临床基础病生理课件8肥胖与糖尿病

1、肥胖与Obesity and Diabetes医学部生理与病生理系82805613;1重要通知（提醒）在案例1批改过程中，发现有两个同学提交的100%，明显存在。教研室让这两位同学下次补交案例1，否则以处理。此次不予以点名通报批评。“”的The name “diabetes mellitus” means st urine.It stems from ancient times when physins wouldtaste a patients urine as a part of a diagnosis.3血糖与尿糖的关系肾脏过滤葡萄糖的上限约为8.0mM,超过这个阈值，就会有葡萄糖从尿液

2、中流失。6.04.0正常生理水平低血糖症Glucose (mM)4患者人数最多的三个家60糖尿病人数504030（百万） 20100199520055中国国2014年患者人数最多的三个国家1.52014年数据1.00.50.0患者人数（ 亿）中国流行的现状时间198019962002200720102013患病率人均年收入376127170781600030000450000.67%3.21%45569.7% (adult） 11.7（adult）7与非人患病率比较图2520非人患病率15人1050心脑血 下肢坏疽管病肾衰失明89严格控制血糖明显改善并发症脑卒中减少52.9%；急性心梗减少67

3、.8%；截肢减少51.4%；终末期肾病减少28.3%；减少64.4%（以上为1990-2010的进步成高血糖危象Diabetes11各种原因引起的胰岛素 相对或绝对不足，以致糖、脂肪、蛋白质等代谢发生紊乱，出现以高血糖为主要特征的一种综合症，称为 。的标准WHO标准（1998）随机血浆葡萄糖浓度200mg/dL(11.1mmol/L)空腹血浆葡萄糖(FPG)126mg/dL(7.0mmol/L)OGTT口服75克葡萄糖2小时后血浆葡萄糖200mg/dL(11.1mmol/L)(每种检查必须重复一次以确诊)12前期prediabetes糖耐量减退（IGT）& 空腹血糖异常（IFG）IGTOGTT

4、2h血糖7.8mmol/l但11.1mmol/l的情况；IFG空腹血糖6.1mmol/l但7.0mmol/l的 情况。IGT和IFG是介于正常血糖和个代谢阶段，是将来发生之间的一和心疾病的因子。13机体血糖调控机制 高血糖 低血糖 InsulinGlucagonLiverMuscle and adie胰岛素血糖恢复正常糖原分解增加糖异生增加摄取葡萄糖抑制糖异生刺激糖原胰腺胰岛的发现及结构1869-（小岛）15胰岛素的发现“胰岛素”= 在拉丁文中意为“岛”1889;Frederick Banting (1891-1941)Charles Best(1899-1978)1stremoval of

5、pancreas from a dog todetermine the effect of an absentpancreas by Oskar Minkowski1921;discovery of insulinsucsful treatment of de-pancreatizeddog with insulin1922;1sttested in a 14-year-old boy ofdiabetes1923;orontoNobel Prize in Physiology &16胰腺胰岛的结构17高血糖刺激细胞低血糖刺激细胞胰岛素,以及细胞glucagon, 抑制细胞glucagon胰岛

6、素18The normal beta-cellHalf-life of 30 daysApoptosis is the major mechanism of deathNew beta-cells by replication neogenesis19Insulin secretion in pancreatic cellsglutamineleucineGDH胰岛素ATPCa2+葡萄糖GLUT2葡萄糖激酶蛋白激酶ATP:磺脲受体受体ArginineKATPchannelCarbachol 增强葡萄糖刺激下KKCl+的细胞膜去20极化，但单独不起作用磺脲类药物电压控制的钙离子通道胰岛素刺激指数

7、Insulin Stimulation IndexRatio of insulin secretion under stimulus tothebasal line. (刺激状态下的胰岛素量相对于基础状态下胰岛素量的比例）Cell line: Islet:G25/G0 = G25/G5 =2 - 55 -10IBMX:G25/G0 = 70-100 in cell line and isletWhat it is?21机体血糖调控机制 高血糖 低血糖 InsulinGlucagonLiverMuscle and adie胰岛素血糖恢复正常糖原分解增加糖异生增加摄取葡萄糖抑制糖异生刺激糖原Ins

8、ulinInsulinreceptorPP增加葡萄糖摄取P IRS-1 IRS-3PP IRS-2 IRS-4Pp85p110GLUT4PI(3,4,5)P3+PPPI3KAkt抑制糖异生增加糖原取PPGSK3FOXO1PEPCK/G6P Glucose production Glycogen synthesis 23分类（ADA/WHO,1999）餐后高血糖x胰岛素x骨骼肌肝脏降低血糖分类（ADA/WHO,1999）1型特发性)2型（Type 1 Diabetes，免疫介导&（Type 2 Diabetes，胰岛素抵抗&胰岛素不足）任何类型的都有可能在疾病的某一阶段需要使用胰岛素治疗，这种对

9、胰岛素的需要不应成为的分类基础。251型的主要特征1型：胰岛素的细胞被自身免疫破坏凋亡，胰岛素水平很低或无多在年轻时发病 须终生使用胰岛素体内存在自身抗体（胰岛素抗体，GAD抗体261型是由于细胞破坏导致的Akita：1型小鼠271型的发病机制病因尚未完全明白,目前认为和遗传、免疫、有关遗传：HLA相关，TNF-，免疫球蛋白，T细胞受体免疫反应：自身抗体（胰岛素抗体，谷氨酸脱羧酶抗体）环境：药物（四氧嘧啶、链脲霉素），饮食（牛血清白蛋白、酪蛋白），）（心肌炎/28Type 1 Diabetes-Autoimmune-mediated islet beta cell destruction29目

10、前治疗1型的主要方法Therutic strategy for treatment ofT1DInsulin injection or compensation.Islet transplanion.30Insulin injection and Insulin pump31Artifil pancreas32胰岛移植Islet transplanion3334在骨骼肌中表达胰岛素能缓解Expresof human insulin geneiceskeletal muscle ameliorates diabetes3025201510500102030405060Days aftlasmid

11、 injection35Blood glucose (mmol/l)2型的主要特点2型： 胰岛素水平相对不足 (胰岛素抵抗伴随细胞功能)多在40岁以后发病多伴有一定程度的肥胖多数只需控制饮食及加强身体锻炼362型的发病机制遗传：胰岛素相关(葡萄糖激酶/腺苷脱氨酶/葡萄糖转移因子-2)和胰岛素抵抗相关（胰岛素受体/胰岛素受体底物/磷脂酰肌醇-3激酶胰岛素抵抗）37胰岛素抵抗的概念胰岛素抵抗：正常量的胰岛素不能有效地刺激胰岛素靶组织吸收葡萄糖及抑制肝糖异生。（组织对胰岛素的敏感性及反应性降低）38胰岛素抵抗的机制InsulinP PP PInsulin receptorUptake glucose

12、Inhibit glucose productionTyrTyr Pp85p110PI3KInsulin receptor substrate 1-2Decrease blood glucose39胰岛素抵抗糖代谢受损约20-30胰岛素抵抗患者会得2型InsulinNormal餐后时间41Blood glucoseDiabetesHours after meal42AgingBlood glucose-cell massInsulinDiabetesNormal胰岛形态在病生理过程中地变化免疫组化：200 X43小鼠胰岛素抵抗小鼠正常小鼠2型病生理机制Mechanisms of T2D442

13、型胰岛素抵抗胰岛功能环境环境肥胖与2型Obesity and Type 2 Diabetes (T2D)定义：肥胖（Obesity）指体内脂肪蓄积过多.2型（Type 2 Diabetes, T2D)指由胰岛素抵抗及胰岛素要特征的临床综合征.导致的以高血糖为主4580% of people withtype 2 diabetes are overweight or obeseAm I still lovely ?47Am I lovely ?48I am not free any more !49Weknowexactlywellhowtokeepourpetshealthy, but it

14、seemedt we fot our health.50肥胖是导致2型的重要Obesity is a strong risk factor for T2D女性93504030201001008060402004240128211BMIBMI3535Diabetes Care 1994； Annern Med 19955151Risk of type 2 diabetes)(fold ofRisk of type 2 diabetes)(fold of腰胸及腰臀比例可以作为判断发病风险的重要指标W/C ratio and W/Hratio.腰臀比例比单纯的BMI值更能的发病风险402000.80

15、0.901.0030201000.800.901.00Mc Keigne et al, Lancet (1991) 337: 38253Diabetes prevalance (%)2h insulin (mmol/l)Obesity = Excess fat masswith deleterious metabolic consequencesExcess fatty acidsDeposition in insulin-sensitive tissues, impairs glucose homeostasisIIncreased fat massProed Mechanism of Ob

16、esity-InducedInsulinand Type 2 DiabetesFAT游离脂肪酸Peripheral Glucose utilisation Hepatic GlucoseB-Cell ToxicityovroductionType 2Diabetes55Adapted from Boden G. Diabetes 1997; 46: 3-10.56Fatty acids induce insulin57“胖姐姐”的故事58瘦妹妹：喜运动，身材正常，身体健康。胖姐姐：不爱运动，喜美食；肥胖且患2型糖尿病肥胖在全世界范围内已成流行病Obesity isdemic worldwide

17、BMC Public Health 201529： 1/3 肥胖，1/3超重。): 15% 肥胖，20%超重欧美：BMI 30为肥胖，25-29.9为体重超重中国：BMI 28为肥胖，24-27.9为体重超重肥胖临床指标：体重指数（Body massindex，BMI）= 体重(kg)/身高(m)2中国：2型的现状Prevalence of T2D in adult Chi目前：我国患者超1亿每年花费达几千亿元11.79.7105-64-553.20.670Diabetes Res Clin Pract201260Prevalence of T2D in adult (%)肥胖是导致2型的重要

18、Obesity is a strong risk factor for T2D女性9350403020100100421.“胖姐姐”患2型与其肥胖有关吗？604040200128211BMIBMI3535Diabetes Care 1994； Annern Med 199561Risk of type 2 diabetes)(fold ofRisk of type 2 diabetes)(fold of肥胖与2型Obesity and type 2 diabetes上世纪50年代，科学家发现obesemouse（obmouse)和diabetic表型。mouse （db mouse），它们都有

19、典型的肥胖和2型obwild type (wt)db62肥胖与2型-联体共生实验I:Dr. Coleman, 1973obobwtwt体重恢复正常，缓解无变化63肥胖与2型-联体共生实验II:Dr. Coleman, 1973dbdbwtwt进食,低血糖,饥饿而死64无变化科学猜测 （hypothesis）ob体重减轻wtdbwtdbwt饥饿而死obwt1.Obese小鼠可能缺乏某种激素，其从正常小鼠得到而恢复正常体重。2.Diabetic小鼠可能缺乏该激素受体，其体内代偿性增加的激素致使正常小鼠进食，饥饿而死。65肥胖与2型-联体共生实验III:Dr. Coleman, 1973obdbdb

20、体重恢复到正常偏低低血糖66无变化联体共生实验的结论及展望1.2.3.Obese小鼠缺乏某种激素。Diabetic小鼠缺乏该激素受体。找到该激素，对了解肥胖及有意义。67肥胖及史上的里程碑tone in obesity and diabetes research1994年，Friedman博士发现了leptin（瘦素），并证实是leptin及其受体的缺失导致前面两种小鼠出现肥胖及。leptin特异性表达于脂肪组织中Nature. 1994, 372(6505): 425-次数：11742 次被脂肪是内组织Adie is an endocrinean糖代谢能量代谢脂肪众除多了的储激存素能量，还具

21、有其脂代谢他功能及吗因？子生殖及免疫：脂脂肪肪还因是子体内最大的能等Adipos组织，其的脂肪因子参与了脂糖肪代被谢确调控立。为内组织69脂肪因子与糖代谢调控Adipokines and glucose homeostasis升糖因子调控糖代谢的脂肪因子降糖因子70Omentin (2006) 等Visfatin (2004)Adiponectin (1996)Leptin (1994)IL-1等Chemerin (2007)Resistin (1999)脂肪因子在糖代谢中的调控作用Adipokines in glucose homeostasis餐后高血糖增强胰岛素及作用抑制胰岛素及作用胰岛

22、素降糖因子升糖因子骨骼肌肝脏降低血糖71胰腺因在leptin的发现及脂肪作为内组织确立中所作出的杰出贡献，Douglous Coleman和JefferyFriedman获2010年度克基础医学奖Fredman JMColeman D展阅读：Coleman DL. A historicalon leptin. Nat Med. 2010 Oct;16(10):1097-9.Friedman JM. A tale of two hormones. Nat Med. 2010 Oct;16(10):1100-6.肥胖时，脂肪因子Disturbed adipoki发生紊乱cretion inobes

23、e瘦妹妹dition胖姐姐3.“胖姐姐”的脂肪组织功能变化？73姐姐妹妹降糖因子升糖因子 升糖因子降糖因子74降低血清升糖子水平能缓解2型Neutralization of serum desensitizersimproved diabetesIL-1受体拮抗剂已在临中和血清抵抗素明显缓解2型用于治疗2型N Engl J Med 2007Nature 200175因总结肥胖-脂肪因子-2型肥胖762型升糖因子多功能乱空腹血糖高降糖因子少“胖姐姐”该怎么办？瘦妹妹胖姐姐致胖姐姐：77减肥不容易，脂肪有脾气。坚持不放弃，赘肉离你去。思考题苹果型肥胖患者较梨形肥胖患者更容易患2型为什么？。78Th

24、e maechanisms linking obesity totype 2 diabetes79Obesity Type 2 diabetes (T2D)Obese: if healthy adie function, no T2DObese: sick fat (adiopathy), T2D come to you80常见的治疗2型的药物促胰岛素激胰岛 细胞剂:包括磺脲类药物和类药物。刺胰岛素，增加体内胰岛素的水平双胍类药物:促进葡萄糖酵解，减少肝糖原分解，增加胰岛素敏感性，调节血脂 -糖苷酶抑制剂:延缓肠道对淀粉和果糖的吸收，降低餐后血糖格列酮类药物:属胰岛素增敏剂，可通过减少胰岛素抵抗而增强胰岛素的作用那肽GLP-1类似物81药物-新型抗人工诱导糖尿sodium/glucose cotransporter 2 (SGLT2) 抑制剂82减肥能显著地缓解甚至逆转病情83体重控制减肥10以上表明，将体重减轻10以上将