病毒性肝炎培训课件

1、病毒性肝炎培训课件病毒性肝炎培训课件病毒性肝炎在我国危害极大病毒性肝炎在我国危害极大 乙型肝炎患者近乙型肝炎患者近3千万千万每年近每年近 30万万 人死于肝炎或肝癌人死于肝炎或肝癌病毒性肝炎在我国各类传染病中病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高发病率最高讲课顺序安排：讲课顺序安排：第一部分第一部分 肝炎总论及病因分类肝炎总论及病因分类第二部分第二部分 各型病毒性肝炎的特征各型病毒性肝炎的特征第三部分第三部分 病毒性肝炎的病理特点及临床表现病毒性肝炎的病理特点及临床表现第四部分第四部分 实验室检查结果的判定实验室检查结果的判定第五部分第五部分 诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断第六部分第六部分 治治

2、 疗疗第七部分第七部分 预预 防防第一部分第一部分 肝炎总论及病因分类肝炎总论及病因分类转氨酶升高患肝炎需要隔离转氨酶升高患肝炎需要隔离？肝炎肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。其病因复杂多样其病因复杂多样：病毒性肝炎病毒性肝炎酒精性肝病酒精性肝病脂肪肝；临床十分常见脂肪肝；临床十分常见药物性肝炎：药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎遗传代谢性疾病遗传代谢性疾病工业化学物中毒：四氯化碳、

3、二甲苯、二恶英等工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等病毒性肝炎的分类病毒性肝炎的分类黄热病毒（黄热病毒（YFV）EB病毒（病毒（EBV）巨细胞病毒（巨细胞病毒（CMV）单纯疱疹病毒（单纯疱疹病毒（HSV）风疹病毒风疹病毒(RV)能引起肝功能损害的病毒有很多：能引起肝功能损害的病毒有很多：它它们们均均非非嗜嗜肝肝病病毒毒所致肝损害为继发性所致肝损害为继发性 病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎。引起的肝炎。目前已知的嗜肝病毒有五种目前已知的嗜肝病毒有五种： HAV（甲）、（甲）

4、、HBV（乙）、（乙）、HCV（丙）、（丙）、 HDV（丁）和（丁）和HEV（戊）。（戊）。庚型肝炎病毒（庚型肝炎病毒（HGV）少见）少见 第二部分第二部分 各型病毒性肝炎的特征各型病毒性肝炎的特征一、甲型病毒性肝炎一、甲型病毒性肝炎甲甲 肝肝 HAV为单股正链为单股正链 RNA 病毒病毒，归类于小，归类于小RNA病病 毒科肝炎病毒属毒科肝炎病毒属病毒形态：病毒形态：1973年，年，Feinstone等采用免疫电镜首次观察到等采用免疫电镜首次观察到该病毒。该病毒。病毒直径病毒直径27 nm，无囊膜，为正，无囊膜，为正20面体球形颗粒面体球形颗粒（一）病原学（一）病原学甲甲 肝肝HAV体外抵抗力

5、较强，低温下可长期存活体外抵抗力较强，低温下可长期存活HAV 传染性高于传染性高于 HEV，发病有，发病有家庭聚集现象家庭聚集现象100 加热加热 5 分钟可使病毒灭活分钟可使病毒灭活抵抗力抵抗力：病毒分型和抗原抗体系统：病毒分型和抗原抗体系统：HAV仅有仅有一个血清型一个血清型和和一个抗原抗体系统一个抗原抗体系统抗抗HAV-IgM：是诊断：是诊断HAV急性感染的指标急性感染的指标抗抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志是保护性抗体，是产生免疫力的标志甲甲 肝肝（二）流行病学（二）流行病学传染源：主要为急性患者和隐性感染者传染源：主要为急性患者和隐性感染者自潜伏期末至发病后自潜伏期

6、末至发病后10天传染性强天传染性强急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强发病后发病后34周，基本无传染性周，基本无传染性甲甲 肝肝传播途径：传播途径：粪粪口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、 蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起易感人群及免疫力易感人群及免疫力好发于儿童与青少年好发于儿童与青少年感染后免疫力持久感染后免疫力持久我国我国40岁以上成人

7、岁以上成人90%98%抗抗HAV-IgG阳性阳性6个月以内婴儿个月以内婴儿母 亲抗抗 体体甲甲 肝肝（三）发病机理（三）发病机理以往认为以往认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用。对肝细胞有直接杀伤作用。目前观点目前观点：HAV导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。甲甲 肝肝（四）临床特点（四）临床特点1. 潜伏期：潜伏期：26周周2. 流行季节流行季节各型病毒性肝炎散发病例均无明显季节性。各型病毒性肝炎散发病例均无明显季节性。甲肝、戊肝的暴发流行多见与秋冬季节或雨甲肝、戊肝的暴发流行多见与秋冬季节或雨 水多、洪水泛滥的季节。水多、洪水泛滥的季节。3. 临床

8、特点临床特点HAV隐性感染多于显性感染隐性感染多于显性感染临床病例无黄疸型多于黄疸型临床病例无黄疸型多于黄疸型甲肝预后良好甲肝预后良好甲甲 肝肝（五）预（五）预 后后无慢性化倾向无慢性化倾向无演化成肝癌的危险无演化成肝癌的危险发生肝衰竭者罕见发生肝衰竭者罕见二、乙型病毒性肝炎二、乙型病毒性肝炎乙乙 肝肝（一）病原学（一）病原学HBV属属 嗜肝嗜肝DNADNA病毒病毒土拨鼠肝炎病毒（土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（鸭乙型肝炎病毒（DHBV）苍鹭乙型肝炎病毒（苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）乙乙 肝肝 HBV HBV血清标志物及其临床意义血清标志物及其临

9、床意义（1）HBsAg出现时间：出现时间：HBV感染后感染后26个月（潜伏期）个月（潜伏期）持续时间：持续时间：急性自限性肝炎：急性自限性肝炎：6个月内可消失个月内可消失慢性肝炎或慢性慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性携带者：可持续阳性乙乙 肝肝（2 2）抗）抗-HBs-HBs出现时间：急性感染后期或出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后消失后（空白期（空白期 或或 窗口期）窗口期）抗抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）为保护性抗体（中和抗体）其出现标志着其出现标志着HBV感染进入恢复期感染进入恢复期抗抗-HBs 对相同对相同 HBsAg亚型的亚型的HBV再感染有免再感染有免 疫力，

10、但对不同亚型的疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。保护力不完全。乙乙 肝肝（3）HBeAgHBeAg是是HBcAg的降解产物的降解产物HBV CHBV C基因基因前前C区区C 区区前前C / / C 蛋白蛋白HBeAgHBcAg表表 达达切割、加工切割、加工分泌到细胞外分泌到细胞外HBeAg只存在于血清中只存在于血清中乙乙 肝肝HBeAg是病毒复制和传染性的标志是病毒复制和传染性的标志血清血清HBeAg阳性者中，阳性者中，HBV DNA阳性率阳性率为为92%左右左右乙乙 肝肝（4）抗）抗-HBe出现时间：随着出现时间：随着HBeAg的消失而出现的消失而出现抗抗-HBe的出现标志着病毒复制减

11、少、传染性降低的出现标志着病毒复制减少、传染性降低抗抗-HBe阳性者中，阳性者中，16.3%30%左右左右HBV DNA仍阳性仍阳性 可能与前可能与前C基因变异有关基因变异有关 易加重病情、易演变为肝硬化易加重病情、易演变为肝硬化-干扰素疗效亦较差干扰素疗效亦较差（5）HBcAg乙乙 肝肝HBcAg主要存在于主要存在于HBV感染的肝细胞内或感染的肝细胞内或DANE颗粒颗粒 核心中，到血液中即被降解为核心中，到血液中即被降解为HBeAg。一般血清学方法检测不到一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗，而只能检测到抗-HBc（6）抗）抗-HBc抗抗HBc-IgM：是：是HBV近期感染或慢性

12、感染者病毒活动的标志近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗抗HBc-IgG：凡：凡“有过有过” HBV感染者均可阳感染者均可阳性性HBcAg的免疫原性最强的免疫原性最强持续时间：持续时间：618个月个月可终身阳性可终身阳性（6）HBV DNA是病毒复制和有传染性最直接的证据是病毒复制和有传染性最直接的证据检测方法：斑点杂交法、检测方法：斑点杂交法、PCR法法（7）DNAP（DNA多聚酶）：多聚酶）：是逆转录酶是逆转录酶也是直接反应病毒复制的指标之一也是直接反应病毒复制的指标之一乙乙 肝肝（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志：也可作为病毒复制的标志HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录

13、水具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。平，并对宿主癌基因可能有激活作用。 乙乙 肝肝4. HBV4. HBV感染的常用研究模型感染的常用研究模型HBV人工培养尚未成功人工培养尚未成功HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩感染动物模型：黑猩猩、树鼩HBV基因转染细胞株：基因转染细胞株：G2.2.15细胞细胞转基因动物：转基因鼠转基因动物：转基因鼠其他嗜肝其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型病毒感染的动物模型乙乙 肝肝（二）流行病学（二）流行病学1. 1. 传染源：传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者2. 2. 传播途径传播途径：水

14、平传播水平传播最主要途径是注射或粘膜接触含最主要途径是注射或粘膜接触含HBV 的血液及分泌物的血液及分泌物性传播：不少见。性传播：不少见。密切接触：有可能密切接触：有可能饮食传播：可能性较小。饮食传播：可能性较小。乙乙 肝肝垂直传播垂直传播主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜 有破损而接触母血）和产后密切接触有破损而接触母血）和产后密切接触经胎盘及生殖细胞传播：有可能经胎盘及生殖细胞传播：有可能医源性传播医源性传播输血或注射器、血透机、内窥镜等消输血或注射器、血透机、内窥镜等消 毒不严格毒不严格垂直传播是我国垂直传播是我国HBV感染的主要模式感染的主要模式乙乙

15、肝肝3. 易感人群易感人群（1）感染者年龄高峰：低发病区：）感染者年龄高峰：低发病区：2040岁岁高发病区：高发病区：48岁岁（2）男女感染率相近，但发病者男多于女）男女感染率相近，但发病者男多于女（3）感染时年龄）感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。携带状态（免疫耐受）。（4）感染后对相同）感染后对相同HBsAg亚型的亚型的HBV再感染有持久再感染有持久 免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。乙乙 肝肝（三）临床特点（三）临床特点1. 潜伏期：潜伏期：26个月个月急性感染急性感染慢

16、性乙型肝炎慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化肝癌肝癌死亡死亡慢性携带者慢性携带者痊愈痊愈肝硬化肝硬化痊愈痊愈死亡死亡静止性肝硬化静止性肝硬化2. 临床类型：临床类型：乙乙 肝肝慢性慢性HBsAg携带者：无临床症状，携带者：无临床症状，HBeAg亦可亦可 阳性。大部分肝组织有病理变化。阳性。大部分肝组织有病理变化。（五）预（五）预 后后婴幼儿期感染：近婴幼儿期感染：近90%转为慢性转为慢性成年人感染：成年人感染：85%以上可痊愈，以上可痊愈，10%左右转为慢性左右转为慢性慢性乙肝慢性乙肝肝硬化肝硬化肝肝 癌癌10%10%“三部曲三部曲”三、丙型病毒性肝炎三、丙型病毒性肝炎丙丙 肝肝丙肝是经济发达国家病毒性

17、肝炎的主要类型丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型（一）病原学（一）病原学HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒是第一个利用分子生物学技术发现的病毒原称原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒” 1989年年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与血清中成功克隆出与HCV RNA互补的互补的cDNA。HCV为单股正链为单股正链RNA病毒，可能属黄病毒属病毒，可能属黄病毒属（二）流行病学（二）流行病学丙丙 肝肝1. 传染源：传染源：主要为急、慢性丙肝患者和慢性主要为急、慢性丙肝患者和慢性HCV携带者

18、携带者2. 传播途径：传播途径：主要通过血液主要通过血液/体液传播：输血、血透、注射、针刺等体液传播：输血、血透、注射、针刺等其他：性传播、垂直传播其他：性传播、垂直传播3. 易感人群：易感人群：人群普遍易感。人群普遍易感。HCV感染的母亲所生婴儿感染率高感染的母亲所生婴儿感染率高丙丙 肝肝（三）发病机理（三）发病机理与乙肝类似，也以免疫介导的肝损伤为主与乙肝类似，也以免疫介导的肝损伤为主（四）临床特点（四）临床特点潜伏期：潜伏期：226周，平均周，平均8周周特特 点点 隐性感染者及慢性无症状隐性感染者及慢性无症状HCV携带者多见携带者多见 急性丙肝较少见急性丙肝较少见 慢性丙肝表现酷似慢性乙

19、肝，但起病较隐匿，慢性丙肝表现酷似慢性乙肝，但起病较隐匿， 临床症状及临床症状及ALT升高水平较乙肝轻。升高水平较乙肝轻。 丙丙 肝肝（四）预（四）预 后后HCV感染极易转为慢性感染极易转为慢性HCV感染慢性化率为感染慢性化率为40%50%，有报道高达，有报道高达87.5%30%50%的慢性的慢性HCV感染者发展为肝硬化感染者发展为肝硬化HCV感染者肝癌发生率也明显高于乙肝感染者肝癌发生率也明显高于乙肝四、丁型病毒性肝炎四、丁型病毒性肝炎丁丁 肝肝（一）病原学（一）病原学HDV，又称，又称因子。为单股负链因子。为单股负链RNA病毒。病毒。HDV为缺陷病毒，必须依赖嗜肝为缺陷病毒，必须依赖嗜肝D

20、NA病毒才能复制。病毒才能复制。1. HDV形态：形态：直径：直径：3537 nm表面包裹表面包裹HBsAg核心为核心为HDV RNA和和 HDAg丁丁 肝肝2. HDAg和抗和抗-HDVHDAg是是HDV感染的直接标志感染的直接标志抗抗HDV-IgM：是：是HDV早期感染标志早期感染标志抗抗HDV-IgG：是：是HDV既往感染的标志既往感染的标志慢性慢性HDV感染时，两种抗体可长期共存感染时，两种抗体可长期共存丁丁 肝肝（二）流行病学（二）流行病学1. 传染源：急、慢性丁肝病人及慢性传染源：急、慢性丁肝病人及慢性HBV/HDV 携带者。携带者。2. 传播途径：同传播途径：同 HBV 我国似以

21、密切接触传播为主。我国似以密切接触传播为主。3. 易感人群易感人群co-infction 未受未受HBV感染的人群感染的人群super-infection 已受已受HBV感染的人群感染的人群丁丁 肝肝（三）发病机理（三）发病机理可能既有病毒的直接作用，也有宿主免疫反应介导可能既有病毒的直接作用，也有宿主免疫反应介导（四）临床表现及预后（四）临床表现及预后HBV感染者混合或感染者混合或重叠感染重叠感染HDV后后易加重病情易加重病情易慢性化易慢性化易演变为肝硬化易演变为肝硬化易发展为肝癌易发展为肝癌戊戊 肝肝五、戊型病毒性肝炎五、戊型病毒性肝炎 戊肝，原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎戊肝，原称

22、为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎 HEV为单股线状正链为单股线状正链 RNA病毒，病毒， 现暂归类于嵌杯病毒科。现暂归类于嵌杯病毒科。 其流行病学特征、发病机理及临床表现与甲肝类其流行病学特征、发病机理及临床表现与甲肝类 似，不转为慢性。似，不转为慢性。 抗抗-HEV：抗抗HEV-IgM：是近期内：是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值感染的标志，有早期诊断价值抗抗HEV-IgG：HEV感染后可长期存在，可用于流行病学调查感染后可长期存在，可用于流行病学调查戊戊 肝肝 临床特点临床特点 HEV体外抵抗力及传染性较体外抵抗力及传染性较HAV低，发病无家庭低，发病无家庭 集聚现象；集聚现象； 暴

23、发流行较多见暴发流行较多见 急性黄疸型感染的发生率高于甲肝，且黄疸较深；急性黄疸型感染的发生率高于甲肝，且黄疸较深； 临床症状及肝损害程度较甲肝重；临床症状及肝损害程度较甲肝重； 老年人及孕妇感染后易发展为重型肝炎，病死率高。老年人及孕妇感染后易发展为重型肝炎，病死率高。第三部分第三部分 病毒性肝炎的病病毒性肝炎的病理特点及临床表现理特点及临床表现病毒性肝炎的临床类型病毒性肝炎的临床类型2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准急性肝炎急性肝炎急性无黄疸型急性无黄疸型急性黄疸型急性黄疸型慢性肝炎慢性肝炎轻度轻度中度中度重度重度重型肝炎重型肝炎急性重型肝炎急性重

24、型肝炎亚急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎慢性重型肝炎分早、中、晚期分早、中、晚期淤胆型肝炎淤胆型肝炎肝炎肝硬化肝炎肝硬化一、急性病毒性肝炎一、急性病毒性肝炎（一）急性病毒性肝炎的病理特点（一）急性病毒性肝炎的病理特点 急性黄疸型与急性无黄疸型肝炎病理表现基本急性黄疸型与急性无黄疸型肝炎病理表现基本相同，但后者相对较轻。相同，但后者相对较轻。病理特点：病理特点： 肝细胞坏死不严重，以肝细胞水肿、气球肝细胞坏死不严重，以肝细胞水肿、气球 样变和嗜酸性变性为特点，可有点状坏死和灶性坏死。样变和嗜酸性变性为特点，可有点状坏死和灶性坏死。 黄疸型者可有毛细胆管扩张或含胆栓。黄疸型者可有毛细胆管扩张

25、或含胆栓。（二）急性病毒性肝炎的临床表现（二）急性病毒性肝炎的临床表现 病原体：病原体：HAV和和HEV多见（发热、黄疸亦多见）多见（发热、黄疸亦多见） HBV、HCV和和HDV较少见较少见急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程23个月个月急性肝炎急性肝炎1. 1. 急性黄疸型肝炎急性黄疸型肝炎（acute icteric hepatitis）特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期急黄肝急黄肝各期主要表现各期主要表现(1)(1)黄黄疸疸前前期期

26、发热及上感样症状：发热及上感样症状：热程多热程多1周周乏力：乏力：全身疲乏、四肢无力全身疲乏、四肢无力消化道症状：消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐纳差、厌油、恶心、呕吐少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现体征多不明显体征多不明显后期后期ALT开始升高开始升高（数天（数天21天，平均天，平均7天）天）急黄肝急黄肝(2)黄黄疸疸期期发热好转，出现黄疸发热好转，出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染尿黄、眼黄、皮肤黄染黄疸加深，消化道症状减轻黄疸加深，消化道症状减轻肝脏炎性表现达顶峰：肝脏炎性表现达顶峰：ALT , 黄疸，部分黄疸，部分 有肝脾肿大、肝区叩痛有肝脾肿大、肝区

27、叩痛(3)恢复期恢复期（26周，平均周，平均3周）周）（1216周，平均周，平均1个月）个月）肝炎后高胆红素血症肝炎后高胆红素血症鲁米那治疗有效鲁米那治疗有效图图急黄肝急黄肝(2)黄黄疸疸期期发热好转，出现黄疸发热好转，出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染尿黄、眼黄、皮肤黄染黄疸加深，消化道症状减轻黄疸加深，消化道症状减轻肝脏炎性表现达顶峰：肝脏炎性表现达顶峰：ALT , 黄疸，部分黄疸，部分 有肝脾肿大、肝区叩痛有肝脾肿大、肝区叩痛(3)恢复期恢复期（26周，平均周，平均3周）周）（1216周，平均周，平均1个月）个月）肝炎后高胆红素血症肝炎后高胆红素血症鲁米那治疗有效鲁米那治疗有效图图2. 2.

28、 急性无黄疸型肝炎急性无黄疸型肝炎临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点： 整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型；整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型； 临床症状、体征及肝功能损害程度较轻临床症状、体征及肝功能损害程度较轻二、慢性病毒性肝炎二、慢性病毒性肝炎定义：定义：肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作，肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作， 病程超过病程超过6个月个月病原体：病原体：主要见于主要见于HBV、HCV和和HDV感染感染 尚无尚无HAV、HEV引起慢性肝炎的证据引起慢性肝炎的证据 许

29、多病人以慢性肝炎为首发表现许多病人以慢性肝炎为首发表现复习：复习：HBV、HCV慢性化比例慢性化比例慢性肝炎慢性肝炎（一）病理特点（一）病理特点轻度：轻度：类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生中度和重度中度和重度：以碎屑样坏死或桥状坏：以碎屑样坏死或桥状坏 死为特点，死为特点，有明显的纤维组织增生或间隔形成有明显的纤维组织增生或间隔形成慢性肝炎慢性肝炎（二）慢性病毒性肝炎的临床表现（二）慢性病毒性肝炎的临床表现活动期主要表现为：活动期主要表现为：乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；纳差、腹胀、面色灰暗；纳差、腹胀、面色灰暗； 慢性

30、肝病面容慢性肝病面容病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育；病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育；可有肝脾肿大；可有肝脾肿大；少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、 乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性；乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性；化验：化验：ALT反复轻中度升高，球蛋白持续升高，严反复轻中度升高，球蛋白持续升高，严 重者白蛋白减少重者白蛋白减少（可分为轻、中、重度）（可分为轻、中、重度）轻度者表现可不典型轻度者表现可不典型三、淤胆型肝炎三、淤胆型肝炎（一）病理特点：（一）病理特点： 炎细胞浸润及肝细

31、胞坏死轻微，有明显毛细胆管扩张、炎细胞浸润及肝细胞坏死轻微，有明显毛细胆管扩张、胆汁淤积和胆栓形成。胆汁淤积和胆栓形成。（二）临床表现（二）临床表现病原体：病原体：可见于各型肝炎病毒感染可见于各型肝炎病毒感染起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重；起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重；胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅；胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅；化验：化验：ALT轻度升高，轻度升高，TB显著升高，以结合胆显著升高，以结合胆 红素为主；红素为主；-GT、ALP及胆固醇明显升高。及胆固醇明显升高。临床特点临床特点四、重型病毒性肝炎四、重型病毒性肝炎分类标准分类标准急性重肝：急性重肝：急黄肝

32、起病急黄肝起病2周内出现极度乏力，消周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现化道症状明显，迅速出现度以上肝性脑病表现，度以上肝性脑病表现，凝血酶原活动度凝血酶原活动度40%者。者。亚急性重肝：亚急性重肝：急黄肝，起病急黄肝，起病15天至天至24周出现重肝周出现重肝表现者。首先出现表现者。首先出现度以上肝性脑病者，称为脑度以上肝性脑病者，称为脑病型，首先出现腹水及相关症候者，称为腹水型。病型，首先出现腹水及相关症候者，称为腹水型。慢重肝：慢重肝：临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或硬化或HBsAg携带史者；或有慢性肝病辅助诊携带史者；或有慢性肝病辅助诊 断

33、依据；或肝穿刺支持慢性肝炎等。断依据；或肝穿刺支持慢性肝炎等。重重 肝肝重重 肝肝（一）病理特点：（一）病理特点：重型肝炎的病理改变以大块状或亚大块状肝坏死为特征。重型肝炎的病理改变以大块状或亚大块状肝坏死为特征。急性重肝：主要为大块状肝坏死，肝细胞再生不明显。急性重肝：主要为大块状肝坏死，肝细胞再生不明显。亚急性重肝和慢重肝：主要为亚大块状肝坏死，可有肝亚急性重肝和慢重肝：主要为亚大块状肝坏死，可有肝 细胞再生，假小叶形成。细胞再生，假小叶形成。重重 肝肝（二）临床表现（二）临床表现三类重型肝炎临床表现类似，但发展速度和病程三类重型肝炎临床表现类似，但发展速度和病程 不同。不同。急重肝：来势

34、迅猛，病情凶险，病死者自然病程急重肝：来势迅猛，病情凶险，病死者自然病程 多在多在2周以内。周以内。亚重肝：进展较慢，自然病程多在数周数月。亚重肝：进展较慢，自然病程多在数周数月。慢重肝：进展速度与亚重肝相似，但病程更长，慢重肝：进展速度与亚重肝相似，但病程更长， 且有反复波动趋势，常迁延数月。且有反复波动趋势，常迁延数月。重重 肝肝1. 1. 重型肝炎的临床特征性表现重型肝炎的临床特征性表现极度乏力；极度乏力；消化道症状进行性加重，尤常出现频繁恶心、呕吐消化道症状进行性加重，尤常出现频繁恶心、呕吐 及顽固呃逆；及顽固呃逆；黄疸迅速进行性加深；（每天上升黄疸迅速进行性加深；（每天上升 17.1

35、 mol/L或大或大 于正常值于正常值10倍）倍） 出血倾向进行性加重，后期消化道大出血；出血倾向进行性加重，后期消化道大出血；腹胀明显，腹水；后期可出现肝肾综合征；腹胀明显，腹水；后期可出现肝肾综合征；可出现肝性脑病表现；可出现肝性脑病表现；肝浊音界缩小；肝浊音界缩小；酶酶胆分离；胆分离；凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度肾肾心心肌肉肌肉血清血清ALT升高程度与肝损伤程度不平行升高程度与肝损伤程度不平行意义：对判定急、慢性肝炎有一定帮助意义：对判定急、慢性肝炎有一定帮助（2）门冬氨酸转氨酶（）门冬氨酸转氨酶（AST/GOT）AST明显升高者提示肝细胞损伤

36、较严重明显升高者提示肝细胞损伤较严重ALT 胞浆内；胞浆内； AST 线粒体内线粒体内（3）-GT和和ALP (AKP)两者均是反应胆汁淤积的指标两者均是反应胆汁淤积的指标-GT 肝细胞膜结合肝细胞膜结合 ALP 肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中2. 胆红素测定胆红素测定（1）血清胆红素）血清胆红素血清总胆红素升高水平可反应肝细胞损伤程度血清总胆红素升高水平可反应肝细胞损伤程度直接胆红素占总胆红素的比例对判断黄疸性质有直接胆红素占总胆红素的比例对判断黄疸性质有 一定帮助一定帮助（2）尿二胆）尿二胆尿胆红素：均为结合胆红素尿胆红素：均为结合胆红素尿胆素元：急黄肝高峰期或淤胆性

37、肝炎及胆道尿胆素元：急黄肝高峰期或淤胆性肝炎及胆道 梗阻时，尿胆元可阴性梗阻时，尿胆元可阴性3. 甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFP）急性肝炎：一般不升高急性肝炎：一般不升高慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好转后降低慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好转后降低重型肝炎：可升高重型肝炎：可升高 预后较好预后较好？诊断诊断PHC：500 ng/ml，4周以上周以上 200500 ng/ml，8周以上周以上4. 白蛋白、球蛋白白蛋白、球蛋白白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助白白/球比例：不宜作

38、为判断肝纤维化及疗效的指标球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标5. 凝血酶原时间（凝血酶原时间（PT）和凝血酶原活动度（）和凝血酶原活动度（PTA）PT和和PTA可以敏感地反应肝脏损害的严重程度可以敏感地反应肝脏损害的严重程度Vit K依赖性凝血因子：依赖性凝血因子：、主要由肝脏合成的凝血因子：主要由肝脏合成的凝血因子：、因子半衰期最短因子半衰期最短PT主要检测外源性凝血系统中主要检测外源性凝血系统中、等活性等活性正常值：正常值：PT 1216秒秒PTA303PT 8.7 100% （80%100%）PTA 20%时可自发性出血，时可自发性出血，10%时预后恶劣时预后恶劣三、病毒感染血清标

39、志物的临床检测及意义三、病毒感染血清标志物的临床检测及意义（一）甲（一）甲 肝肝病毒培养及电镜检测目前在临床上均不能常规开展病毒培养及电镜检测目前在临床上均不能常规开展ELISA法检测抗法检测抗HAV-IgM是目前诊断急性甲肝最可是目前诊断急性甲肝最可 靠、最敏感、应用最广的方法。靠、最敏感、应用最广的方法。抗抗HAV-IgG检测：主要用于人群感染率的调查检测：主要用于人群感染率的调查（二）乙（二）乙 肝肝1. “两对半两对半”的意义判定的意义判定 有无传染性？有无传染性？HBsAg：绝大部分：绝大部分HBV现症感染为阳性，但阳性并现症感染为阳性，但阳性并 不能肯定有传染性。不能肯定有传染性。

40、抗抗-HBs：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除，：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除， 病情恢复。病情恢复。HBeAg：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性， 但阴性者不能否定有病毒复制。但阴性者不能否定有病毒复制。抗抗-HBe：单看其阳性与否意义不大，应结合：单看其阳性与否意义不大，应结合HBV DAN检测。检测。抗抗HBc-IgM（）：提示近期有急性（）：提示近期有急性HBV感染或慢感染或慢 性感染者病毒复制活跃。性感染者病毒复制活跃。抗抗HBc-IgG（）：凡有过（）：凡有过HBV感染者均可阳性，感染者均可阳性， 单凭此不能判断目前单凭此不能判断目前

41、HBV的感染状态。的感染状态。2. HBV DNA2. HBV DNA（）（）是病毒感染的直接证据是病毒感染的直接证据（）提示病毒复制水平低或已清除提示病毒复制水平低或已清除（三）丙（三）丙 肝肝抗抗-HCV：不是保护性抗体，阳性者有传染性：不是保护性抗体，阳性者有传染性抗抗HCV-IgM：无早期诊断价值，持续阳性预示慢：无早期诊断价值，持续阳性预示慢 性化或重症化性化或重症化HCV RNA是是HCV感染和有传染性的直接证据感染和有传染性的直接证据（四）丁（四）丁 肝肝HDAg和和HDV RNA均是均是HCV感染的直接证据感染的直接证据抗抗HDV-IgM：既可用于早期诊断，也是诊断慢性：既可用

42、于早期诊断，也是诊断慢性 HDV感染的敏感指标。感染的敏感指标。（五）戊（五）戊 肝肝抗抗HEV-IgM：可用于急性戊肝的早期诊断。：可用于急性戊肝的早期诊断。抗抗HEV-IgG：可用作回顾性诊断及流行病学调查。：可用作回顾性诊断及流行病学调查。四、病理学检查四、病理学检查常用方法：肝穿刺活检术常用方法：肝穿刺活检术 普通普通HE染色、免疫组化染色染色、免疫组化染色五、其他检查：五、其他检查：B超、超、CT、MRI等等第五部分第五部分 诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断病毒性肝炎诊断依据病毒性肝炎诊断依据流行病学资料、临床表现、实验室检查流行病学资料、临床表现、实验室检查 推断乙型肝炎的病程对制定治

43、疗方案和判断预推断乙型肝炎的病程对制定治疗方案和判断预 后非常重要。后非常重要。重肝的早期诊断依据：重肝的早期诊断依据：在急性或慢性肝炎的基础上，出现：在急性或慢性肝炎的基础上，出现： 黄疸进行快速升高：数天内达黄疸进行快速升高：数天内达171 mol/L以上；以上； 乏力及消化道症状进行性加重；乏力及消化道症状进行性加重； 酶酶胆分离；胆分离； PT进行性延长，进行性延长，PTA降低。降低。第六部分第六部分 病毒性肝炎的治疗病毒性肝炎的治疗一、急性病毒性肝炎的治疗一、急性病毒性肝炎的治疗治疗原则：治疗原则：如无特殊并发症，应以休息、营养等一如无特殊并发症，应以休息、营养等一 般治疗为主，避免

44、滥用药物。般治疗为主，避免滥用药物。1. 一般治疗：休息、营养一般治疗：休息、营养2. 对症治疗：选用对症治疗：选用12种药物即可种药物即可 （1）降黄疸药物）降黄疸药物 西药：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等西药：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等 中药：苦黄注射液、黄疸茵陈冲剂、丹参等中药：苦黄注射液、黄疸茵陈冲剂、丹参等 淤胆型肝炎：糖皮质激素、苯巴比妥等淤胆型肝炎：糖皮质激素、苯巴比妥等 （2）降酶药物：）降酶药物：联苯双酯、水飞蓟类、甘草甜素类、联苯双酯、水飞蓟类、甘草甜素类、 垂盆草或五味子制剂等垂盆草或五味子制剂等 （3）其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状）其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状3. 抗病

45、毒治疗：一般不需要抗病毒治疗：一般不需要抗病毒治疗的推荐意见抗病毒治疗的推荐意见w慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者wHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者wHBeAg阴性慢性乙型肝炎患者w代偿期乙型肝炎肝硬化患者w失代偿期乙型肝炎肝硬化患者w应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 w肝移植患者 w儿童患者 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者 wHBV DNA 定量 1105拷贝/ml，ALT水平210ULN者，或ALT2ULN但肝穿刺检查显示G2和/或S2以上病变者，应开始抗病毒治疗w可根据具体情况和患者的意愿，选用干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗 w对HBV DNA阳性但低于1 1

46、05拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗 对慢性对慢性HBV携带者，如肝组织学携带者，如肝组织学G2者，需抗病毒者，需抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或不愿做肝穿，建议暂治疗。如肝炎病变不明显或不愿做肝穿，建议暂不治疗不治疗 对非活动性对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗携带者一般不需治疗 上述两类携带者均应每上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病毒个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦ALT 2ULN，可开始治疗可开始治疗 慢性慢性HBVHBV携带者和非活动性携带者和非活动性HBsAgHBsAg携带者

47、携带者IFN 500 MU，tiwqod, scim，一般疗程为，一般疗程为6个月个月 (I)。如有。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长年或更长(II)PegIFN -2a 180 g，qw，sc，疗程，疗程1年年 (I)拉米夫定拉米夫定100 mg，qd。治疗。治疗1年时，如年时，如HBV DNA 和和ALT复常，复常，HBeAg转阴但未出现抗转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至者，建议继续用药，直至HBeAg血血清学转换后至少再继续用药清学转换后至少再继续用药6个月。经监测个月。经监测2次次 (每次至少间隔每次至少间隔6个个月月)，HBeAg

48、血清学转换并伴有检测不到血清学转换并伴有检测不到HBV DNA (PCR法法) 时，时，可以停药可以停药 (II)阿德福韦酯阿德福韦酯10 mg，每日，每日1次口服。可参照拉米夫定的疗程次口服。可参照拉米夫定的疗程 (II)恩替卡韦恩替卡韦0.5mg (拉米夫定耐药患者为拉米夫定耐药患者为1mg)，每日，每日1次口服。疗程次口服。疗程可参考拉米夫定可参考拉米夫定HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者 PegIFN -2a 180 g，qw，sc，疗程至少，疗程至少1年年(I) 阿德福韦酯阿德福韦酯10mg, 每日每日1次口服，疗程至少次口服，疗程至少1年。年。 当监测当监测3次次

49、(每次至少间隔每次至少间隔6个月个月) HBV DNA (PCR法法) 测不到和测不到和ALT正常正常时可以停药时可以停药 (II) 拉米夫定拉米夫定100mg， 每日每日1次口服，疗程至少次口服，疗程至少1年。治疗终点年。治疗终点同阿德福韦酯同阿德福韦酯 (II) 恩替卡韦恩替卡韦 0.5mg (拉米夫定耐药患者为拉米夫定耐药患者为1mg)，每日，每日1次口服。次口服。疗程可参考阿德福韦酯疗程可参考阿德福韦酯HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者阴性慢性乙型肝炎患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为阳性者的治疗指征为HBV DNA 105拷贝拷贝/ml (

50、HBeAg阴性者为阴性者为HBV DNA 104拷贝拷贝/ml)，ALT正正常或升高常或升高 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生的发生 w拉米夫定100mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用w阿德福韦酯10mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用w恩替卡韦0.5mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用w干扰素，因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)代偿期乙型肝炎肝硬化患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者

51、治疗指征为治疗指征为HBV DNA阳性，阳性，ALT正常或升高正常或升高治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，但抗病毒治疗本身不能改变终末期肝硬化的肝移植的需求，但抗病毒治疗本身不能改变终末期肝硬化的最终结局最终结局干扰素治疗可导致肝衰竭，因此属禁忌证干扰素治疗可导致肝衰竭，因此属禁忌证 ()在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药能，但不可随意停药1. 一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变一旦发生耐药变异，应及时加用

52、其他已批准的能治疗耐药变异的核苷异的核苷 (酸酸) 类药物类药物 (II-2)应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗 (特别是特别是肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素) 的的HBsAg阳性者，即使阳性者，即使HBV DNAa阴阴性和性和ALT正常，也应在治疗前正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，周开始服用拉米夫定，每日每日100 mg 化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定拉米化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定拉米夫定停药时间夫定停药时间 (II-1, II-3)1. 对拉米夫

53、定耐药者，可改用阿德福韦酯对拉米夫定耐药者，可改用阿德福韦酯1. INF- 病例选择：病例选择：感染时间较短；感染时间较短；有肝炎活动（有肝炎活动（ALT升高）史；升高）史；病毒滴度较低；病毒滴度较低；HBV无前无前C区突变；区突变；非垂直传播者。非垂直传播者。禁忌症禁忌症肝脏储备功能差：肝脏储备功能差：有明显的焦虑、抑郁等精神倾向者；有明显的焦虑、抑郁等精神倾向者；严重的心律失常、糖尿病；严重的心律失常、糖尿病；WBC、PLT明显降低；明显降低；对本药过敏或用药后黄疸加深者。对本药过敏或用药后黄疸加深者。 核苷（酸）类似物阿德福韦酯阿德福韦酯 替比夫定替比夫定恩替卡韦恩替卡韦SOO HNNO

54、N H2博路定：全新的核苷类抗病毒药物鸟嘌呤核苷类似物 强效选择性抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制全面抑制全面抑制HBV DNA的复制的复制抑制病毒复制强效快速更好改善肝脏组织学，ALT复常核苷初治患者2年治疗无耐药性疗效优于目前临床使用的LVD慢性乙肝长期治疗中耐药的管理 拉米夫定和阿德福韦长期治疗导致基因型耐药增加阿德福韦阿德福韦1,3 (N236T/A181V)拉米夫定拉米夫定2*(M204V/I)0%2%11%18%24%42%53%70%020406080100Year 1Year 2Year 3Year 4出现耐药患者比例出现耐药患者比例 %29% AASLD最新数据最新数据Year

55、 5*Year 5 data not available from this study1. Qi et al. EASL 2004. Abstract 57. 2. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. 3. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492HBeAg阴性患者阿德福韦酯治疗5年基因型耐药累计发生率1234变异率变异率 (%)治疗年数治疗年数1. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96 2. Colonno et al. Hepatology 20

56、04;40: 661A. 3. Xiong et al. EASL 2005. 4. Gish et al. AASLD 2005. Abstract 67146. 5. Sherman et al. AASLD 20042%02040608010011%18%0%29%5耐药变异的定义w基因型耐药基因型耐药(Genotypic Resistance): 已发已发现在抗病毒治疗中产生的现在抗病毒治疗中产生的HBV基因组变异基因组变异w病毒学反跳病毒学反跳(Virologic Rebound): 发生基因发生基因型耐药后，血清型耐药后，血清 HBV DNA水平反弹水平反弹w临床反跳临床反跳(Cl

57、inical Breakthrough): 病毒学病毒学反跳伴有反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化水平升高或肝组织学恶化w表型耐药表型耐药(Phenotypic Resistance):体外实验室试验证实对抗病毒药物的敏感性下降体外实验室试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关，与基因型耐药相关临床反跳临床反跳w交叉耐药交叉耐药(Cross Resistance): 一种药物选一种药物选择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药（体外和体内）药（体外和体内）耐药的发生率：不同临床研究的不同定义w拉米夫定拉米夫定 （HBeAg+和和HBeAg-队列

58、）患者经治疗队列）患者经治疗HBV DNA未转阴（未转阴（PCR方法），聚合酶基方法），聚合酶基因序列编码变异因序列编码变异20%/年年w阿德福韦酯阿德福韦酯 （HBeAg-队列）患者经治疗队列）患者经治疗HBV DNA未转阴（未转阴（PCR方法），方法）， 聚合酶基因聚合酶基因序列编码变异，序列编码变异，1年年 0%5年年 29%w恩替卡韦恩替卡韦 治疗治疗48周时，约周时，约2% 的的HBeAg+患者和约患者和约2%的的HBeAg-患者发生病毒学突患者发生病毒学突破，但未经基因序列和表型分析证实破，但未经基因序列和表型分析证实 对参加研究的部分对参加研究的部分HBeAg+患者（患者（339

59、/354）和部分）和部分HBeAg-患者（患者（211/325）进行基因序列分析：治疗）进行基因序列分析：治疗1年为年为0% 拉米夫定失效患者：治疗拉米夫定失效患者：治疗1年基因耐药率约年基因耐药率约7%w替比夫定替比夫定 治疗治疗52周约周约.5%患者发生病毒学突破（定义为患者发生病毒学突破（定义为HBV DNA水平水平5 log10copies/ml或上升超过或上升超过 1 log10 copies/ml，并经基因序列分析证实），并经基因序列分析证实） Lai et al. Clin Infect Dis.2003;36:687-96;Lok et al Gastroenterology

60、2003;125:1714-1722;Zoulim et al J Viral Hepatitis 2006;13:278-288;Hadzyiannis et al NEJM 2005;352:2673-2681;Chang et al. NEJM 2006;351:1001-1010; Lai et al NEJM 2006;354:1011-1020;Lai et al Gastroenterology 2005;129:528-536.耐药后的临床结果：临床获益的丧失wHBeAg血清转换率下降血清转换率下降1w组织学改善的逆转组织学改善的逆转2w疾病进展发生率升高疾病进展发生率升高3w