国有免疫系统及其应答

1、第十四章第十四章 固有免疫系统及其应答固有免疫系统及其应答 p136 概述：概述： 固有免疫：在长期的种系进化的过程中逐渐形成。固有免疫：在长期的种系进化的过程中逐渐形成。 特点特点：可遗传、无明显个体差异、：可遗传、无明显个体差异、 无特异性和免疫记忆性。无特异性和免疫记忆性。 作用：作用：主导机体非特异性抗感染免疫主导机体非特异性抗感染免疫 参与特异性免疫应答的启动、效参与特异性免疫应答的启动、效 应和调节应和调节免免疫疫防防御御天然免疫天然免疫屏障结构屏障结构体表屏障：物理、化学、生物屏障体表屏障：物理、化学、生物屏障 内部屏障：血脑屏障、血胎屏障内部屏障：血脑屏障、血胎屏障吞噬细胞：中

2、性粒细胞、单核吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞巨噬细胞NK、gdgdT、B-1、NKT、肥大细胞、肥大细胞、体液中的抗菌物质：补体、防御素、炎性介质体液中的抗菌物质：补体、防御素、炎性介质适应性免疫适应性免疫黏膜免疫系统黏膜免疫系统体液免疫：抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体体液免疫：抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体细胞免疫细胞免疫CTL TDTH及其释放的及其释放的CK一、组织屏障及其作用一、组织屏障及其作用屏障结构屏障结构 1、皮肤粘摸及其附属成分的屏障作用、皮肤粘摸及其附属成分的屏障作用 物理屏障物理屏障 化学屏障化学屏障 微生物学屏障微生物学屏障 2、血脑屏障、血脑屏障 3、血胎屏障、血胎屏

3、障 n物理屏障：皮肤黏膜、物理屏障：皮肤黏膜、肠蠕动、呼吸道上皮纤肠蠕动、呼吸道上皮纤毛运动、尿液冲洗。毛运动、尿液冲洗。 n化学屏障：汗腺分泌的化学屏障：汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不乳酸、皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸、胃酸、呼饱和脂肪酸、胃酸、呼吸道和消化黏液中的溶吸道和消化黏液中的溶菌酶、抗菌肽、补体等。菌酶、抗菌肽、补体等。 n生物学屏障：皮肤黏膜生物学屏障：皮肤黏膜寄生的正常菌群，如大寄生的正常菌群，如大肠杆菌可分泌细菌素抑肠杆菌可分泌细菌素抑制厌氧菌和革兰氏阳性制厌氧菌和革兰氏阳性菌定居和繁殖。菌定居和繁殖。体体 表表 屏屏 障障内部屏障：内部屏障： 血脑脊液屏障血脑脊液屏障由软脑膜、

4、脉由软脑膜、脉络丛的毛细血络丛的毛细血管壁和血管壁管壁和血管壁外的星状胶质外的星状胶质细胞构成，结细胞构成，结构致密，阻挡构致密，阻挡病原微生物及病原微生物及大分子物质进大分子物质进入中枢神经系入中枢神经系统。统。婴幼儿血脑屏婴幼儿血脑屏障发育不完善，障发育不完善，易发生中枢神易发生中枢神经系统感染经系统感染。内部屏障：内部屏障： 血胎屏障血胎屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成，防止母体中病原微同构成，防止母体中病原微生物进入胎儿体内。妊娠早生物进入胎儿体内。妊娠早期（头期（头3个月内）此屏障不完个月内）此屏障不完善，某些

5、病毒如风疹病毒感善，某些病毒如风疹病毒感染可引起流产、胎儿畸形和染可引起流产、胎儿畸形和死胎。死胎。（二）固有免疫细胞（二）固有免疫细胞 吞噬细胞吞噬细胞 树突状细胞树突状细胞 自然杀伤细胞自然杀伤细胞 NKTNKT细胞细胞 B1B1细胞细胞 TLTL 其它固有免疫细胞其它固有免疫细胞 中性粒细胞中性粒细胞 主要膜分子主要膜分子 (1)补体受体：补体受体：CR1、CR3 和和 CR4 (2)Fc受体：受体：lgG Fc受体（受体（FcR/）、）、IgA Fc受体受体 (3)其他膜分子：其他膜分子： LFA-1、IL-8R等。等。主要免疫学功能主要免疫学功能 清除侵入机体的病原微生物，在急性炎症

6、中起关键作用。清除侵入机体的病原微生物，在急性炎症中起关键作用。 (1) 直接吞噬清除病原体。直接吞噬清除病原体。 (2) 通过抗体受体和补体受体。通过抗体受体和补体受体。 IgG-Ag FcR 吞噬、杀伤；吞噬、杀伤； 细菌荚膜细菌荚膜 机体机体 IgM抗体抗体 激活补体激活补体 CR 吞噬吞噬1 吞吞 噬噬 细细 胞胞中性粒细胞中性粒细胞 ( (NeutrophilNeutrophil) ) 在普通光学显微镜下观察在普通光学显微镜下观察GiemsaGiemsa染色血涂片，中染色血涂片，中性粒细胞呈淡藕荷色，多叶核，胞浆中含有大量的细性粒细胞呈淡藕荷色，多叶核，胞浆中含有大量的细胞颗粒。透射

7、电镜下其胞浆颗粒清晰可辨。胞颗粒。透射电镜下其胞浆颗粒清晰可辨。白白细细胞胞的的渗渗出出和和迁迁移移中性粒细中性粒细胞的趋化胞的趋化趋化：细胞沿趋化：细胞沿着趋化因子浓着趋化因子浓度梯度，由低度梯度，由低浓度向高浓度浓度向高浓度作定向运动。作定向运动。 单核单核/巨噬细胞巨噬细胞 单核细胞（单核细胞（monocyte）、巨噬细胞）、巨噬细胞 (macrophage, M) 1）发育过程）发育过程 造血干细胞造血干细胞髓样前体细胞髓样前体细胞单核母细胞单核母细胞前单前单核细胞核细胞 -单核细胞（血液中）单核细胞（血液中）- 巨噬细胞（组织中）巨噬细胞（组织中） 单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通

8、光镜）。单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显粒明显( (中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。表面（右）。单核巨噬细胞单核巨噬细胞2）巨噬细胞表面受体及其识别的配体）巨噬细胞表面受体及其识别的配体 膜式识别受体膜式识别受体 病原相关分子模式病原相关分子模式 模式识别受体模式识别受体（pattern recognition receptor ，PRR） 固有免疫细胞表面存在的一类能直接识别病原固有免疫细胞表面存在的一类能直接识别病原 微生物

9、或凋亡细胞表面共有的特定分子结构（微生物或凋亡细胞表面共有的特定分子结构（PAMA） 的受体。的受体。 分泌型分泌型PRR：MBL、C-反应蛋白等反应蛋白等 膜膜 型型 PRR：种类多，主要介导巨噬细胞等吞噬、摄取微生物：种类多，主要介导巨噬细胞等吞噬、摄取微生物 等抗原物质。等抗原物质。 主要类别主要类别种类种类： 甘露糖受体、甘露糖受体、 清道夫受体、清道夫受体、Toll样受体等。样受体等。吞噬细胞对病原体的识别和吞噬吞噬细胞对病原体的识别和吞噬* *甘露糖受体：甘露糖受体： 识别微生物细胞壁识别微生物细胞壁糖蛋白、糖脂的甘糖蛋白、糖脂的甘露糖露糖 * *清道夫受体清道夫受体 识别乙酰化低

10、密度识别乙酰化低密度脂蛋白、脂蛋白、LPS、磷壁、磷壁酸磷脂酰丝氨酸，酸磷脂酰丝氨酸，参与对某些病原微参与对某些病原微生物，衰老、凋亡生物，衰老、凋亡细胞的清除。细胞的清除。 * *TollToll样受体：样受体： 识别不同病原体组识别不同病原体组分（分（LPS)LPS)，传递危，传递危险信号险信号 分泌型分泌型PRRPRR甘露聚糖结合凝甘露聚糖结合凝集素集素 （MBLMBL） * *属于肝脏合成的急属于肝脏合成的急性期反应蛋白性期反应蛋白 * *识别并结合识别并结合G G- -/G/G+ +菌、菌、酵母菌、某些病毒酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖等表面的甘露糖 * *激活激活MBLMBL补体途

11、径，补体途径，发挥调理、致炎作发挥调理、致炎作用。用。各种各种TLR及其相应配体及其相应配体 TLR9TLR9识别细菌识别细菌DNADNA含有的非甲基化的胞苷含有的非甲基化的胞苷- -胍（胍（CpG）DNA序列序列PRR的生物学特征：的生物学特征： * 较少多样性较少多样性,泛特异性识别泛特异性识别* 非克隆性表达非克隆性表达:同一类型细胞（如巨噬细胞）表达的同一类型细胞（如巨噬细胞）表达的 PRR具有相同的特异性。具有相同的特异性。 * 介导快速的生物学反应，无需细胞增殖。介导快速的生物学反应，无需细胞增殖。 病原相关分子模式病原相关分子模式 （pathogen associated mol

12、ecuar pattern，PAMP） 主要指病原微生物表面某些高度保守的的分子主要指病原微生物表面某些高度保守的的分子 结构或凋亡细胞表面共有的特定分子结构。结构或凋亡细胞表面共有的特定分子结构。 例如：脂多糖，例如：脂多糖， 肽聚糖、脂磷壁酸、甘露糖肽聚糖、脂磷壁酸、甘露糖 病毒的病毒的dsRNA等等 PAMPPAMP的特征：的特征： - - 通常为病原微生物所特有，而宿主细胞不产生；通常为病原微生物所特有，而宿主细胞不产生； - - 为微生物的生存或致病性所必需；为微生物的生存或致病性所必需； - - 为宿主天然免疫细胞泛特异性识别的分子基础为宿主天然免疫细胞泛特异性识别的分子基础 Ig

13、GFc受体补体受体细胞因子受体（1）清除杀伤病原体 氧依赖性途径：反应性氧/氮中间物 氧非依赖性途径：酸环境/溶菌酶/防御素2-4单核巨噬细胞单核巨噬细胞（monocytes and macrophages）2、加工提呈抗原、加工提呈抗原 摄取、加工处理抗原并向摄取、加工处理抗原并向T TL提呈抗原，启动适应性提呈抗原，启动适应性 免疫应答。免疫应答。3 3、分泌作用、分泌作用 分泌多种分泌多种CKCK和胞外酶和胞外酶 参与促进炎症反应参与促进炎症反应 发挥免疫调节作用发挥免疫调节作用 （IL-1IL-1、8 8，TNF-TNF-， （IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-10IL-10等

14、）等） 溶菌酶，胶原酶等）溶菌酶，胶原酶等）4 4、杀伤靶细胞、杀伤靶细胞 活化后的巨噬细胞活化后的巨噬细胞 有效杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞；有效杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞； 分泌分泌TNF-TNF-，诱导肿瘤和病毒感染细胞凋亡，诱导肿瘤和病毒感染细胞凋亡2 2、自然杀伤细胞（、自然杀伤细胞（natureal killer, NKnatureal killer, NK） 概述概述 NK细胞来源于骨髓淋巴样干细胞，主要分布细胞来源于骨髓淋巴样干细胞，主要分布 于外周血和脾脏。于外周血和脾脏。 特点：特点： 不表达不表达特异性抗原识别受体特异性抗原识别受体 直接杀伤直接杀伤靶细胞，且杀伤作用靶细胞

15、，且杀伤作用不受不受MHC限制限制 表面标记表面标记: TCR- mIg - CD56+ CD16+ （IgGFc受体）受体） 人 NK 细 胞NK细胞杀伤作用的机制细胞杀伤作用的机制 1、方式：、方式： 自然杀伤自然杀伤无须抗原预先致敏，和靶细胞接触后很快发挥无须抗原预先致敏，和靶细胞接触后很快发挥 杀伤效应（杀伤效应（4小时内）小时内） ADCC（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity） 2、机制：、机制： 1）穿孔素）穿孔素/颗粒酶颗粒酶 作用途径作用途径 2）Fas/FasL作用途径作用途径 3）TNF- /TNFR-I/TNFR-I

16、作用途径作用途径 ADCC1、识别HLA I 类分子的NK细胞受体1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）KIR跨膜糖蛋白跨膜糖蛋白 分为两个亚类：分为两个亚类：KIR2D，KIR3D 胞浆区氨基酸序列胞浆区氨基酸序列 胞浆区氨基酸序列较短，胞浆区氨基酸序列较短， 较长且含较长且含ITIM 与与DAP-12（含（含ITAM） (抑制受体）抑制受体） 非共价结合非共价结合 (活化受体）活化受体） KIR2DL/KIR3DL KIR2DS/KIR3DS （转导活化抑制信号）（转导活化抑制信号） （ 转导活化信号）转导活化信号）2）杀伤细胞凝集素样受体（）杀伤细胞凝集素样受

17、体（KLR） CD94 + NKG2A/NKG2C 组成的异二聚体，组成的异二聚体， 二者胞外区均有能与二者胞外区均有能与HLA-I分子的结合的结构域。分子的结合的结构域。 CD94 + NKG2A （胞浆含（胞浆含ITIM） 转导活化抑制信号（转导活化抑制信号（抑制抑制受体）受体） CD94 + NKG2C + DAP-12（含（含ITAM） 转导活化信号转导活化信号 （活化活化受体）受体）KIR 和和KLR均包含双重功能：均包含双重功能： 转导活化信号转导活化信号活化性受体活化性受体 转导抑制信号转导抑制信号-抑制性受体抑制性受体3）作用及意义）作用及意义 抑制性的抑制性的KIR/KLR

18、HLA-I类分子类分子 活化性的活化性的KIR/KLR 糖类配体糖类配体 细胞细胞HLA-I类分子正常表达类分子正常表达 细胞细胞HLA-I类分子表达下降或缺失类分子表达下降或缺失 抑制性受体与抑制性受体与HLA-I类分子间亲和力高类分子间亲和力高 活化性受体作用占主导活化性受体作用占主导 抑制信号占优势抑制信号占优势 活化信号占优势活化信号占优势 NK细胞不杀伤正常组织细胞不杀伤正常组织 NK细胞活化，杀伤靶细胞细胞活化，杀伤靶细胞2 识别非识别非HLA-I类分子的类分子的NK细胞活化受体细胞活化受体 NKG2D 主要表达在主要表达在NK细胞和细胞和TL表面。表面。 NKG2D - DAP1

19、0(胞浆区有胞浆区有ITAM) HLA-I类样分子类样分子 （主要表达在某些肿瘤细（主要表达在某些肿瘤细 胞和病毒感染细胞表面，胞和病毒感染细胞表面， 正常细胞缺失。）正常细胞缺失。） NK细胞活化细胞活化杀伤靶细胞杀伤靶细胞自然细胞毒性受体（自然细胞毒性受体（natural cytotoxicity receptors，NCR）NCR是是NK细胞特有的标志，也是其主要的活化受体。细胞特有的标志，也是其主要的活化受体。NCR识别的配体目前尚不清楚。识别的配体目前尚不清楚。3 NK生物学功能：生物学功能： 抗感染抗感染 抗肿瘤抗肿瘤 免疫调节：分泌细胞因子（如免疫调节：分泌细胞因子（如IFN-、

20、TNF-、 GM-CSF、 IL-3、M-CSF等）等） *促进促进T、B、APC等功能等功能 *促进或抑制造血细胞发育促进或抑制造血细胞发育n表面标志：表面标志：CD56CD56、TCR/CD3 TCR/CD3 n定居肝脏、骨髓定居肝脏、骨髓 n抗原识别谱较窄，主要针对脂类和糖脂抗原识别谱较窄，主要针对脂类和糖脂类抗原类抗原n杀伤靶细胞的机制与杀伤靶细胞的机制与CTLCTL类似类似 、NK细胞细胞 *主要分布于黏膜和上皮组织，其主要分布于黏膜和上皮组织，其TCR缺缺乏多样性乏多样性 *主要识别某些微生物或感染主要识别某些微生物或感染/突变细胞表突变细胞表达的共同抗原，其作用不受达的共同抗原，

21、其作用不受 MHC限制限制 *皮肤黏膜抗病毒感染，皮肤黏膜抗病毒感染， 杀伤肿瘤细胞，杀伤肿瘤细胞，其杀伤机制与其杀伤机制与NK细胞及细胞及CTL细胞相似。细胞相似。 B-1细胞细胞(CD5+) n分布：腹腔、胸腔分布：腹腔、胸腔、肠壁固有层、肠壁固有层 n抗原识别受体多样抗原识别受体多样性较少，主要性较少，主要针对针对TI2TI2抗原抗原, ,产生产生I IgMgM n主要承担腹腔、胸主要承担腹腔、胸腔等体腔部位腔等体腔部位的非特异性免疫防的非特异性免疫防御功能御功能n 分布：邻近血分布：邻近血管、神经、和腺管、神经、和腺体，易遭遇入侵体，易遭遇入侵的病原体的病原体 n 在在LPSLPS、C

22、3aC3a、C5aC5a作用下作用下释放释放生物活性介质生物活性介质发挥趋化、激活发挥趋化、激活补体和致炎效应补体和致炎效应 肥大细胞肥大细胞（三）固有体液免疫分子及其主要作用（三）固有体液免疫分子及其主要作用1、补体系统、补体系统 旁路途径、旁路途径、MBL途径途径 MAC溶菌、溶细胞溶菌、溶细胞 趋化作用（趋化作用（C3a、C5a） 调理作用（调理作用（C3b、C4b）2、细胞因子、细胞因子 抗病毒感染抗病毒感染- IFN-/ 促进炎症反应促进炎症反应IL-1、IL-8 免疫调节、抗肿瘤免疫调节、抗肿瘤-IFN- ，TNF3、防御素、防御素 一组耐蛋白酶、富含精氨酸的小分子多肽。一组耐蛋白

23、酶、富含精氨酸的小分子多肽。 对细菌、真菌和带包膜的病毒具有广谱的直接杀伤活性。对细菌、真菌和带包膜的病毒具有广谱的直接杀伤活性。4、溶菌酶、溶菌酶 不耐热的碱性蛋白，广泛存在于体液和细胞溶酶体中，主要不耐热的碱性蛋白，广泛存在于体液和细胞溶酶体中，主要破坏破坏G+菌的细胞壁菌的细胞壁-菌细胞裂解。菌细胞裂解。四、固有免疫应答的作用时相四、固有免疫应答的作用时相（一）瞬时固有免疫应答阶段（一）瞬时固有免疫应答阶段 发生于感染后的发生于感染后的0-4小时内。小时内。 抗感染机制抗感染机制 屏障作用屏障作用 吞噬作用吞噬作用 激活补体旁路途、激活补体旁路途、MBL途径溶菌、溶细胞途径溶菌、溶细胞（

24、二）早期固有免疫应答阶段（二）早期固有免疫应答阶段 发生于感染后的发生于感染后的4-96小时内。小时内。 细胞因子产生细胞因子产生 NK细胞、细胞、 TL 巨噬细胞的募集和活化巨噬细胞的募集和活化 杀伤胞内菌和病毒杀伤胞内菌和病毒 产生大量促炎细胞因子产生大量促炎细胞因子 补体系统进一步活化补体系统进一步活化 和其他炎性介质和其他炎性介质 调理作用、溶菌作用加强调理作用、溶菌作用加强 炎症反应出现炎症反应出现（三）适应性免疫应答的诱导阶段（三）适应性免疫应答的诱导阶段 发生于感染发生于感染96小时之后小时之后 活化的巨噬细胞、树突状细胞活化的巨噬细胞、树突状细胞 作为作为APC对抗原加工、提呈

25、，对抗原加工、提呈， 细胞表面协同刺激分子细胞表面协同刺激分子 以抗原肽以抗原肽-MHC表达于细胞表达于细胞 表达上调表达上调 。 表面。表面。 血液、淋巴液血液、淋巴液 外周免疫器官外周免疫器官 诱导产生适应性免疫应答诱导产生适应性免疫应答（四）（四）固有免疫和适应性免疫的识别特点固有免疫和适应性免疫的识别特点识别特点识别特点 固有免疫固有免疫 适应性免疫适应性免疫识别的识别的Ag种类和种类和 识别微生物及其产物识别微生物及其产物 既可识别微生物分子既可识别微生物分子Ag靶分子结构靶分子结构 或凋亡细胞的特定或凋亡细胞的特定 也可识别非微生物也可识别非微生物Ag 组分组分 （PAMA）识别的特异性识别的特异性 不高，仅能区分不同不高，仅能区分不同 高度特异性，可区分高度特异性，可区分 种类的微生物种类的微生物 同种间、同一微生物同种间、同一微生物 不同的不同的Ag组分组分应答特点应答特点 无细胞克隆增殖无细胞克隆增殖 淋巴细胞克隆增殖淋巴细胞克隆增殖 迅速产生应答迅速产生应答 有免疫记忆性有免疫记忆性 无免疫记忆性无免疫记忆性（五）固有免疫的生物学意义（五）固有免疫的生物学意义n抗感染抗感染 n抗肿瘤抗肿瘤 n维持自身耐受维持自身耐受 n参与特异性免疫：参与特异