非小细胞肺癌NCCN指南更新 [通用]

1、非小细胞肺癌NCCN指南更新 本套幻灯仅以学术交流为目的。内容中可能涉及厄洛替尼未在中国批准的临床适应症。如需处方，请参考国家食品药品监督管理局批准的药品说明书；厄洛替尼在中国的适应症为1：厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。厄洛替尼单药可用于经4 个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。贝伐珠单抗在中国的适应症为2：转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。声 明1 盐酸厄洛替尼片说明书. 上海罗氏制药有限公司 2013-12-05.2 贝伐

2、珠单抗注射液说明书. 上海罗氏制药有限公司 2013-01-21.NCCN指南推荐级别1级：基于高水平证据，专家组达成共识一致推荐。2A级：基于低水平证据，专家组一致推荐。2B级：基于低水平证据，专家组推荐但尚存争议。3级：基于各种水平证据，专家组存在较大争议。 除特别标注外，所有推荐级别默认为2A。晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点一线治疗： 克唑替尼一线证据级别提高(2A 1) 删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗： 二线EGFR野生或突变状态不明推荐蛋白组学检测(2A) Ceritinib 用于克唑替尼进展后治疗(2A) Ramucirumab+多西他赛用于NS

3、CLC后续治疗 (2A) 维持治疗： 删除“4-6 周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥昔 单抗继续(1 类).”晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点一线治疗： 克唑替尼一线证据级别提高(2A 1) 删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗： 二线EGFR野生或突变状态不明推荐蛋白组学检测(2A) Ceritinib 用于克唑替尼进展后治疗(2A) Ramucirumab+多西他赛用于NSCLC后续治疗 (2A) 维持治疗： 删除“4-6 周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥昔 单抗继续(1 类).”PROFILE 1014：研究设计主要入选标准FISH法测定ALK阳性a局

4、部晚期，复发或转移非鳞NSCLC 无既往治疗的晚期患者ECOG PS 02病灶可测量经治稳定的脑转移患者可入组N=343克唑替尼 250 mg BID PO, 连续用药(N=172)培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂 75 mg/m2 或卡铂 AUC 56 q3周方案治疗 6 个周期(N=171)PROFILE 1014: NCT01154140研究终点主要终点PFS (RECIST v1.1,独立放射学评审)次要终点ORROS安全性 患者生活质量报告(EORTC QLQ-C30, LC13)随机分组疾病进展后交叉至克唑替尼组c a FISH法测定ALK状态b分层因素: ECOG PS (

5、0/1 vs. 2), 亚洲人 vs. 非亚洲人, 脑转移 c独立放射学评审评估b January 2011 to July 2013独立影像学评估的PFS(全体分析人群)a1-sided stratified log-rank test 克唑替尼(N=172)化疗(N=171)事件, n (%)100 (58)137 (80)中位, 月10.97.0风险比率 (95% CI)0.45 (0.350.60)Pa0.0001PFS probability (%)10080604020005101520253035时间 (月)17212065381971017110536122100风险人数克唑替

6、尼化疗Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002)亚组na HR (95% CI)患者总体3430.45 (0.350.60)年龄 65 岁550.37 (0.170.77)年龄 1年350.14 (0.040.51)诊断1 年3080.52 (0.400.68)ECOG PS 2180.19 (0.050.76)ECOG PS 0/13240.47 (0.360.62)腺癌3220.49 (0.370.64)非腺癌210.37 (0.121.10)转移性疾病3360.48 (0.370.63)局部晚期70.54 (0.

7、073.91)脑转移920.57 (0.350.93)无脑转移2510.46 (0.340.63)PFS 亚组分析(全体分析人群)012HR支持化疗支持克唑替尼aData missing for ECOG PS (n=1)Mok T, et al. ASCO 2014 (Abstract 8002)独立影像学评估的ORR克唑替尼(N=172)化疗a(N=171)ORR, % (n)74 (128)45 (77)ORR 95% 置信区间 CI67813753治疗差异, % 95% Cib29 2039Pb 1 阳性肿瘤细胞） n=1125CT+西妥昔单抗CT西妥昔单抗维持至PD 化疗西妥昔单抗顺

8、铂 80mg/m2 d1 长春瑞滨 25mg/m2 d1，8每3W，6周期初始剂量400mg/m2后250mg/m2每周至PDCT,化疗, PD,疾病进展Pirker R,et al .Lancet,2009主要终点(OS)FLEX：主要终点(OS)ITT: n=1125 中位OS 一年生存率 CT+西妥昔单抗 （n=557）11.3月47% CT （n=568）10.1月42%HR=0.871（95% CI 0.7620.996）P=0.044Pirker R, et al .Lancet,2009晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点一线治疗： 克唑替尼一线证据级别提高(2A 1)

9、 删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗： 二线EGFR野生或突变状态不明推荐蛋白组学检测(2A) Ceritinib 用于克唑替尼进展后治疗(2A) Ramucirumab+多西他赛用于NSCLC后续治疗 (2A) 维持治疗： 删除“4-6 周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥昔 单抗继续(1 类).”PROSE：厄洛替尼 vs. 化疗二线治疗不可手术NSCLC基于蛋白组学分层的随机III期研究 组织生物标志物分析将患者血浆进行MALDI质谱分析，根据8个质谱峰将患者分为VeriStart Good (VS-G)或VeriStrat Poor(VS-P)组探讨VeritStrat

10、治疗前分型与EGFR-TKI或化疗的疗效相关性PROSE研究是首项完整的前瞻性标志物分层的研究，证实治疗-标志物交互作用Novello S, et al. 2013 ESMO Abstract 3421.VeriStrat 预测化疗及厄洛替尼治疗的生存获益 (i相关性 p = 0.031).VeriStrat Poor (30-35%) 化疗较厄洛替尼更有生存获益 (HR 1.72; CI 1.08-2.74; p=0.02). VeriStrat Good (65-70%) 化疗及厄洛替尼生存获益相似 (HR 1.06; CI 0.77-1.46; p=0.71). 134 例厄洛替尼150

11、 mg/d129 例培美曲塞500 mg/m2 或多西他赛75 mg/m21 : 1 随机化分层:VeriStratECOG PS 吸烟VeriStrat 检测患者和研究者对 VeriStrat 状态未知184 例VeriStrat good (VSG)79 ptsVeriStrat poor (VSP)285 例患者263例入组主要分析细胞学或组织学确诊晚期IIIB-IV NSCLC既往含铂类一线治疗未接受过EGFR-TKIs ECOG PS 0-2 PROSE主要终点：OS (治疗组与Veristrat分层的交互影响)在EGFR野生型或突变状态未知亚组，同样观察到相似的交互作用(P=0.0

12、24)1.00.20.006121824OSVeriStrat良好 CT (n=68)：中位10.92个月VeriStrar良好 ERL (n=72)：中位10.95个月VeriStrat不良CT (n=32)：中位6.38个月VeriStrat不良ERL (n28)：中位2.98个月主要分析终点(ITT人群)HR=1.85; 95%CI=1.06-3.24; P=0.031时间 (月)Gregorc V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8005.PROSE：OS (治疗组与Veristrat分层的交互影响)(EGFR突变状态未知或野生型亚组)Gr

13、egorc V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8005.03018612240501000301861224050100时间(月)时间(月)OS (%)化疗 (n=82)厄洛替尼 (n=90)化疗 (n=41)厄洛替尼 (n=36)交互检验 HR=1.96; 95%CI=1.09-3.43; P=0.024VeriStrat良好VeriStrat不良推荐EGFR 野生型或EGFR 状态未明的NSCLC 患者行蛋白质组学检测。对于分类不良的患者二线治疗中不应采用厄罗替尼EGFR野生型亚组中，VeriStrat具有预后意义Novello S, et al. 2013

14、ESMO Abstract 3421.1.000.750.500.250.00480241220161.000.750.500.250.00240126108存活患者比例 无进展患者比例随机分组后时间(月)随机分组后时间(月) PoorGood PoorGoodPoor5126137541Good112947454362117风险患者数Poor51271711222Good11279503217117HR Poor vs Good: 2.43 (1.70-3.47) P=0.001 HR Poor vs Good: 1.46 (1.04-2.05) P=0.027OSPFS风险患者数VeriS

15、trat 对治疗无预测作用(EGFR野生型)Novello S, et al. 2013 ESMO Abstract 3421.Good-CHT514434251787Good-Erl61504029191310Poor-CHT3117106431Poor-Erl20931110风险患者数Good-CHT513930191164Good-Erl61402013653Poor-CHT3118128111Poor-Erl20953111Good: HR Erl vs CHT= 1.09 (0.71-1.61) p=0.693Poor: HR Erl vs CHT= 1.48 (0.82-2.67)

16、 p=0.445VeriStrat 与治疗交互作用 ： p = 0.245Good: HR Erl vs CHT= 1.40 (0.96-2.06) p=0.083Poor: HR Erl vs CHT= 1.26 (0.71-2.26) p=0.445VeriStrat 与治疗交互作用: p = 0.8311.000.750.500.250.00480241220162401261081.000.750.500.250.00随机分组后时间(月)随机分组后时间(月)存活患者比例 无进展患者比例Good-CHTPoor-CHTGood-ErlPoor-ErlGood-CHTPoor-CHTPoo

17、r-ErlGood-ErlOSPFS风险患者数EGFR野生型/状态未知患者中根据VS状态评估的PFS/OSGregorc V, et al. 2013 WCLC O01.07.总人群与亚组人群有相似趋势晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点一线治疗： 克唑替尼一线证据级别提高(2A 1) 删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗： 二线EGFR野生或突变状态不明推荐蛋白组学检测(2A) Ceritinib 用于克唑替尼进展后治疗(2A) Ramucirumab+多西他赛用于NSCLC后续治疗 (2A) 维持治疗： 删除“4-6 周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥昔 单抗继续

18、(1 类).”ASCEND-1：研究设计开放，多中心，剂量递增性 I 期临床研究，11个国家、20个中心参与主要终点：验证Ceritinib（LDK378）750mg/d剂量的疗效和安全性Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2014 Mar 27;370(13):1189-97.*ALK重排阳性结果由FISH判定；*除5例接受Alectinib外，其余均接受克唑替尼治疗ALK重排阳性*病理确诊肿瘤IIIB/IV期ECOG PS 0-2允许无症状脑转移患者入组(N=255)既往接受过

19、ALK抑制剂治疗* （n=163）从未接受过ALK抑制剂治疗（n=83）Ceritinib(LDK378) 750mg/dNSCLC以外的恶性肿瘤 （n=9）ASCEND-1：ORR疗效总体（n=246） n（%）接受过ALKi治疗 (n=163)n (%)未接受过ALKi治疗(n=83)n (%)ORR (%)144（58.5%）89（54.6%）55（66.3%）95% CI52.1，64.846.6，62.455.1，76.3CR，n（%）3（1.2%）2（1.2%）1（1.2%）PR，n（%）141（57.3%）87（53.4%）54（65.1%）SD，n（%）51（20.7%）32（

20、19.6%）19（22.9%）PD，n（%）16（6.5%）16（9.8%）0未知*，n（%）35（14.2%）26（16.0%）9（10.8%）Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.ORR: 客观缓解率; CR: 完全缓解; PR: 部分缓解; SD: 疾病稳定; PD: 疾病进展; ALKi: ALK抑制剂*基线后未完成疗效评估，或基线后整体疗效评估不是CR，PR，SD，PDASCEND 1：肿瘤最佳缓解情况 Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.N=246，228例可评估疗效，128例

21、仍在接受治疗患者中位年龄53岁，62.2%患者不吸烟，66.2%接受过ALK抑制剂治疗*基线时评估或基线后至少1次评估时没有未知缓解反应的靶病灶或整体缓解ASCEND-1：主要研究结果终点总体（n=246）既往ALKi治疗 (n=163)未接受过ALKi治疗(n=83)中位DOR，月9.7月（n=180）7.4月（n=121）NE（n=59）12个月DOR率33.0%（n=144）17.9%（n=89）65.2%（n=55）中位至首次应答时间6.1周（n=180）6.1周（n=121）6.1周（n=59）中位PFS7.0月（n=180）6.9月（n=121）NE（n=59）12个月PFS率39

22、.1%28.4%61.3%Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.ORR: 客观缓解率; DOR: 缓解持续时间; PFS: 无进展生存期; CI: 置信区间; ALKi: ALK抑制剂; NE: 无法评估持续缓解并确认为CR或PR的ALK+ NSCLC患者12个月DOR率Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.处于风险的患者数时间（月）0369121518总人群1441135329520接受过ALKi89692916210未接受过ALKi55442413310DOR: 缓解持续时间; ALKi

23、: ALK抑制剂总人群(n=144) ：12个月DOR率 33.0%未接受ALKi治疗(n=55)：12个月DOR率65.2%接受过ALKi治疗(n=89)：12个月DOR率17.9%ALK+ NSCLC患者的12个月PFS率Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003处于风险的患者数时间（月）0369121518总人群24616696512170接受过ALKi16310358291020未接受过ALKi836338221150PFS: 无进展生存期; ALKi: ALK抑制剂总人群(n=246) ：12个月PFS率 39.1%接受过ALKi治疗(n

24、=163)：12个月PFS率28.4%未接受ALKi治疗(n=83)：12个月PFS率61.3%ASCEND-1：PFS总人群(n=180) ：中位PFS 7.0个月接受过ALKi治疗(n=121)：中位PFS 6.9个月未接受ALKi治疗(n=59)：中位PFS未达到NSCLC：未接受ALKi治疗NSCLC：接受过ALKi治疗PFS月PFS: 无进展生存期; ALKi: ALK抑制剂Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.ASCEND-1：最常见的治疗相关性不良事件(n=246)发生率 (%)所有级别3/4级最常见不良事件（AEs）腹泻86%

25、6%恶心80%4%呕吐60%4%乏力52%5%腹痛54%2%便秘29%0%食欲下降34%1%间质性肺病/肺炎4%3%主要实验室异常指标血红蛋白降低84%5%ALT升高80%27%AST升高75%13%肌酐升高58%2%血糖升高49%13%血磷降低36%7%脂肪酶升高28%10%Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.3%患者QTc延长60ms，1例接受700mg剂量的患者QTc延长500msASCEND-1：研究结论Ceritinib750mg/d剂量治疗ALK阳性晚期NSCLC患者具有快速，持久，高效的抗肿瘤活性不管对既往ALK抑制剂治疗失败

26、的患者还是对未接受过ALK抑制剂治疗的患者（PFS和DOR尚未达到）均具有显著的疗效剂量限制性毒性包括腹泻，呕吐，转氨酶升高，大多为1-2级，其中3/4级转氨酶（特别是ALT）升高较显著，安全性可控由于Ceritinib显著的抗肿瘤活性已获得FDA快速通道批准用于克唑替尼治疗失败的ALK重排阳性的晚期NSCLC(2014年4月已获批)Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2014 Mar 27;370(13):1189-97.PFS: 无进展生存期; DOR: 缓解持续时间晚期NSC

27、LC 2015NCCN 指南更新要点一线治疗： 克唑替尼一线证据级别提高(2A 1) 删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗： 二线EGFR野生或突变状态不明推荐蛋白组学检测(2A) Ceritinib 用于克唑替尼进展后治疗(2A) Ramucirumab+多西他赛用于NSCLC后续治疗 (2A) 维持治疗： 删除“4-6 周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥昔 单抗继续(1 类).”Ramucirumab 10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3wN=628治疗直至疾病进展或毒性不可耐受N=1253病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗+/-维持治疗后ECOG PS

28、0/1允许既往接受过贝伐珠单抗治疗REVEL研究设计主要终点：OS计划目标样本量1242例，基于以下假设假设 HR 0.816( 中位OS：9.2m vs. 7.5m),85%的效力证明RAM+DOC较安慰剂+DOC的优效性，双侧1类错误的概率为0.05次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局R1:1安慰剂+多西他赛 75mg/m2, q3wN=625分层因素：ECOG PS 0 VS 1性别既往维持治疗东亚人群 vs 其余地区Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.OS (ITT人群)OS (%)时间 (月)RAM+DOC (

29、n=628)中位OS=10.5个月(9.5-11.2) PL+DOC (n=625)中位OS=9.1个月(8.4-10.0) 分层HR=0.857 (95%CI:0.751-0.979)分层P=0.0235002040608010061218243036Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.不同组织学的OSOS (%)时间 (月)RAM+DOC (n=465)中位OS=11.1个月(9.9-12.3) PL+DOC (n=447)中位OS=9.7个月(8.5-10.6) 分层HR=0.84 (95%CI:0.71-0.98)RAM+

30、DOC (n=157)中位OS=9.5个月(8.0-10.8) PL+DOC (n=171)中位OS=8.2个月(6.3-9.4) 分层HR=0.89 (95%CI:0.70-1.15)002040608010061218243036002040608010061218243036时间 (月)OS (%)非鳞癌鳞癌Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.PFS (ITT人群，研究者评估)Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.PFS (%)时间 (月)RAM+DOC (n=6

31、28)中位PFS=4.5个月(4.2-5.4) PL+DOC (n=625)中位PFS=3.0个月(2.8-3.9) 分层HR=0.762 (95%CI:0.677-0.859)分层P0.0001002040608010061218243036不同组织学类型与PFSPFS (%)时间 (月)RAM+DOC (n=465)中位PFS=4.6个月(4.3-5.5) PL+DOC (n=447)中位PFS=3.7个月(2.8-4.1) 分层HR=0.74 (95%CI:0.64-0.86)RAM+DOC (n=157)中位PFS=4.2个月(3.6-5.4) PL+DOC (n=171)中位PFS=

32、2.7个月(2.5-2.9) 分层HR=0.76 (95%CI:0.60-0.96)00204060801006121824300020406080100612182430PFS (%)时间 (月)非鳞癌鳞癌Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.基于RECIST 1.1的肿瘤评估- ITT人群，研究者判断RAM+DOC(n=628)PL+DOC(n=625)P值最佳总体疗效CR3 (0.5)2 (0.3)PR141 (22.5)83 (13.3)SD258 (41.1)244 (39.0)PD128 (20.4)206 (33.0)未知/未评估98 (15.6)90 (14.4)ORR (CR+PR),%(95% CI)22.9(19.7-26.4)13.6(11.0-16.5)0.001DCR (CR+PR+SD),%(95% CI)64.0(60.1-67.8)