临床试验中的风险控制策略

1、广州博济医药生物技术股份有限公司广州博济医药生物技术股份有限公司王廷春王廷春 博士博士电话：电话箱：邮箱：临床试验临床试验临床试验的风险临床试验的风险临床试验中的风险控制策略临床试验中的风险控制策略 CDECDE在风险控制中的实践在风险控制中的实践 CROCRO公司在风险控制中的作用公司在风险控制中的作用临床试验是指任何在人体（健康志愿者或患临床试验是指任何在人体（健康志愿者或患者）进行的药物系统性研究，目的是为了证者）进行的药物系统性研究，目的是为了证实或揭示试验药物的作用、不良反应和实或揭示试验药物的作用、不良反应和/ /或或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，从而

2、试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，从而确定试验药物的疗效与安全性。确定试验药物的疗效与安全性。 新药临床试验，是一个科学、伦理、商业利益互相交织、错综复杂的领域。 近年来，临床试验在我国医药行业所占的分量越来越重。 SFDA的官方数据，我国2010年共批准了916种“新药”开展医学临床试验，相比2008年的434种，增幅达111%。 来自非官方数据表明，每年数百种新药的临床试验涉及的受试者人群约50万人。 并非洪水猛兽也不是并非洪水猛兽也不是“不治之症最后的选择不治之症最后的选择”对于多数人而言对于多数人而言, ,药物临床试验是个陌生而遥药物临床试验是个陌生而遥远的事物，出于对安全的担心远的事

3、物，出于对安全的担心“敬而远之敬而远之”，很多人甚至将参加临床试验当做很多人甚至将参加临床试验当做“不治之症不治之症最后的选择最后的选择”。 随着试验的进展，随着试验的进展， 研究者对药物的了解越来越多，研究者对药物的了解越来越多， 受试者面临的风险是逐渐降低的，受试者面临的风险是逐渐降低的， 未知风险也越来越少。未知风险也越来越少。 不同临床试验阶段（不同临床试验阶段（I I期到期到IVIV期）风险各异期）风险各异不同治疗领域和属性的药物风险各异不同治疗领域和属性的药物风险各异 治疗肿瘤的化疗药物和维生素的药物治疗肿瘤的化疗药物和维生素的药物临床试验风险差别如同跳伞和在路边散步那样巨大！临床

4、试验风险差别如同跳伞和在路边散步那样巨大！通常，注册分类越靠前的药物，风险越大。通常，注册分类越靠前的药物，风险越大。 不同注册分类的药物风险各异不同注册分类的药物风险各异是药三分毒是药三分毒安全的药物安全的药物是指在特定人群中最大化是指在特定人群中最大化效益的情况下具有可接受的风险。效益的情况下具有可接受的风险。药品安全药品安全零风险零风险临床试验阶段的药物风险更高、未知临床试验阶段的药物风险更高、未知 承受药物不良反应的风险承受药物不良反应的风险 延误疾病治疗的风险延误疾病治疗的风险1. 试验药物未获得预期疗效试验药物未获得预期疗效2. 安慰剂对照安慰剂对照投入更多时间、精力的风险投入更多

5、时间、精力的风险试验终止的风险试验终止的风险试验结束后不能继续治疗的风险试验结束后不能继续治疗的风险未能取得预期疗效；未能取得预期疗效；较多的不良反应。较多的不良反应。试验失败的风险试验失败的风险 Success rate(%)1.1.判断不良事件与试验药物的关系；判断不良事件与试验药物的关系；2.2.免费治疗至恢复正常；免费治疗至恢复正常；3.3.误工费；误工费；4.4.适当经济补偿。适当经济补偿。药物不良事件给受试者造成损害的风险药物不良事件给受试者造成损害的风险儿科药物风险最高，肿瘤晚期药物风险最低儿科药物风险最高，肿瘤晚期药物风险最低1.1.没有客观指标的症状；没有客观指标的症状；2.

6、2.既不愿意申请医疗事故鉴证，既不愿意申请医疗事故鉴证， 又不走法律程序；又不走法律程序；3.3.高额赔偿要求。高额赔偿要求。不可预期的风险不可预期的风险易引起纠纷的人群分类：易引起纠纷的人群分类：职业索赔人职业索赔人 职业试药人职业试药人 超低收入人群超低收入人群 律律 师师 教教 师师违背违背GCPGCP及试验方案造成医疗事故的风险及试验方案造成医疗事故的风险出现不良事件，被受试者追究连带的风险出现不良事件，被受试者追究连带的风险试验过程不规范，被监督部门追究的风险试验过程不规范，被监督部门追究的风险1.研究者：人身攻击；研究者：人身攻击；2.医院：闹事，索赔。医院：闹事，索赔。1.研究者

7、：可能被取消医师资格；研究者：可能被取消医师资格；2.医院：取消药物临床试验机构资质、整改。医院：取消药物临床试验机构资质、整改。申办者拖欠研究费用的风险申办者拖欠研究费用的风险注册失败后被申办者追究的风险注册失败后被申办者追究的风险1.申办者资金短缺、倒闭、改变经营方向等申办者资金短缺、倒闭、改变经营方向等;2.技术或政策原因造成项目审批困难技术或政策原因造成项目审批困难;3.试验药物疗效不佳或出现严重不良事件，试验药物疗效不佳或出现严重不良事件， 申办者放弃该项目。申办者放弃该项目。收益收益 风险风险获得临床批件获得伦理批件取得SFDA备案回执 获益已知风险未知/潜在风险n全球全球:纽伦堡

8、原则纽伦堡原则、赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言人用药物注册技术要求国际协调会议人用药物注册技术要求国际协调会议 药物临药物临床试验质量管理规范床试验质量管理规范 （简称（简称ICHG C P）n中国：中国：n药品管理法药品管理法、n药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范n医疗器械临床试验质量管理规范医疗器械临床试验质量管理规范n药物临床试验伦理审查工作指导原则药物临床试验伦理审查工作指导原则按照法规要求申请临床试验；按照法规要求申请临床试验；取得临床试验批件后方可开展临床。取得临床试验批件后方可开展临床。n伦理委员会：伦理委员会：n由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成由医学专业人员、法

9、律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，确保受试者的安全、健康和件是否合乎道德，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。其组成和一切活动不应受临床权益受到保护。其组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。试验组织和实施者的干扰或影响。 n趋势：趋势：n日趋规范，与国际接轨；每家中心均需审查；日趋规范，与国际接轨；每家中心均需审查；权利扩大化。权利扩大化。及时提交，事先沟通，现场答辩；及时提交，事先沟通，现场答辩；在获得伦理批件后在获得伦理批件后,方可开展临床实验。方可开展临床实验。取得取得SFDASFDA临

10、床试验备案回执临床试验备案回执相关省局备案：申办方、组长单位相关省局备案：申办方、组长单位及时提交资料及时提交资料资料规范齐全资料规范齐全受试人群的选择受试人群的选择 入选标准和排除标准入选标准和排除标准 许多临床试验的入选标准都优先考虑年轻的成年受试者，儿许多临床试验的入选标准都优先考虑年轻的成年受试者，儿童及老年人由于他们对于不良反应的敏感性问题通常被排除在外。童及老年人由于他们对于不良反应的敏感性问题通常被排除在外。 但老年人是接受处方药人群中的大多数，临床试验中老年人但老年人是接受处方药人群中的大多数，临床试验中老年人所占比例很低，使得试验结果的普遍性和真实性让人产生怀疑。所占比例很低

11、，使得试验结果的普遍性和真实性让人产生怀疑。案例分析案例分析 RochonRochon等对一共涉及等对一共涉及96649664位患者的治疗骨关节炎位患者的治疗骨关节炎与类风湿关节炎的与类风湿关节炎的RCTRCT进行分析发现，仅进行分析发现，仅2.1%2.1%的患者的患者年龄在年龄在6565岁以上，仅岁以上，仅1414人年龄超过人年龄超过7575岁。岁。 英国一则关于贝伐单抗和西妥昔单抗治疗转移性英国一则关于贝伐单抗和西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的评估报告指出，受试者的平均年龄比患病结直肠癌的评估报告指出，受试者的平均年龄比患病人群年轻人群年轻5 5岁岁1010岁。岁。案例分析案例分析对照药的选

12、择对照药的选择 五种对照类型五种对照类型: :安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。阴性对照药（安慰剂）阴性对照药（安慰剂）& & 阳性对照药（有活性的药物）：纠结问题阳性对照药（有活性的药物）：纠结问题注意事项注意事项 目前，中药临床试验更加重视安慰剂对照：目前，中药临床试验更加重视安慰剂对照： 当没有已经证明的安全有效的药物或治疗措施，有必要使用安慰剂当没有已经证明的安全有效的药物或治疗措施，有必要使用安慰剂来确定一项干预措施的疗效或安全性，但使用安慰剂治疗，患者不会遭来确定一项干预措施的疗效或安全性

13、，但使用安慰剂治疗，患者不会遭受任何严重的或不可逆的伤害，才可以应用安慰剂。受任何严重的或不可逆的伤害，才可以应用安慰剂。 目前没有办法制造出完全相同的模拟剂，存在审评风险。目前没有办法制造出完全相同的模拟剂，存在审评风险。注意事项注意事项剂量选择及剂量递增方案剂量选择及剂量递增方案 期临床剂量递增试验的风险期临床剂量递增试验的风险期临床剂量探索和疗程探索试验的风险期临床剂量探索和疗程探索试验的风险 存在问题存在问题疗效评价指标疗效评价指标 生存期、生存期、生活质量与死亡率生活质量与死亡率始终是新药评价的硬性终点，始终是新药评价的硬性终点，这些结果可显著反映出这些结果可显著反映出药物药物治疗的

14、效果。治疗的效果。但是，由于经费和时间限制，但是，由于经费和时间限制，在某些情况下在某些情况下，与一个硬性终点密切相关，与一个硬性终点密切相关的终点可能会被当做替代终点。的终点可能会被当做替代终点。 案例分析案例分析 例如，辉瑞研发的新药例如，辉瑞研发的新药Torcetrapib(Torcetrapib(磷脂转移蛋白抑制剂磷脂转移蛋白抑制剂 ) )，尽管，尽管血脂情况明显改善血脂情况明显改善(HDL-C(HDL-C升高升高72.172.1，LDLCLDLC降低降低24.924.9) )，但主要心，但主要心血管事件升高血管事件升高2525，心血管原因死亡增加，心血管原因死亡增加400%400%。

15、 磺脲类药物可降低糖化血红蛋白，但增加心肌梗死的风险。磺脲类药物可降低糖化血红蛋白，但增加心肌梗死的风险。 如果将高密度脂蛋白或糖化血红蛋白作为替代终点，就会误以为这如果将高密度脂蛋白或糖化血红蛋白作为替代终点，就会误以为这两种药物疗效非常好。两种药物疗效非常好。 同样，抗癌药物对肿瘤大小的影响并不总预示着可增加整体生存率，同样，抗癌药物对肿瘤大小的影响并不总预示着可增加整体生存率，因为也可能由于其不良反应而降低患者生存率。因为也可能由于其不良反应而降低患者生存率。 因此，长期有效性、长期安全性、长期经济性和长期依从性是我们因此，长期有效性、长期安全性、长期经济性和长期依从性是我们必须思考和重

16、视的问题。必须思考和重视的问题。案例分析案例分析安全性评价指标安全性评价指标 通过对各项观察指标的严格的检查，观察试验过程中受试通过对各项观察指标的严格的检查，观察试验过程中受试者身体发生的变化，可及早发现不良反应而做出相应的处理。者身体发生的变化，可及早发现不良反应而做出相应的处理。 倘若，检查周期设计不合理，待到受试者出现严重不良反倘若，检查周期设计不合理，待到受试者出现严重不良反应时才发现问题，即不符合伦理要求，也是对患者安全的忽视。应时才发现问题，即不符合伦理要求，也是对患者安全的忽视。案例分析案例分析事由：怀孕事由：怀孕 一名女性受试者参加一名女性受试者参加I I期临床试验之前全面体

17、检合格，妊娠试验阴期临床试验之前全面体检合格，妊娠试验阴性，入组前复测妊娠试验阴性，单次给药结束后复查妊娠试验阳性。性，入组前复测妊娠试验阴性，单次给药结束后复查妊娠试验阳性。 按按SAESAE流程汇报至流程汇报至SFDASFDA。分分 析：析：受精卵形成后需要3-5天到达子宫着床，14-16天可测。故而妊娠试验的检测与实际怀孕情况存在空窗期，该名受试者刚好处于空窗期进行的筛查。纠纠 纷：纷：受试者要求要么医院保证胎儿健康，要么终止妊娠并赔偿50万元。期间多次与医院进行交涉，并邀请记者进行采访。处处 理：理：受试者决定终止妊娠，当时其怀孕已经超过三个月。结结 论：论：一场三输的事件。受试者身体

18、与精神受到了损害，医院的工作受到了影响，申办方做出经济赔偿。案例分析案例分析随访时间、内容、方法随访时间、内容、方法 通过定期随访，可发现试验结束后的一些潜在不良反通过定期随访，可发现试验结束后的一些潜在不良反应，而长期的观察能更好地验证试验药品的长期安全应，而长期的观察能更好地验证试验药品的长期安全性和有效性。性和有效性。停药标准停药标准 参加试验的患者从身体状况到病情发展都存在很大的参加试验的患者从身体状况到病情发展都存在很大的差异性，因此停药标准的建立需要考虑多方影响因素。差异性，因此停药标准的建立需要考虑多方影响因素。 知情同意书必须符合知情同意书必须符合“完全告知完全告知”原原则。则

19、。 知情同意书不应包含要求或暗示受试知情同意书不应包含要求或暗示受试者放弃他们获得赔偿权利的文字，或必须者放弃他们获得赔偿权利的文字，或必须举证研究者的疏忽或技术缺陷才能索取免举证研究者的疏忽或技术缺陷才能索取免费医疗或赔偿的说明。费医疗或赔偿的说明。 不签、不充分告知的签存在巨大风险；不签、不充分告知的签存在巨大风险；签、充分告知的签，大大增加试验难度。签、充分告知的签，大大增加试验难度。患者感觉像签患者感觉像签“生死状生死状”。 知情同意书知情同意书 强调受试者安全性问题，研究者在关强调受试者安全性问题，研究者在关注试验药品疗效的同时，时刻把安全性问注试验药品疗效的同时，时刻把安全性问题摆

20、在首位，发现问题后能及时处理，使题摆在首位，发现问题后能及时处理，使风险在可控范围内。风险在可控范围内。 研究者应严格保守研究对象的个人信研究者应严格保守研究对象的个人信息，避免信息外露导致研究对象的社会地息，避免信息外露导致研究对象的社会地位、名誉、人格等受到伤害。位、名誉、人格等受到伤害。 在受试者知情，研究者熟知研究方案在受试者知情，研究者熟知研究方案的前提下，试验实施前，研究者应仔细告的前提下，试验实施前，研究者应仔细告诉受试者有可能出现的不良反应的相应症诉受试者有可能出现的不良反应的相应症状，告知发生意外时的处理方法，以减少状，告知发生意外时的处理方法，以减少受试者的风险。受试者的风

21、险。 研究者培训研究者培训 坚决杜绝研究过程中因追求经济利益而弄虚作假，坚决杜绝研究过程中因追求经济利益而弄虚作假，倘若上市后才发现问题，对患者的安全造成影响，药企倘若上市后才发现问题，对患者的安全造成影响，药企将遭受巨大的经济损失。将遭受巨大的经济损失。 杜绝不负责任的研究方法：回忆式记录，交由没有杜绝不负责任的研究方法：回忆式记录，交由没有经验的学生完成等。特别是安慰剂对照更应该小心。经验的学生完成等。特别是安慰剂对照更应该小心。 采用研究者可接受的方法促其改进采用研究者可接受的方法促其改进 帮助研究者做尽可能多的事情。帮助研究者做尽可能多的事情。 案例分析案例分析受试者频繁参与临床试验，

22、影响数据的科学性受试者频繁参与临床试验，影响数据的科学性因因 素：素：由于临床试验的特殊性，受试者通常会获得一些经济报酬。报酬的界定也十分困难，数额过少则无法补偿受试者的不便及可能遭遇的风险，导致受试者入组困难；数额过多则有“引诱”受试者参加试验之嫌。事事 件：件：南非医药管理委员会的政策是对临床试验的受试者采取统一的回报标准，即每次随访给予150兰特（约为21美元）。中国1期临床的补偿标准在几百到几千之间；2、3期除安慰剂外，通常不给于经济补偿，但为了减少脱落也会支付车马费。问问 题：题：通常一名受试者接受两次新药试验的间隔时间不能少于3个月。而“有偿的”临床试验也孳生了一个新的职业职业试药

23、人，他们往往隐瞒试药经历，而由于临床试验研究者对受试者个人资料严格保密，就使得职业试药人频繁参与临床试验，从而影响了数据的科学性。案例分析案例分析客观、准确客观、准确不夸大、不贬低不夸大、不贬低分析对象分析对象 在试验中任何使用一次以上受试药品的受试者，均需要在试验中任何使用一次以上受试药品的受试者，均需要作为受试药品安全性分析的对象，列入安全性分析集。作为受试药品安全性分析的对象，列入安全性分析集。存在问题：存在问题：目前的研究报告存在将剔除、脱落病例排除在安全性分目前的研究报告存在将剔除、脱落病例排除在安全性分析集外的情况；对于不良事件未能明确与试验药物的关析集外的情况；对于不良事件未能明

24、确与试验药物的关系，常以喝酒、例假搪塞；也未进行跟踪随访至恢复正系，常以喝酒、例假搪塞；也未进行跟踪随访至恢复正常常 。环环重视环环重视 尽管临床试验尽管临床试验I I期主要观察药物安全性信息，期主要观察药物安全性信息，/期主期主要验证有效性，但对要验证有效性，但对/期临床试验安全性信息也应期临床试验安全性信息也应重视，避免影响对于药品安全性的全面评价和认识，而重视，避免影响对于药品安全性的全面评价和认识，而造成反复发补，耽误了药品注册的时间。造成反复发补，耽误了药品注册的时间。我们从三方面来分析我们从三方面来分析/期临床试验中安全性分析的期临床试验中安全性分析的重要性。重要性。 安全性分析安

25、全性分析 用药程度用药程度 ( (试验药物的剂量、用药持续时间，受试者人数等试验药物的剂量、用药持续时间，受试者人数等) ) 常见不良事件和实验室指标改变常见不良事件和实验室指标改变 严重不良事件和其他重要的不良事件严重不良事件和其他重要的不良事件！安全性分析安全性分析 用药程度用药程度( (试验药物的剂量、用药持续时间，受试者人数等试验药物的剂量、用药持续时间，受试者人数等) ) 评价药物不良反应的最重要的一个指标。评价药物不良反应的最重要的一个指标。 期临床试验增加剂量仅仅是其中的一个方面，对于期临床试验增加剂量仅仅是其中的一个方面，对于、期来说，虽然用药剂量不如期来说，虽然用药剂量不如期

26、临床试验耐受性试验剂量期临床试验耐受性试验剂量大，但是在用药持续时间通常长于大，但是在用药持续时间通常长于期，用药人数明显增加，期，用药人数明显增加，用药的具体适应症不是健康人，而是患者；用药的具体适应症不是健康人，而是患者； 患者的个体差异更加明显，年龄的跨度通常增加，种族、患者的个体差异更加明显，年龄的跨度通常增加，种族、病理状态以及生理周期可能更加复杂，并且增加了辨证因素，病理状态以及生理周期可能更加复杂，并且增加了辨证因素，各种合并症以及各种合并用药情况，其临床用药的群体接近各种合并症以及各种合并用药情况，其临床用药的群体接近于药物上市后的临床实际应用状况。于药物上市后的临床实际应用状

27、况。 通常，情况越复杂，越容易出现不良事件，发现不良反通常，情况越复杂，越容易出现不良事件，发现不良反应。应。 安全性分析安全性分析 常见不良事件和实验室指标改变常见不良事件和实验室指标改变 需要分析影响不良反应需要分析影响不良反应/ /事件发生频率的可能因素事件发生频率的可能因素( (如时如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等) )。 常见的不良事件通常在常见的不良事件通常在/期临床试验中是可以发现期临床试验中是可以发现的，如一些消化系统的不良反应等。的，如一些消化系统的不良反应等。！安全性分析安全性分析 严重不良事件和其他重要的不良事件严重不良事件和其他重

28、要的不良事件 应注意描述因不良事件应注意描述因不良事件( (不论其是否被排除了与药物有不论其是否被排除了与药物有关关) )而提前退出研究的受试者，或死亡患者情况。而提前退出研究的受试者，或死亡患者情况。 黄金有价，生命无价。药物上市前的严重不良反应主要黄金有价，生命无价。药物上市前的严重不良反应主要是在是在/期临床试验中发现的。期临床试验中发现的。 当然，在临床试验中存在伦理学的矛盾，为发现严重不当然，在临床试验中存在伦理学的矛盾，为发现严重不良反应增加临床观察的样本量，对于试验患者来说，承担了良反应增加临床观察的样本量，对于试验患者来说，承担了较大的安全风险，似乎又悖伦理，但临床研究的目的就

29、是要较大的安全风险，似乎又悖伦理，但临床研究的目的就是要通过上市前少数人的临床试验，来换取上市后多数人的安全，通过上市前少数人的临床试验，来换取上市后多数人的安全，因此，这也是符合社会伦理的。因此，这也是符合社会伦理的。安全性分析安全性分析各负其责各负其责有效整合有效整合 因不良反应而产生的赔偿由申办方负责，客因不良反应而产生的赔偿由申办方负责，客观上申办方需承担经济风险。观上申办方需承担经济风险。 目前，国内药厂数量多，但规模普遍较小，风目前，国内药厂数量多，但规模普遍较小，风险承受能力不足，面对数额较大的赔偿事件，可能险承受能力不足，面对数额较大的赔偿事件，可能会赔偿无力，进一步加重受试者

30、的损害，甚至导致会赔偿无力，进一步加重受试者的损害，甚至导致企业破产、职工下岗，引起社会问题。企业破产、职工下岗，引起社会问题。 寻求风险转移是目前较为可行的办法。寻求风险转移是目前较为可行的办法。保险保险:目前申办方寻求风险转移的有效途径。专利药的高定价：专利药的高定价：国外制药企业风险转移可通过专利药的高定价，由消费者最后买单；而国内药厂因历史原因开发专利药的能力差而缺乏这种避险机制。其他的避险方式：其他的避险方式：如共同出资设立“临床试验风险互助基金”。小型药企横向联合共同分担试验的损失和代价，部分缓解试验经费不足、风险承受能力不强等问题。 目前，国内药厂为节省资金，普遍没有为受试者购买

31、保险，也未目前，国内药厂为节省资金，普遍没有为受试者购买保险，也未设立类似基金，为风险的发生埋下隐患。需要相关管理部门和单位加设立类似基金，为风险的发生埋下隐患。需要相关管理部门和单位加强协商，出台有关政策，保证临床试验健康和良性运行。强协商，出台有关政策，保证临床试验健康和良性运行。 CROCRO可作为制药企业的一种可借用的可作为制药企业的一种可借用的外部资源，可在短时间内迅速组织起一个外部资源，可在短时间内迅速组织起一个具有高度专业化的和具有丰富临床研究经具有高度专业化的和具有丰富临床研究经验的临床研究队伍。验的临床研究队伍。 1.1.利用丰富的临床研究经验，特别是同类或相同药物临床利用丰富的临床研究经验，特别是同类或相同药物临床 研究经验，制定科学合理的临床研究方案，降低研发风险，研究经验，制定科学合理的临床研究方案，降低研发风险，提高研发成功率；提高研发成功率；2.2.通过临床研究协调会、项目启动会议，对