进行LDCT筛查，并持续2年（第1类）LDCT持续时间及结束年龄，目前尚存不确定性年 龄5574岁吸 烟30包/年仍在吸烟或戒烟不足15年第2组：其它危险因素：肺癌家族史、癌症史、肺部疾病 氡暴露和致癌因素职业暴露二手烟：N

5、CCN专家组不确定是独立 的危险因素 研究数据显示其致癌风险很低且不确定年 龄50岁以上吸 烟20包/年以上并且有一个额外的风险因素高风险人群PET在筛查中的价值真菌性疾病假阳性率较高固体成分小于8mm的结节和近横膈的小结节敏感度低PET仅仅是确定一个结节是否有肺癌高风险的选择之一怀疑恶性肿瘤：代谢高于周围肺组织 不考虑绝对(SUV)肺癌筛查 获益/风险对侵略性小的肿瘤或无痛性疾病，进行了无意义的检查诊断检查会引起身体产生相应的并发症不必要的检查和操作放射线暴露假阳性结果假阴性结果治疗成本生活质量焦虑生活质量改善生活方式降低肺癌死亡率减少焦虑/心理负担减少疾病相关的发病率降低与治疗相关的发病率

6、发现其他显著健康风险（如甲状腺结节，严重但沉默的冠状动脉疾病，肾上极早期肾癌，主动脉瘤，乳腺癌）肺癌筛查123液体活检八版分期液体活检和二代测序临床共识2016年3月4-5日，中国临床肿瘤学会（CSCO），中国抗癌协会肺癌专业委员会，形成”液体活检和二代测序临床共识” 共识-1精准医学是一项系统工程，包括四个连续过程共识-2液体活检主要包括循环肿瘤细胞、血浆游离DNA和外泌体ctDNA也可用于评估肿瘤分子异质性、监测肿瘤动态 变化、寻找靶点、疗效评价和动态评估耐药的发生。Snyder等研究发现血浆cfDNA中包含的核小体可反映 其组织来源, 可能用来鉴别多原发、单原发、继发肿瘤。MasudaT

7、,HayashiN,IguchiT,et al.Clinical and biological significance of Circulating tumor cells in cancerJ.Mol Oncol,2016,10(3):408-417.HeitzerE,UlzP,GeiglJB.Circulating tumor DNA as a liquid biopsy for cancerJ.Clin Chem,2015,61:112-123.SnyderMW,KircherM,HillAJ,et al.Cell-free DNA comprises an in vivo nucle

8、osome footprint that informs its tissues-of-originJ.Cell,2016,164(1/2):57-68.共识-3检测已知的、单个临床药物抑制的靶点液体活检技术推荐 ARMS方法 检测已知的、多个临床药物抑制的靶点液体活检技术推荐 NGS方法共识-46共识4：发现未知基因、 疗效监测、预后判断和发现耐药机制等，液体活检技术建议使用NGS共识5：CTC和ctDNA可能用于肺癌早期诊断和复发监测, 但目前仅限于科研探索共识6：NGS用于临床研究, 需平衡患者利益、伦理要求和科学发现之间的关系, 以患者利益为至上NSCLC体液与组织EGFR检测对比FF

9、PE：福尔马林固定、石蜡包埋FFPE组织血液尿液检测平台实时定量PCR（Therascreen）数字PCR+流式细胞仪（BEAMing）突变富集NGS（trovera）公 司QiagenSysmex-InosticsTrovagene标 本 量2张5m切片2ml100ml检测EGFR突变类型T790M，L858R，19外显子删失，G719X，L861Q，S768I，20外显子插入突变T790M，L858R，19外显子删失，G719X，L861QT790M，L858R，19外显子删失，Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.血液对

10、比结果以组织检测为参照，血液检测敏感性为80.9%（313/387） 再次活检标本不足（n=55），血液与组织测相似（374 vs 387）血液检测具有足够敏感性，能够作为T790M组织检测的补充*包括肿瘤活检未发现肿瘤细胞、EGFR检测结果无效、或组织无法进行中心实验室检测组织 Vs 血液T790M组织总计阳性阴性不足*血液(BEAMing)阳性3132338374阴性741717108总计3874055482尿液对比结果以组织检测为参照，尿液检测敏感性为81.1%（142/175） 再次活检标本不足（n=22），尿液与组织相似（169 vs 175）尿液检测具有足够敏感性，能够作为T790

11、M组织检测的补充尿液 Vs 组织T790M组织总计阳性阴性不足尿液阳性1421116169阴性315642不足2002总计1751622213液体活检后治疗疗效血液、组织、尿液检测T790M阳性患者缓解率相似（Rociletinib治疗）*研究者评估经确认的客观缓解率（RECIST v1.1）标本类型N客观缓解率*%（95% CI）组织44333.9(29.5-38.5)血液37432.1(27.4-37.1)尿液16936.7(29.4-44.4)液体活检后治疗疗效数据截止：2015年4月15日，*研究者评估经确认的有效率（RECIST v1.1），各剂量组汇总（500, 625和750mg

12、 BID）不同标本类型确定T790M+患者的缓解持续时间和无进展生存相似（Rociletinib治疗）转移情况与检测敏感性远处转移(M1b)较胸内转移(M1a/M0)液体活检更易检测到T790M突变标本类型疾病分期检测阳性患者数液体检测阳性患者数百分比P值尿液M1a/M0614573.8%0.12M1b14111883.7%血液M1a/M01327556.8%65）ECOG PS （0-1 vs 2）*若患者不适合用顺铂或不耐受毒性，可用卡铂 AUC 5Marcello tiseo, et al. 2016 ASCO. Abstract 8513 有效率（RR）CE组（n=102）CE+B组（

13、n=96）比值比（95%CI）P值疗效No(%)CR2（1.9）1（1.0）PR55（53.9）58（60.4）SD16（15.7）9（9.4）PD13（12.8）7（7.3）NE16（15.7）20（20.8）ORRNo(%)95%CI57（55.9）45.7-65.659（61.5）50.9-71.11.29（0.73-2.29）0.375NE：Not Evaluated，无法评估PFS中位随访35个月1.00.80.60.40.20.0012243648HR: 0.72 95%CI 0.54-0.971年PFS率: CE 11.5% vs. CE+贝伐珠单抗 18.4%随访时间 (月)P

14、FS事件中位时间, 月95% CICE (n=102)965.75.0-6.5CE+贝伐珠单抗 (n=96)856.75.8-7.3P=0.030OS中位随访35个月1.00.80.60.40.20.0012243648HR: 0.78 95%CI 0.58-1.061年生存率: CE 24.9% vs. CE+贝伐珠单抗 36.7%OS随访时间 (月)事件中位时间, 月95% CICE (n=102)918.97.9-9.5CE+贝伐珠单抗 (n=96)789.88.6-11.4P=0.112毒副反应最常见的3/4级AE*事件no.(%)CE组（n=102）CE+B组（n=96）P值 贫血1

15、0（9.7）3（3.2）0.063白细胞减少 14（13.6）14（14.7）0.817中性粒细胞减少 47（45.6）44（46.3）0.923血小板减少 11（10.7）4（4.2）0.086恶心 5（4.9）1（1.1）0.214呕吐 3（2.9）3（3.2）1.000疲乏 15（14.6）8（8.4）0.178高血压 1（1.0）6（6.3）0.057血栓形成 3（2.9）5（5.3）0.484所有事件 64（62.1）52（54.7）0.291*上述所列事件为治疗组中至少有3%的患者发生的事件根据卡方检验验证异质性或Fishers精确检验未发现3/4级蛋白尿或出血事件结 论EP/CE

16、+贝伐单抗治疗广泛期SCLC提高PFS，毒性可耐受贝伐单抗组OS仅有数值上的增加，未达到统计学意义抗血管生成治疗在小细胞肺癌中的应用需进一步研究NCCN2017版目前并不推荐在SCLC患者中使用贝伐单抗1、化疗+Bevacizumab2、Nivolumab+Ipilimumab3、ROVA-TNivolumab+IpilimumabAntonia S J, Lpez-Martin J A, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (Ch

17、eckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trialJ. The Lancet Oncology, 2016.一线治疗包括铂类化疗后6个月内进展或复发者二线治疗的选择！2017版NCCN指南修改1、化疗+Bevacizumab2、Nivolumab+Ipilimumab3、ROVA-TNotch通路Notch信号通过相邻细胞的Notch配体与受体相互作用激活碱性-螺旋-环-螺旋(basichelix-loop- helix,bHLH) 转录抑制因子家族的靶基因如HES、HEY、HERP等调节细胞、组织、器官的分化和发育Rovalpit

18、uzumab TesirineDLL3:Notch配体, 正常成人组织不表达，SCLCs表面表达80% Rovalpituzumab tesirine：人源DLL3单抗（SC16） 、一个二肽 连接体、pyrrolobenzodiazepine（PBD）二聚体毒素复合物Rudin CM, et al. ASCO 2016. Abstract LBA8505.Rovalpituzumab Tesirine74例一线和多线治疗疾病进展的SCLC患者0.05 mg/kg到0.8 mg/kgQ3W或Q6WPhase I Studyin relapsed/refractory SCLC ORR/OSRe

19、sponse, %All Pts*Pts With 50% DLL3 Expression*Investigator(n = 60)IRC(n = 56)Investigator(n = 26)IRC(n = 26)ORR18163931CBR68648985*评价病例接受有效剂量0.2-0.4 mg/kgSurvival OutcomesAll Pts(N = 68)Pts With 50% DLL3 Expression(n = 29)Median OS, mos4.65.81-yr OS, %1832SCLC小结1、联合贝伐单抗提高PFS， OS无统计学差异2、二线治疗考虑Nivolum

20、ab+Ipilimumab（1+3方案）3、小细胞肺癌首个靶向药物Rova-T，疗效依赖DLL3表达小细胞肺癌非小细胞肺癌121、靶向治疗2、免疫治疗3、放疗联合免疫4、质子放射治疗EGFR-TKIALK-TKI维罗非尼贝伐单抗三代药物疗效比较Tan C S, Cho B C, Soo R A. Next-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in epidermal growth factor receptor -mutant non-small cell lung cancerJ. Lu

21、ng Cancer, 2016, 93:59-68.奥西替尼III期试验AURA3 AZD9291与含铂两药化疗对比，二线治疗EGFR-TKIs治疗 后进展的EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者，主要研究终点是PFS 阿斯利康7/19/2016宣布达到主要终点，具体数据尚未公布FLAURA AZD9291与厄罗替尼或吉非替尼对比，一线治疗EGFR 敏感突变的晚期NSCLC患者（包括EGFR T790M突变和非突变） 评价三代EGFR-TKIs是否比一代EGFR-TKIs延长PFS和OS梦想一支独秀！2017版NCCN指南TKI治疗后进展需要检测T790M突变症状多发进展快患者直接使用O

22、simetinib (AZD9291)缓慢进展T790M阳性者局部治疗之外加用Osimetinib也可以沿用一代TKI但在进展后可再次使用Osimetinib四代EAI045三代耐药后C797S突变EAI045和西妥昔单抗联用小鼠模型中有效率高达80%Jia Y, Yun C H, Park E, et al. Overcoming EGFR (T790M) and EGFR (C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitorsJ. Nature, 2016, 534(7605): 129-132.EGFR-TKIALK-

23、TKI维罗非尼贝伐单抗二代ALK-TKI阿雷替尼（J-ALEX）分层因素：临床分期（IIIb/IV期 vs. 复发）既往化疗疗程（0 vs. 1）ECOG PS评分（0/1 vs. 2）Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.ECOG评分02B/期或复发ALK阳性NSCLCALK中心实验室检测(IHC和FISH或RT-PCR)研究者评估的 1可测量病灶经治/无症状脑转移可入组既往未接受化疗或1次化疗Alectinib，300 mg，BID PO,28天一周期（n=100）克唑替尼，250 mg，BID PO,28天一周期（n=100

24、）主要终点：PFS(独立评审委员会评估)次要终点OSORRPKQOLCNS PFS安全性R 1:1客观缓解率研究者评估ITT人群Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）ORR95% CI85.4%78.6-92.370.2%61.4-79.0CR 或 PR8873IRF评估Alectinib（n=83）克唑替尼（n=90）ORR95% CI91.6%85.6-97.578.9%70.5-87.3CR 或 PR7671独立委员会评估PFS（ITT人群）三代ALK-TKI Lorlatinib(N = 54)ALK+ /ROS1+ NSCLC;初治或ALK/ROS1 TKI治疗后进展

25、; 1个可测量转移灶Lorlatinib10, 25, 50, 75, 100, 150, 200 mg QD Q3W35, 75, or 100 mg BID Q3W至进展或不可耐受Response1 Prior ALK TKI (n = 14) 2 Prior ALK TKIs (n = 26)Total ALK+(n = 41)ORR, % (95% CI)57 (29-82)42 (23-63)46 (31-63)Best overall response, %CRPRUnconfirmed PRSDPDIndeterminate750021147835419278739220247M

26、edian PFS, mos (95% CI)13.5 (1.6-NR)9.2 (1.5-NR)11.4 (3.4-16.6)12-mo PFS, % (95% CI)41.0 (23.2-58.0)18-mo PFS, % (95% CI)23.4 (6.0-47.3)毒副反应Treatment-Related AE, %All Doses (N = 54) 100 mg QD (n = 17)AnyGr 3/4AnyGr 3/4Any93309429导致推迟332024*18*导致减量24900高胆固醇血症69118212外周水肿370530高甘油三酯血症3364112周围神经病变220N

27、RNR疲劳150NRNR言语迟钝NRNR180*高胆固醇血症Solomon BJ, et al. ASCO 2016. Abstract 9009.EGFR-TKIALK-TKI维罗非尼贝伐单抗篮子试验 （BRAF突变）BRAF突变见于多种肿瘤，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌等Vemurafenib 用于BRAF V600突变的不同肿瘤（非黑色素瘤）Hyman D M, Puzanov I, Subbiah V, et al. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations.J. New England

28、 Journal of Medicine, 2015, 373(8):726-36.其中20例非小细胞肺癌 ORR 42 PFS 7.3个月NSCLC术后辅助化疗联合贝伐珠单抗（E1505）非小细胞肺癌术后辅助化疗加入贝伐珠单抗*化疗方案：顺铂75 mg/m2 d1 + 长春瑞滨 (30 mg/m2 d1,8)/多西他赛 (75 mg/m2 d1) 吉西他滨(1.2g/m2 d1,8)/培美曲塞(P) (500 mg/m2d1) Journal of Clinical Oncology, 2016 ASCO Annual Meeting (June 3-7, 2016).Vol 34, No

29、15_suppl (May 20 Supplement), 2016: 8507IB期IIIA期非小细胞肺癌术后Chemo4cycle*贝伐单抗15 mg/kg/3w维持1年Chemo4cycle*OS HR=0.99; 95% CI: 0.82-1.19, p=0.91 DFS HR=0.99; 95%CI: 0.85-1.15, p=0.89 R 1:1小 结1、三代EGFR-TKI 中Osimetinib疗效最好，改变NCCN指南2、二代、三代ALK-TKI层出不穷，对一代克唑替尼耐药有效3、篮子试验 BRAF 突变初见成效，异病同治与同病异治4、术后化疗加入贝伐单抗无明显获益1、靶向治

30、疗2、免疫治疗3、放疗联合免疫4、质子放射治疗派姆单抗一线 keynote 024纳武单抗一线 check mate 026 x派姆单抗+化疗keynote 021 纳武单抗+伊匹单抗CheckMate 012 派姆单抗+伊匹单抗纳武单抗新数据纳武单抗新辅助PD-L1抗体KEYNOTE-024 pembrolizumab一线治疗NSCLC305例初治进展期非小细胞肺癌组织活检未发现EGFR/ALK的突变PD-L1表达大于50%一线含铂两药化疗151例Keryruda单药154例化疗组进展改为Keryruda 单药R 研究结果ORR 分别为45% 和28% PFS 分别为10.3月与6月6月OS

31、分别为80%和72%1年OS分别为70%和54%Keryruda单药好于化疗pembrolizumab升级为一线治疗！修改2017版NCCN指南PD-L1表达50%的EGFR/ALK/ROS1阴性一线可以直接选用PD-1单抗KEYTRUDA 晚期NSCLC的一线治疗首先选择以驱动基因为基础的靶向治疗无驱动基因，PD-L150%，keytruda 没有前两条适应症的患者可以一线化放疗派姆单抗一线 keynote 024纳武单抗一线 check mate 026 x派姆单抗+化疗keynote 021 纳武单抗+伊匹单抗CheckMate 012 派姆单抗+伊匹单抗纳武单抗新数据纳武单抗新辅助PD

32、-L1抗体CheckMate 026 Nivolumab一线治疗NSCLC2016 ESMO Abstract #LBA7541例初治晚期非小细胞肺癌组织活检未发现EGFR或ALK的突变PD-L1表达大于10%一线含铂两药化疗Nivolumab单药化疗组进展改为Nivolumab单药R1:1 在肿瘤细胞PD-L15%的患者中进行评估423例PD-L1表达5%（Nivolumab VS. 化疗）中位PFS 4.2个月 VS. 5.9个月 （HR=1.15， p=0.25 ）中位 OS 14.4个月 vs. 13.2个月（HR=1.02，95% CI: 0.80, 1.30 ）相关不良事件发生率

33、71% vs 92%严重不良事件发生率 18% vs 51%研究结果Opdivo单药不如化疗Nivolumab一线治疗失败！化疗失败后可以直接选用PD-1单抗nivolumab或Keytruda靶向治疗失败后用PD-1单抗要求肿瘤PD-L1高表达（50%）基于opdivo一线失败的教训 增加了药物适用人群的筛选 避免了免疫治疗药物的泛滥修改2017版NCCN指南派姆单抗一线 keynote 024纳武单抗一线 check mate 026 x派姆单抗+化疗keynote 021 纳武单抗+伊匹单抗CheckMate 012 派姆单抗+伊匹单抗纳武单抗新数据纳武单抗新辅助PD-L1抗体KEYNO

34、TE-021pembrolizumab联合化疗Corey J Langer, Shirish M Gadgeel, Hossein Borghaei, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 studyJ.123例鳞状非小细胞肺癌未发现EGFR或ALK突变不进行PD-L1表达检测Ke

35、ytruda+卡铂+培美曲塞4cycle卡铂+培美曲塞4cycle化疗组进展改为Nivolumab单药R1:1 研究结果ORR ： 55% VS. 29% PFS ： 13月 VS. 8.9月3级以上副反应 ： 39% VS. 26%治疗相关死亡： 2例 VS. 3例联合用药后，患者最常见的副反应为虚弱、恶心以及贫血p=039p=0010派姆单抗一线 keynote 024纳武单抗一线 check mate 026 x派姆单抗+化疗keynote 021 纳武单抗+伊匹单抗CheckMate 012 派姆单抗+伊匹单抗纳武单抗新数据纳武单抗新辅助PD-L1抗体lllB/期NSCLC（任何病理类

36、型），既往未接受化疗，ECOG PS0或1先前的队列：Nivo 1+Ipi 3 Q3w4Nivo 3+Ipi 1 Q3w4Nivo 1+Ipi 1 Q3w4Nivo 1 Q2W+Ipi 1 Q6wNivo 3 Q2W+Ipi 1 Q12wNivo 3 Q2W+Ipi 1 Q6wNivo 3 Q2w直到疾病进展或不可耐受的毒性直到疾病进展或不可耐受的毒性主要终点：安全性和耐受性次要终点：ORR（RECIST v1.1）和24周PFS率探索性终点：OS，根据PD-L1表达状态的疗效分析1. Rizvi NA, et al. Presented at 2015 WCLC ORAL02.05数据截止到

37、2016年2月患者经过RECIST v1.1标准证实疾病进展后如果显示出临床获益并耐受治疗可继续接受治疗Ipi和Nivo的剂量单位均为mg/kg IV（例如，nivo 1=nivolumab 1mg/kg IV）PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy一线治疗非小肺癌(CheckMate 012)研究结果39%-47%ORR;中位缓解持续时间仍未达到双药联合治疗疗效随着PD-L1的表达而增强50%肿瘤PD-L1表达：ORR 92%； 1%肿瘤PD-L1表达： ORR 57% ；1年OS率 83%-90%毒副反应Nivo 3 Q2W+ Ipi 1 Q12W(n=38)Nivo 3

38、 Q2W+ Ipi 1 Q6W(n=39)Nivo 3 Q2W(n=52)任何级别3-4级任何级别3-4级任何级别3-4级治疗相关性不良事件，%823772337119导致中断的治疗相关性不良事件，%1151381010联合治疗组治疗中断的频率与单药相似，无相关死亡纳武单抗3mg/kg Q2W+伊匹单抗1mg/kg（Q6W或Q12W）耐受性良好Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.派姆单抗一线 keynote 024纳武单抗一线 check mate 026 x派姆单抗+化疗keynote 021 纳武单抗+伊匹单抗CheckMa

39、te 012 派姆单抗+伊匹单抗纳武单抗新数据纳武单抗新辅助PD-L1抗体PD-1抗体Keytruda联合CTLA-4抗体Yervoy二线治疗非小细胞肺癌PD-L1的表达情况和联合使用的效果没有关系联合Yervoy 没能提高ORR（单药20%）联合Yervoy提高了疾病控制率（64%）AE30%24%（3/5级）主要是腹泻疗效CR 2例PR 9例SD 10例PD 24例疗效ORR 24%DCR 64%PFS 6月OS 17月晚期非小肺癌 N=45一种治疗后进展Keytruda 2mg/kg+ Yervoy 1mg/kgQ3w*4cycle之后Keytruda维持派姆单抗一线 keynote 0

40、24纳武单抗一线 check mate 026 x派姆单抗+化疗keynote 021 纳武单抗+伊匹单抗CheckMate 012 派姆单抗+伊匹单抗纳武单抗新数据纳武单抗新辅助PD-L1抗体CheckMate 017/057 2年数据更新和探索细胞因子特征分析CheckMate 017 (NCT01642004;N=272)关键入组标准：lllB/期 SQ NSCLCECOG PS 0-1既往接受过一种含铂化疗治疗前(存档或新鲜的)肿瘤样本 需要进行PD-L1分析随机分组 1：1纳武单抗 3mg/kg iv Q2W直到进展或不可耐受的毒性(n=135)多西他赛 75mg/m2 iv Q3W

41、直到进展或不可耐受的毒性(n=137)研究终点 主要终点 - OS 其它终点 - ORR - PFS - 肿瘤PD-L1表达的疗效 - 安全性 - 生活质量（LCSS）关键入组标准：lllB/期 non-SQ NSCLCECOG PS 0-1既往接受一种过含铂化疗治疗前(存档或新鲜的)肿瘤样本 需要进行PD-L1分析允许EGFR突变或ALK重排既往接 受TKI治疗允许既往维持治疗随机分组 1：1纳武单抗 3mg/kg iv Q2W直到进展或不可耐受的毒性(n=292)CheckMate 057 (NCT01673867;N=582)多西他赛 75mg/m2 iv Q3W直到进展或不可耐受的毒性

42、(n=290)研究终点 主要终点 - OS 其它终点 - ORR - PFS - 肿瘤PD-L1表达的疗效 - 安全性 - 生活质量（LCSS）Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.PFSOS根据PD-L1表达水平的2年OS率(CheckMate057 non-SQ NSCLC)毒副反应CheckMate 017 (SQ NSCLC )CheckMate 057 (non-SQ NSCLC)纳武单抗 (n=131)多西他赛(n=129)纳武单抗 (n=287)多西他赛(n=268)1年2年1年2年1年2年1年2年治疗相关不良事件，

43、% 任何级别 3-4级587618865587566910711188548854导致中断的不良事件，% 任何级别 3-4级32641061065464157157治疗相关死亡，%00220111CheckMate017患者% CheckMate057患者% 利用AIC法Cox模型逐步变量选择分析细胞因子与OS的关系CRPICAM1IL-6IL-1RAIP-10MIGMIP1BFRTNIL-8IL-18MICAMMP3VDBPVMFB2MEN-RAGEIL2RAMCP2RANTESTNFR2non-SQ NSCLCSQ NSCLCAIC= Akaike information criterio

44、nB2M= microglobulinCRP=C-reactive proteinEN-RAGE=extracellular newly identified receptor for advanced glycation endproducts-bingding proteinFRTN=ferritinICAM1=intercellular adhesion molecule 1IFN=interferonIL=interleukinIL-1RA=IL-1 receptor agonistIL2RA=IL-2 receptor subunit alphaIP-10=IFN-induced p

45、rotein 10MCP2=mitochondrial distribution and morphology protein 10-complementing protein 2MICA=MHC class 1 polypeptide-related sequence AMIG=monokine induced by gamma IFN MIP1B=macrophage inflammatory protein 1 betaMMP3=matrix metalloproteinase-3RANTES=regulated on activation,normal T cell-expressed

46、 and secretedTNF=tumor necrosis factorTNFR2=TNF receptor 2VDBP=vitamin D-bingding proteinVWF=von Willebrand factorSQ NSCLC的SQ-细胞因子分数与OS纳武单抗 多西他赛Nivo vs Doxn中位OS(月)12月OS率18月OS率n中位OS(月)12月OS率18月OS率HR(95%CI)P细胞因子高10215.655.939.0709.138.622.90.63 (0.45,0.88)0.0051细胞因子低1205.329.821.3484.94.30 0.51 (0.37,

47、 0.71)0.0009SQ-细胞因子高 vs 低HR (95%CI)0.48 (0.36, 0.64)0.39 (0.27, 0.56)P0.00010.0001因素HR95%CIp治疗组(Nivo vs Dox)0.60.45, 0.720.0001SQ-细胞因子(高 vs 低)0.440.35,0.560.0001治疗-SQ细胞因子交互分析-2=0.7799(df=1)0.3772non-SQ NSCLC患者的non-SQ细胞因子分数与OS纳武单抗多西他赛Nivo vs Doxn中位OS(月)12月OS率18月OS率n中位OS(月)12月OS率18月OS率HR(95%CI)P细胞因子高1

48、2317.968.349.313111.548.333.40.70 (0.52,0.95)0.0108细胞因子低1175.935.929.81098.532.116.5 0.80 (0.60, 1.07)0.2646non-SQ-细胞因子高 vs 低HR (95%CI)0.52 (0.39, 0.71)0.60 (0.45, 0.79)P0.00010.0001因素HR95%CIp治疗组(Nivo vs Dox)0.750.61,0.930.0073SQ-细胞因子(高 vs 低)0.560.46,0.690.0001治疗-SQ细胞因子交互分析-2=0.37(df=1)0.5434研究结论经过2

49、年随访，证实纳武单抗在经治晚期SQ NSCLC(CheckMate017)和non-SQ NSCLC(CheckMate057)较多西他赛有长久的OS和PFSCheckMate 017 2年OS率：23% vs 8%CheckMate 057 2年OS率：29% vs 16%纳武单抗2年PFS率分别为16%和12%多西他赛2年PFS率分别为 3%和1%纳武单抗安全性优于多西他赛，具有更低的全部级别和3-4级不良事件在探索性研究中，血浆基线SQ-和non-SQ-细胞因子分数与预后相关这些结果是通过理论生成的数据，仍需要前瞻性研究证实因此细胞因子分数尚不能作为纳武单抗的疗效预测因素派姆单抗一线 k

50、eynote 024纳武单抗一线 check mate 026 x派姆单抗+化疗keynote 021 纳武单抗+伊匹单抗CheckMate 012 派姆单抗+伊匹单抗纳武单抗新数据纳武单抗新辅助PD-L1抗体nivolumab新辅助治疗年 龄平均68（55-84）性 别男9女9病理类型鳞癌6非鳞癌12分 期I期3例II期9例IIIA期6例病理降期7（39%）AE6（32%）1（3/4级）疗 效PR4（22%）SD13（72%）PD1（6%）Forde PM, et al. Abstract LBA41_PR. Presented at: European Society for Medica

51、l Oncology Congress; Oct. 7-11, 2016; Copenhagen, Denmark.18例可手术切除I-IIIA期NSCLCnivolumab 3mg/kg术前4周一次术后2周一次派姆单抗一线 keynote 024纳武单抗一线 check mate 026 x派姆单抗+化疗keynote 021 纳武单抗+伊匹单抗CheckMate 012 派姆单抗+伊匹单抗纳武单抗新数据纳武单抗新辅助PD-L1抗体PD-L1抗体Atezolizumab对比多西他赛治疗晚期经治NSCLC随机对照2期研究（POPLAR）转移性或局部晚期NSCLC（2L/3L）经过含铂化疗治疗进

52、展N=287Atezolizumab1200mg IV q3w直到临床无效多西他赛75 mg/m2 IV q3w直到疾病进展分层因素：PD-L1 IC表达（0 vs.1vs.2vs.3）组织学（鳞癌vs 非鳞癌）既往化疗线数(1 vs 2)*采用VENTANA SP142 PD-L1免疫组化方法，检测TC和IC上的PD-L1表达水平R1:1 PD-L1 TC 评分标准PD-L1 IC 评分标准TC scoreTC中PD-L1表达百分比IC scoreIC中PD-L1表达百分比TC3 50%IC3 10%TC2 5% 但 50%IC2 5% 但 10%TC1 1% 但 5%IC1 1% 但 5%

53、TC0 1%IC0 1%PFSAtezolizumab与多西他赛在ITT人群中PFS相似与之前分析结果相同Atezolizumab与多西他赛在ITT人群中ORR相似与之前分析结果相同Presented by: David Smith. Abs 9041 ASCO 2016.研究结果：OSAtezolizumab组OS获益与之前分析一致，HR=0.69随着随访时间延长和70%事件出现，在ITT人群中观察到两组生存曲线更趋向分离PD-L1表达亚组OS不同组织学类型的OS鳞癌和非鳞癌患者中，Atezolizumab治疗较多西他赛的OS获益随着数据不断成熟，鳞癌组Atezulizumab的OS获益HR

54、更加显著毒副反应Atezolizumab与多西他赛不良反应谱不同Atezolizumab常见不良事件与之前报道类似治疗暴露与总体不良事件Atezolizumab（n = 142）Docetaxel（n = 135）中位治疗时间3.7个月2.1个月以RECIST v1.1标准进展后继续治疗43%2%任何原因任何级别AE96%96%治疗相关AE67%88%任何原因3/4级AE41%53%治疗相关3/4级AE12%39%任何原因5级AE5%4%治疗相关5级AE1%2%由于AE导致停药9%22%小 结1、派姆单抗一线成功PD-L150%，纳武单抗一线失败PD-L15%2、纳武+伊匹（依赖PD-L1）好

55、于派姆+伊匹（不依赖PD-L1）3、派姆单抗+化疗（PD-L1无选择），PFS、ORR提高，OS无获益4、纳武单抗在新辅助治疗中显示有效，期待与新辅助化疗PK5、PD-L1抗体二线治疗好于化疗，PD-L1表达与疗效相关1、靶向治疗2、免疫治疗3、放疗联合免疫4、质子放射治疗Bernstein, M. B. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. .2016.302016-NATURE-ISABRAbscopal effects1953年观察到的放疗远位效应 “an action at a distance from the irradiated volume but wit

56、hin the same organism”Mole RH. Whole body irradiation; radiobiology or medicine? Br J Radiol,1953;26:234241.2013 肺癌病例报告TP方案同步放化疗+左下肺病灶60Gy/30F-右下叶病灶26Gy单次Siva S, Callahan J, Macmanus M P, et al. Abscopal corrected effects after conventional and stereotactic lung irradiation of non-small-cell lung cancer.J. Journal of Thoracic Oncology Official Publication of the International Associa