立普妥独特结构强大获益 [自动保存的]

1、独特结构，强大获益Lipitor c de循证研究：LDL-C水平和冠心病密切相关LDL-C mg/dL (mmol/L)WOSCOPS PlAFCAPS - PlAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - PlLIPID -Rx4S - PlCARE - RxLIPID - PlCARE - PlHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率 (%) 二级预防 一级预防200(5.2)PROVE-IT - PPROVE-IT

2、 ATNT A 10TNT A 80IDEAL-SIDEAL-AASCOT-PlMissouri KC, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:21422146.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425-35.Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1-7A：立普妥P：普伐他汀Rx：他汀治疗Pl：安慰剂他汀获益探秘一不同他汀，相同降脂幅度，获益是否相同？ASPCFDieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005:

3、1461-1468.S 辛伐他汀P 普伐他汀F 氟伐他汀C 西立伐他汀累积无事件比率治疗时间（天）073立普妥 vs . 其他他汀RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96)146219 292365438511584657 7300.860.880.900.920.940.960.981.00 A 立普妥等效剂量降脂幅度相当，立普妥生存率更高SATURN：更多降脂，瑞舒伐他汀却未带来更多获益（这张片子左边是降脂幅度的柱状图，右边是事件柱状图）治疗后LDL-C水平（mg/dl）首次主要不良心血管事件7.17.502468立普妥80mg瑞舒伐他汀40mg事件发生率（%）Nicholls

4、SJ, et al. N Engl J Med 2011;365:2078-87.70.262.6020406080立普妥80mg瑞舒伐他汀40mgLDL-C（mg/dl）基线：119.9基线：120P0.001NS中国批准瑞舒伐他汀最大剂量仅为20mgENHANCE：更多降脂，主要终点无差异John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43治疗后LDL-C水平(mg/dl)主要终点：CIMT平均改变0.00580.011100.020.040.060.080.1CIMT改变（mm）192141050100150200250辛伐他汀

5、辛伐他汀+依折麦布LDL-C（mg/dl）基线：317基线：319P0.01P=0.29CIMT：颈动脉内膜中膜厚度辛伐他汀辛伐他汀+依折麦布他汀治疗：降LDL-C是手段，核心目的是为了降低心血管事件2001 NCEP ATPIII 脂质异常管理指南临床降LDL-C治疗的目的是为了稳定斑块，防止发生急性冠脉综合征Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholestero

6、l in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. NIH Publication No. 02-5215. September 2002中华心血管病杂志。2007;35(5):390-4092007 中国成人血脂异常防治指南血脂异常治疗最主要目的是为了防治冠心病阿托伐他汀完整证据链贯穿动脉粥样硬化全程CURVESNASDACPediatrics Study降脂疗效降脂疗效替代终点替代终点ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1ARMYDA-ACSAYMY

7、DA-RECAPTUREGREACEPROVE ITNAPLES IIASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*糖尿病亚组糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVE IT代谢综合征亚代谢综合征亚组组MIRACLTNT老年患者亚组老年患者亚组CARDSPROVE IT临床终点临床终点亚组分析亚组分析ADCLTBONESLEADe非心血管非心血管n 超过超过400项项临床研究项目临床研究项目n 入选超过入选超过80,000名名患者患者他汀获益探秘二相似的降脂治疗，能否让患者更快脱离风险？立普妥在不同人群风险降低更快

8、开始出现获益趋势时间（月）1年后曲线分离 ，直到研究结束未显示显著差异（ALLHAT，普伐他汀）1个月（ASCOT，立普妥）4个月（CARDS，立普妥）1个月（AVERT，立普妥）6个月（HPS，辛伐他汀）1个月以内（PROVE IT，立普妥）4个月（A to Z，辛伐他汀）高血压糖尿病冠心病ACS15-18个月（HPS-DM，辛伐他汀） 1.Ray KK, Cannon CP. Crit Pathways in Cardiol . 2005;4: 43452.Ray KK, Cannon CP. Expert Opin. Pharmacother. (2005) 6(6):915-9273.

9、 Probstfield JL, et al. JAMA. 2002;288:2998-3007现代心脏病学之父Braunwald 教授提出“他汀获益时间”是衡量他汀疗效的重要标准Braunwald E, MDBraunwald E, et al. AJC. 2005;96suppl:1F-2F立普妥更快、更多获益 揭秘Lipitor c de13n 现已上市的现已上市的7 7个他汀类化合物都属于羟戊个他汀类化合物都属于羟戊酸或其闭环前体药物羟基己内酯衍生物。羟戊酸或其闭环前体药物羟基己内酯衍生物。羟戊酸与羟甲戊二酰辅酶酸与羟甲戊二酰辅酶A A的戊二酰部分结构相似，的戊二酰部分结构相似，从而产

10、生竞争性抑制作用，所以羟戊酸是主要从而产生竞争性抑制作用，所以羟戊酸是主要活性部分，属于药效基团。他汀类主要的药效活性部分，属于药效基团。他汀类主要的药效团的基本结构如下：团的基本结构如下：他酊的构效他酊的构效/构动关系构动关系14O OH HO OO OR R1 13 3H H O OR R1 13 3药效基团药效基团桥链，乙基或乙烯基桥链，乙基或乙烯基药动基团药动基团体内活化体内活化前药前药（闭环型）（闭环型）活性药物活性药物（开环型）（开环型）水溶性部分水溶性部分脂溶性部分脂溶性部分二羟戊酸二羟戊酸15他汀类的脂溶性和水溶性分类他汀类的脂溶性和水溶性分类脂溶性他汀脂溶性他汀水溶性他汀水溶

11、性他汀氟伐他汀氟伐他汀辛伐他汀辛伐他汀西立伐他汀西立伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀普伐他汀普伐他汀16他汀类的脂溶性和水溶性分类他汀类的脂溶性和水溶性分类脂溶性洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀匹伐他汀水溶性普伐他汀 瑞舒伐他汀12年精心设计年精心设计造就立普妥造就立普妥不凡品质不凡品质他汀求同-分子结构的共性基团立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.他汀存异-立普妥独特三环结构立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23

12、F.20n1、非载体转运非载体转运主要是一些亲脂性药物，主要是一些亲脂性药物，顺顺浓度梯度被动扩散。浓度梯度被动扩散。n2、载体转运载体转运是是逆逆浓度差梯度通过载体的浓度差梯度通过载体的转运过程。根据转运蛋白的特点可分为转运过程。根据转运蛋白的特点可分为ABC家族转运体（家族转运体（泵出泵出）和易化家族转）和易化家族转运体（运体（泵入泵入）。）。21转运比较转运比较1、他汀类药物的转运体、他汀类药物的转运体(transporters)转运体转运方向所处部位他汀类底物P-糖蛋白（糖蛋白（P-gp）外排外排小肠、肝、肾、脑小肠、肝、肾、脑阿托伐他汀；辛伐他汀阿托伐他汀；辛伐他汀多重耐药相关蛋白多

13、重耐药相关蛋白2（MRP2）外排外排小肠、肝、肾、脑小肠、肝、肾、脑普伐他汀普伐他汀乳腺癌耐药蛋白（乳腺癌耐药蛋白（BCRP）外排外排肠、肝、脑肠、肝、脑氟伐他汀；氟伐他汀；匹伐他汀；普伐他汀；瑞舒伐他汀匹伐他汀；普伐他汀；瑞舒伐他汀胆汁酸运出泵（胆汁酸运出泵（BSEP）外排外排肝肝普伐他汀普伐他汀有机阴离子转运多肽（有机阴离子转运多肽（OATP-1B1）摄取摄取肝肝阿托伐他汀；匹伐他汀；普伐他汀；阿托伐他汀；匹伐他汀；普伐他汀；瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀OATP1B3摄取摄取肝肝匹伐他汀匹伐他汀OATP2B1摄取摄取小肠、肝、肾、脑小肠、肝、肾、脑普伐他汀普伐他汀有机阴离子转运体（有机阴离子转运体

14、（OAT3）摄取摄取肾、脑、骨骼肌肾、脑、骨骼肌普伐他汀普伐他汀单羧酸转运体（单羧酸转运体（MCT1）摄取摄取普遍存在普遍存在普伐他汀普伐他汀*；阿托伐他汀；阿托伐他汀*MCT4摄取摄取普遍存在普遍存在洛伐他汀洛伐他汀*立普妥独特三环密码亲脂入膜，快速起效产品说明书立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀药物达峰时间1-2H3-5H4HMason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.阿托伐他汀快速起效（24小时即可显著改善内皮功能）LAUFS U et al. Am J Cardiol 88:1306, 200132302826242220前臂血流量前臂血流

15、量 (mL/100 mL/min)hsCRP(mg/L)胆固醇胆固醇(mg/dL)1901701501301109070500.550.500.450.400.350.30使用阿托伐他汀的时间（天）使用阿托伐他汀的时间（天）0 1 2 3 4 *p0.05 vs. Day 0, #p0.05 vs. Day 1hsCRP(mg/L)Cholesterol(mg/dL)30282624220.90.80.70.60.50.40.3190170150130110907050Pre 1 2 3 4 80mg30d*#*前臂血流量前臂血流量 (mL/100 mL/min)停用阿托伐他汀的时间（天）停用

16、阿托伐他汀的时间（天）研究名称ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES II入选患者稳定性CHDACS稳定CHD/NSTE-MI，术前长期他汀治疗稳定/不稳定性CHD立普妥干预术前7天，40mg术前12h，80mg术前2h，40mg术后30天，40mg术前12h，80mg术前2h，40mg术后30天，40mg术前24h，80mg评估终点围术期心梗术后30天主要不良心脏事件术后30天主要不良心脏时间围术期心梗OR:0.19, 95% CI 0.05-0.57OR:0.12, 95% CI 0.05-0.50OR:0.50, 95% CI 0.20-0.80

17、)OR:0.56, 95% CI 0.40-0.78Vincenzo Pasceri, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Giuseppe Patti, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. Germano Di Sciascio, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009Carlo Briguori, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Aug 5, 2009立普妥的快速获益可提前

18、到围手术期P=0.039P0.001P=0.004立普妥独特三环密码羟基活性，更强抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249立普妥活性代谢产物在血管内发挥强大抗炎、抗氧化作用肝脏代谢立普妥立普妥（阿托伐他汀）产品说明书血管内在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用羟基化活性产物立普妥母体辛伐他汀极少进入血管内无法发挥抗炎、抗氧化作用95%在

19、肝脏吸收，并经胆汁排泄至体外仅不足5%活性成分在血管内被发现肝脏代谢辛伐他汀无法发挥抗炎、抗氧化作用舒降之（辛伐他汀）产品说明书. Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd血管内瑞舒伐他汀以原形进入血管内抗氧化作用很弱肝脏中瑞舒伐他汀原形抗氧化作用很弱；代谢产物活性低或无活性90%原型N位去甲基代谢物内酯代谢物可定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司.Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4. 血管内立普妥羟基化活性代谢产物抗氧化作

20、用更强*立普妥立普妥普伐他汀普罗布考-1001020304050母体辛伐他汀代谢产物 对oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐他汀Mason et al. JACC 49(9):336A;1997 MIRACL 研究者认为：研究者认为： “氧化的氧化的LDL-C作为一个标志作为一个标志物显示了立普妥物显示了立普妥临床益处的潜在机制，临床益处的潜在机制， 可能是早期可能是早期斑块稳定的新机制。斑块稳定的新机制。”立普妥立普妥Tsimikas S et al . JAMA. 2001;285:1711-1718. MIRACL：立普妥显著降低血浆氧化的LDL-C氧化氧化LDL-C变化变化 (%)安慰剂安

21、慰剂立普妥立普妥使血浆氧化的使血浆氧化的LDL-C降低了降低了30%P0.0001-29.7%-0.2%术后术后24小时各参数自基线变化百分比小时各参数自基线变化百分比%Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:15606ICAM-1E-选择素选择素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀40mg安慰剂ARMYDA-CAMs已证实：大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应立普妥独特三环密码：水脂兼溶，稳妥安全产品说明书立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀代谢途径不经肾脏清除，肾功能不全无需调整剂量10%经肾脏排泄重度肾功

22、能不全禁用5%经外围代谢重度肾功能不全慎用Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀33立普妥亲脂性强，而水溶性也更好立普妥含有羧基结构，通过其形成钠盐可增加化合物的水溶性。同时，化合物的侧链羟基、酰胺结构和吡咯环结构均为亲水基团，有助于增加化合物的水溶性。Alsheikh-Ali AA, et al. Circulation. 2005;111:3051-3057.主要终点不良事件：横纹肌溶解、蛋白尿、肾病或肾衰报告的主要终点不良事件/百万处方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀与

23、瑞舒伐他汀相比P0.001FDA不良事件报告：立普妥安全性良好主要终点不良事件：横纹肌溶解、蛋白尿、肾病或肾衰报告的主要终点不良事件/百万处方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥与瑞舒伐他汀相比P10ULN，且不伴肌肉症状，且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676他汀引起肌肉不良事件的机制他汀引起肌肉不良事件的机制直接作用：破坏肌细胞线粒体内质网直接作用：破坏肌细胞线粒体内质网肌膜他汀RC：线粒体呼吸链PTP：渗透性转换孔NCE：钠钙交换器S

24、ERCA：肌浆网钙泵RYR1：兰尼碱受体线粒体肌浆内质网抽筋、肌痛、线粒体变性凋亡（肌溶解）Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:333338脂溶性他汀引起肌肉不良事件与此机制有关他汀引起肌肉不良事件的机制他汀引起肌肉不良事件的机制间接作用：影响胆固醇合成路径间接作用：影响胆固醇合成路径多萜长醇血红素A辅酶（Q10）异戊酰蛋白该机制并非脂溶性他汀特有瑞舒伐他汀导致肌肉问题的机制是否与此有关尚需探讨Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:333338目前最受关注的他汀安全性目前最受关注的他汀安全性n肌肉安全性肌肉安

25、全性n肾脏安全性肾脏安全性n药物间相互作用药物间相互作用药物引起肾脏毒性的条件药物引起肾脏毒性的条件n经肾脏代谢或排泄经肾脏代谢或排泄n药物本身对肾脏有毒性作用药物本身对肾脏有毒性作用n肾功能减退对药物敏感性增加肾功能减退对药物敏感性增加用法用量：肾脏疾病无需调整剂量禁忌症：无肾脏禁忌症提示立普妥用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），不到1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至+或更多，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为3%禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事项：

26、在高剂量特别是40mg的患者中，观察到蛋白尿（试纸法）药代动力学：10%经肾脏排泄，与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加3 倍瑞舒伐他汀(5处肾脏 提示信息)瑞舒伐他汀的上市，瑞舒伐他汀的上市，使他汀的肾脏安全性受到关注使他汀的肾脏安全性受到关注为何瑞舒伐他汀更容易导致蛋白尿？为何瑞舒伐他汀更容易导致蛋白尿？瑞舒伐他汀肾脏排泄率高？瑞舒伐他汀肾脏排泄率高？他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀尿排泄率2%6%10%20%10%13%Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀确实有较高

27、的肾脏排泄率（10%），但普伐他汀肾脏排泄率高达20%，却并未发现显著的肾脏安全性问题。瑞舒伐他汀药物本身是否对肾脏有毒性作用？瑞舒伐他汀分子结构中含有类磺胺基团瑞舒伐他汀分子结构中含有类磺胺基团 瑞舒伐他汀分子结构中的类磺胺基团水解后去甲基，形成磺胺基团 含有磺胺基团的药物经肝脏乙酰化代谢失效，所得到的乙酰化物在尿液中溶解度较小，易析出结晶而引起药物在肾小管积蓄，以及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍。最终导致肾小管的蛋白吸收障碍，特别是低分子量蛋白瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(IC50 = 5nM)类磺胺类磺胺性质性质基团基团（甲基磺酰氨基团）Bioorganic & Medicinal C

28、hemistry Letters 18 (2008) 11511156目前最受关注的他汀安全性目前最受关注的他汀安全性n肌肉安全性肌肉安全性n肾脏安全性肾脏安全性n药物间相互作用药物间相互作用肝脏肝脏CYP450酶系中同工酶众多酶系中同工酶众多 3A4是最大的亚家族是最大的亚家族他汀洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀肝脏代谢酶CYP3A4CYP3A4CYP3A5CYP2C9CYP3A4CYP2C9CYP2A9CYP3A4Atherosclerosis 202 (2009) 1828CYP 3A4 和和CYP 2C9谁更安全？谁更安全？Atherosclerosis 202 (

29、2009) 1828CYP 3A4CYP 2C9容易发生相互作用的药物：贝特类，烟酸，大环内酯类抗生素，唑类抗真菌药物，HIV蛋白酶抑制剂，米贝地尔，氟西汀，奈法唑酮，维拉帕米，华法林和柚子汁容易发生相互作用的药物：华法林，胺碘酮，西咪替丁，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑，氟西汀，氟伏沙明，异烟肼，甲硝唑，唑酮 ，噻氯匹定，扎鲁司特，伊曲康唑和酮康唑阿托伐他汀产品说明书：阿托伐他汀经阿托伐他汀产品说明书：阿托伐他汀经CYP450代谢，代谢，但与临床常用药物无明显相互作用但与临床常用药物无明显相互作用 虽然虽然立普妥经立普妥经CYP450代谢。但是其本身代谢。但是其本身并不是并不是CYP450的的抑制剂或诱导剂抑制剂或诱导剂，不会影响，不会影响CYP450 的活性。的活性。 肝脏肝脏CYP4503A