药理学第6章胆碱受体激动药和胆碱酯酶抑制药

1、第六章第六章胆碱受体激动药胆碱受体激动药和胆碱酯酶抑制药和胆碱酯酶抑制药123【学习目标】【学习目标】 描述有机磷酯类药物中毒症状和解救描述有机磷酯类药物中毒症状和解救 识别毛果芸香碱、新斯的明的作用、用途和不良反应识别毛果芸香碱、新斯的明的作用、用途和不良反应 领会其他药物作用特点领会其他药物作用特点第一节第一节 胆碱受体激动药胆碱受体激动药一、一、M、N受体激动药受体激动药v乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine，Ach) 【药理作用】小剂量【药理作用】小剂量Ach静脉注射可激动心脏、静脉注射可激动心脏、胃肠等到平滑肌和腺体的胃肠等到平滑肌和腺体的M受体；剂量稍大时，还受体；剂量稍大

2、时，还可激动可激动N受体，产生相应的作用。受体，产生相应的作用。 1.M样作用样作用 2.N样作用样作用 M M样作用样作用v 血管舒张血管舒张v 心脏抑制：心力心脏抑制：心力 、心率、心率 、传导、传导v 胃肠壁平滑肌及膀胱平滑肌收缩胃肠壁平滑肌及膀胱平滑肌收缩v 支气管平滑肌收缩支气管平滑肌收缩v 瞳孔括约肌收缩瞳孔括约肌收缩缩瞳缩瞳v 腺体分泌增加腺体分泌增加样作用样作用 1 1样作用：神经节兴奋样作用：神经节兴奋 2 2样作用：骨骼肌收缩样作用：骨骼肌收缩v卡巴胆碱（卡巴胆碱（carbacholine，氨甲酰胆碱），氨甲酰胆碱） 其药理作用类似其药理作用类似Ach，由于化学性质较，由于

3、化学性质较Ach稳定，不易被水解，因此维持时间较长。全身给稳定，不易被水解，因此维持时间较长。全身给药可激动药可激动M、N受体，产生广泛的受体，产生广泛的M样和样和N样作用样作用，不良反应较多，仅限于眼科局部用药。本药滴，不良反应较多，仅限于眼科局部用药。本药滴眼可透过角膜，激动瞳孔括约肌上的眼可透过角膜，激动瞳孔括约肌上的M受体，使瞳受体，使瞳孔缩小，眼压降低。主要用于开角型青光眼的治孔缩小，眼压降低。主要用于开角型青光眼的治疗，禁用于支气管哮喘、心力衰竭、动脉硬化、疗，禁用于支气管哮喘、心力衰竭、动脉硬化、消化性溃疡患者。消化性溃疡患者。v二、二、M受体激动药受体激动药v毛果芸香碱毛果芸香

4、碱(pilocarpine，匹鲁卡品，匹鲁卡品) 【药理作用】【药理作用】 能选择性地激动能选择性地激动M受体，产生受体，产生M样作用。对眼和腺体的作用最明显。样作用。对眼和腺体的作用最明显。 1.眼眼 （1）缩瞳）缩瞳 (2)降低眼压（降低眼压（3）调节痉挛）调节痉挛 2.腺体腺体 以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显 环状肌（胆碱环状肌（胆碱能神经支配）能神经支配）辐射肌（去甲肾辐射肌（去甲肾上腺素能神经支上腺素能神经支配）配）1对对 眼的影响眼的影响 （1）缩瞳）缩瞳 （2）降低眼内压：缩瞳）降低眼内压：缩瞳虹膜向眼中心拉虹膜向眼中心拉紧紧虹膜根部变薄虹膜根部变薄

5、前房角间隙扩大前房角间隙扩大房房水易于入血循环水易于入血循环 眼内压降低。眼内压降低。（3）调节痉挛：兴奋）调节痉挛：兴奋M-R 睫状肌向眼睫状肌向眼中心方向收缩中心方向收缩悬韧带松弛悬韧带松弛晶状体变晶状体变凸凸屈光度加大屈光度加大调节于近视。调节于近视。2. 促进腺体分泌：促进腺体分泌： 汗腺和唾液腺汗腺和唾液腺大量分泌。大量分泌。3. 兴奋平滑肌：收缩肠道、支气管兴奋平滑肌：收缩肠道、支气管、子宫、膀胱平滑肌。、子宫、膀胱平滑肌。1、青光眼、青光眼 闭角型青光眼（充血性青光眼）闭角型青光眼（充血性青光眼） 开角型青光眼（单纯性青光眼）开角型青光眼（单纯性青光眼） 临床应用临床应用 2、治

6、疗虹膜睫状体炎：与扩瞳、治疗虹膜睫状体炎：与扩瞳药阿托品交替使用。药阿托品交替使用。3、 口腔干燥口腔干燥4、对抗阿托品中毒的、对抗阿托品中毒的M样症状样症状1、青光眼、青光眼 闭角型青光眼（充血性青光眼）闭角型青光眼（充血性青光眼） 开角型青光眼（单纯性青光眼）开角型青光眼（单纯性青光眼） 临床应用临床应用 2、治疗虹膜睫状体炎：与扩瞳、治疗虹膜睫状体炎：与扩瞳药阿托品交替使用。药阿托品交替使用。3、 口腔干燥口腔干燥4、对抗阿托品中毒的、对抗阿托品中毒的M样症状样症状 【不良反应】【不良反应】 局部应用不良反应较小，但滴局部应用不良反应较小，但滴眼时应压迫内眦部，避免因反复使用，药液大量眼

7、时应压迫内眦部，避免因反复使用，药液大量流人鼻腔而吸收中毒。过量吸收中毒出现流人鼻腔而吸收中毒。过量吸收中毒出现M受体过受体过度兴奋的症状，可表现为流涎、流泪、流涕、呼度兴奋的症状，可表现为流涎、流泪、流涕、呼吸道分泌增加，恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胸闷吸道分泌增加，恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胸闷、气短和呼吸困难等，可用、气短和呼吸困难等，可用M受体阻断药阿托品解受体阻断药阿托品解救，并采用对症治疗和支持治疗，如维持血压和救，并采用对症治疗和支持治疗，如维持血压和人工呼吸等。人工呼吸等。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药v乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(acctylcholinesterase，Ac

8、hE)，主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜的皱褶中聚集较多特别是运动神经终板突触后膜的皱褶中聚集较多，也存在于胆碱能神经元和红细胞内，此酶水解，也存在于胆碱能神经元和红细胞内，此酶水解乙酰胆碱作用最强，特异性也较高，一般简称为乙酰胆碱作用最强，特异性也较高，一般简称为胆碱酯酶。胆碱酯酶。v抗胆碱酯酶药按其与胆碱酯酶结合后水解速度的抗胆碱酯酶药按其与胆碱酯酶结合后水解速度的难易，可分为两类：一类是易逆性抗胆碱酯酶药难易，可分为两类：一类是易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等；另一类为难逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等；另一类为难逆性抗胆碱酯酶

9、药，如有机磷酸酯类。，如有机磷酸酯类。Ach 胆碱胆碱 + 乙酸乙酸AchE 一、易逆性抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱酯酶药v新斯的明新斯的明(neostigmine) 【体内过程】本药脂溶性低，口服吸收少而不规则【体内过程】本药脂溶性低，口服吸收少而不规则 【药理作用】【药理作用】 本药通过与胆碱酯酶结合，形成新本药通过与胆碱酯酶结合，形成新斯的明和胆碱酯酶的复合物，抑制胆碱酯酶活性斯的明和胆碱酯酶的复合物，抑制胆碱酯酶活性，使突触间隙的乙酰胆碱堆积，激动胆碱受体，使突触间隙的乙酰胆碱堆积，激动胆碱受体，表现为表现为M和和N样作用。样作用。 【临床应用】【临床应用】 1.重症肌无力重症肌无力

10、2.腹气胀和尿潴留腹气胀和尿潴留 3.陈发性室上性心动过速陈发性室上性心动过速 4.非去极化型肌松药中毒非去极化型肌松药中毒 抑制抑制AchE活性，使活性，使Ach，间接发挥作用。，间接发挥作用。【药理作用】 （）Ach 胆碱胆碱 + 乙酸乙酸AchE 新斯的明新斯的明 使使Ach（）Ach 胆碱胆碱 + 乙酸乙酸AchE 新斯的明新斯的明 使使Ach机制：（机制：（1）抑制）抑制AchE活性，增强活性，增强Ach作用；作用； （2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R； （3）促进运动神经末梢释放）促进运动神经末梢释放Ach。1. 兴奋骨骼肌作用强大。兴奋骨骼肌作用

11、强大。 2. 兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。 临床应用临床应用 1. 治疗重症肌无力（自身免疫性疾病）治疗重症肌无力（自身免疫性疾病） 2. 治疗术后腹气胀和尿潴留治疗术后腹气胀和尿潴留 3. 治疗阵发性室上性心动过速治疗阵发性室上性心动过速 4 . 非去极化型肌松药非去极化型肌松药(竞争性神经肌肉阻滞竞争性神经肌肉阻滞药药)中毒的解救。中毒的解救。 不良反应不良反应 较少，过量会加重肌无力症状，应较少，过量会加重肌无力症状，应注意。注意。 M样症状可用阿托品对抗。样症状可用阿托品对抗。 v毒扁豆碱毒扁豆碱(Dhysostigmine) 【体内过程】为叔胺类化合物，

12、易透过粘膜吸收【体内过程】为叔胺类化合物，易透过粘膜吸收 【作用及应用】对中枢神经系统，小剂量兴奋，【作用及应用】对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时引起呼吸麻痹。由于其选择大剂量抑制，中毒时引起呼吸麻痹。由于其选择性差，现主要是局部用药，滴眼用于治疗青光眼性差，现主要是局部用药，滴眼用于治疗青光眼。v吡斯的明吡斯的明(pvridostigmine) 吡斯的明作用与新斯的明相似，其特点是作吡斯的明作用与新斯的明相似，其特点是作用稍弱，但维持时间较长，不良反应较少。主要用稍弱，但维持时间较长，不良反应较少。主要用于治疗重症肌无力，也可用于治疗术后腹气胀用于治疗重症肌无力，也可用于治疗术

13、后腹气胀和尿潴留。禁忌症同新斯的明。和尿潴留。禁忌症同新斯的明。v加兰他敏（加兰他敏（galanthamine） 加兰他敏的药理作用较新斯的明弱，用于重加兰他敏的药理作用较新斯的明弱，用于重症肌无力、脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、症肌无力、脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、多发性神经、脊神经根炎等。多发性神经、脊神经根炎等。v安贝氯铵安贝氯铵(ambenonium chloride) 安贝氯铵又名酶抑宁（安贝氯铵又名酶抑宁（mytelase，)其药理其药理作用较新斯的明强，作用维持时间也较长，临床作用较新斯的明强，作用维持时间也较长，临床主要用于重症肌无力治疗，由于本药的主要用于重症肌无力治疗

14、，由于本药的M样副作用样副作用较新斯的明少，故尤其适用于不能耐受新斯的明较新斯的明少，故尤其适用于不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。或吡斯的明的患者。二、难逆性抗胆碱酯酶药二、难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类包括：有机磷酸酯类包括：(1)(1)农药：农药：甲拌磷（甲拌磷（39113911）、对硫磷（）、对硫磷（parathionparathion，16051605）、内硫磷（）、内硫磷（systoxsystox，10591059）、马拉硫磷（）、马拉硫磷（malathionmalathion，40494049）、乐果（）、乐果（rogorrogor）、敌敌畏（）、敌敌畏（DDVPDDVP）、敌

15、百虫（）、敌百虫（dipterexdipterex）(2)(2)神经毒剂的化学毒气：神经毒剂的化学毒气：如沙林（如沙林（sarinsarin）、塔朋）、塔朋（tabuntabun）和梭曼（）和梭曼（somansoman）等）等 胃肠道吸收胃肠道吸收呼吸道吸收呼吸道吸收皮肤粘膜吸收皮肤粘膜吸收中毒途径中毒途径中毒机制中毒机制 有机磷酸酯类有机磷酸酯类P与与AchE上酯解上酯解部位的部位的OH呈共价键结合，形成磷酰呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去失去活性，体内活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。蓄积过多而引起中毒。【中毒症状中毒症状】广泛而多样，可

16、分为急性毒性和慢性毒性。广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。 （1）M样症状：样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加瞳孔缩小；腺体分泌增加； 呼吸呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁；吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁； 心率心率减慢、减慢、Bp下降下降 。 （2）N样症状：样症状：N1受体兴奋的广泛性，要综受体兴奋的广泛性，要综合考虑；合考虑；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。麻痹而死亡。1急性毒性急性毒性 （3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及）中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋

17、转入全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹慢性中毒：神经衰弱和其他。慢性中毒：神经衰弱和其他。中毒类型中毒类型 轻度中毒：只有轻度中毒：只有M 样症状。样症状。中度中毒：中度中毒：M、N 样症状并样症状并重度中毒：重度中毒：M、N 样症状，并有中枢症状。样症状，并有中枢症状。【解救原则解救原则】 1. 清除毒物清除毒物 : 清洗皮肤；洗胃；导泻清洗皮肤；洗胃；导泻2.应用特效解毒药应用特效解毒药（1）必）必须及早、足量、反复使用阿托品，达须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化阿托品化阿托品化阿托品化的主要表现：的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。 （2）必）必须与胆碱酯酶复活药合用须与胆碱酯酶复活药合用（3