第8章 组合化学

1、组合化学的基本原理和技术组合化学的基本原理和技术小分子生物活性数据库小分子生物活性数据库高通量筛选高通量筛选多样性导向合成多样性导向合成4132应用应用5 HTSLibrary A + BAB 不同的构建单元和组合，产生组合化学文库。不同的构建单元和组合，产生组合化学文库。 Combinatorial SynthesisA1A2A3B1B2B3A1B1 A1B2A1B3A2B1 A2B2A2B3A3B1 A3B2A3B3(A)ClONH2(B)(A)NO(B)H+化合物库化合物库组合文库组合文库The game with the large numbers !Dynamic Combinato

2、rial ChemistrySome possible directionsUse a ligand to make an ideal receptorUse a receptor to make an ideal ligand Optimise a self-folding structure Generate self-assembled aggregatesDynamic Combinatorial ChemistrySome possible directionsUse a ligand to make an ideal receptorUse a receptor to make a

3、n ideal ligand Optimise a self-folding structure Generate self-assembled aggregatesDynamic Combinatorial ChemistrySome possible directionsUse a ligand to make an ideal receptorUse a receptor to make an ideal ligand Optimise a self-folding structure Generate self-assembled aggregatesDynamic Combinato

4、rial ChemistrySome possible directionsUse a ligand to make an ideal receptorUse a receptor to make an ideal ligand Optimise a self-folding structure Generate self-assembled aggregates固相有固相有机反应机反应 方法方法 组分混分法组分混分法 混合试剂法混合试剂法 将固相单体分成相等的几份将固相单体分成相等的几份 每一份固相分别与一个不同的氨基酸相连每一份固相分别与一个不同的氨基酸相连 均匀混合所有组分均匀混合所有组

5、分Splitv1. Coupling(3 products)MixvSplitvv2. Coupling(9 products)19861986年，年，GeysenGeysen提出提出组合库的方法。组合库的方法。每一步反应都在构建单元混合物的反应器中每一步反应都在构建单元混合物的反应器中进行，要求反应机理和反应动力学明确。进行，要求反应机理和反应动力学明确。 AC2C1BC3中间产物中间产物进进一一步步合合成成新发现的先导化合物用来设计新底物模板新发现的先导化合物用来设计新底物模板底物底物XACB纯化、结纯化、结构验证构验证纯化、结纯化、结构验证构验证 树脂树脂 树脂树脂 树脂树脂 临临 床床

6、 需需 求求靶靶 点点 化合物构效关系化合物构效关系 靶标组合靶标组合分子库分子库新药新药 先导先导化合物化合物 候候 选选 药药 物物 高通量高通量筛选筛选临床测试临床测试药理毒理分析药理毒理分析随机组合化随机组合化合物库合物库 组合化学组合化学 优化优化细胞和细胞和分子生物学分子生物学 特定骨架分子为模板的组合库特定骨架分子为模板的组合库 研究小分子与蛋白质的相互作用研究小分子与蛋白质的相互作用 p56蛋白抑制剂化合物库蛋白抑制剂化合物库 酰化酰化NHNHROBMS-243117 IC50=4nm化合物库化合物库筛选筛选IC50降低降低IC50：一定浓度的某种药物：一定浓度的某种药物 诱导

7、肿瘤细胞凋亡诱导肿瘤细胞凋亡50%50%。 / 目前收录的有活性的小分子达目前收录的有活性的小分子达1200万个万个 运用自动化的筛选系统在短时间内，通运用自动化的筛选系统在短时间内，通过特定的生物模型来对成千上万个化合物过特定的生物模型来对成千上万个化合物进行活性筛选。进行活性筛选。 。 受受 体体共试化合物共试化合物配体配体 同位素检测同位素检测温孵温孵被测化合物在缓冲液中孵化被测化合物在缓冲液中孵化 改变改变T、pH、酶的浓度控制反应速率、酶的浓度控制反应速率 终止反应终止反应，检测底物和产物的变化，检测底物和产物的变化

8、疼痛产生的机理是什么？疼痛产生的机理是什么？ 选择性允许钠离子通过，维持细胞兴奋性，选择性允许钠离子通过，维持细胞兴奋性，对神经元等动作电位产生和传播起作用。对神经元等动作电位产生和传播起作用。 钠离子通道遗传突钠离子通道遗传突变时会产生相关的变时会产生相关的疾病综合症，如癫疾病综合症，如癫痫、红斑狼疮等。痫、红斑狼疮等。 找到特异结合天然生物毒素的钠离子通道靶位点找到特异结合天然生物毒素的钠离子通道靶位点 以细胞为对象以细胞为对象观察药物对整个细胞的作用观察药物对整个细胞的作用斑马鱼斑马鱼果蝇果蝇 体积小体积小 繁殖速度快繁殖速度快 易观测表型易观测表型 可实现高通量可实现高通量 8.4 多

9、样性导向合成多样性导向合成 (DOS) 关键：化合物库中的生物相关性和多样性关键：化合物库中的生物相关性和多样性 Schreiber于于2000 年提出年提出, 以高通量方式产生以高通量方式产生“类天然产物类天然产物” 的化合物，的化合物，正向合成分析正向合成分析。 正向合成分析法正向合成分析法 合成是从单一的起始原料出发，以简便易行合成是从单一的起始原料出发，以简便易行的方法合成结构多样、构造复杂的化合物集合体的方法合成结构多样、构造复杂的化合物集合体, ,再对它们进行生物学筛选。再对它们进行生物学筛选。多样性导向合成设计原则多样性导向合成设计原则 利用简单的起始原料尽量多的构建出骨架利用简

10、单的起始原料尽量多的构建出骨架多样的特异分子。多样的特异分子。多样性多样性 构建单元的多样性构建单元的多样性 立体化学和三维结构多样性立体化学和三维结构多样性 化合物骨架的多样性化合物骨架的多样性 基于试剂的策略基于试剂的策略（分化过程）（分化过程） 同一试剂同一试剂试剂试剂X试剂试剂Y试剂试剂Z 基于底物结构多样性基于底物结构多样性（折叠过程）（折叠过程）OBBnOOHMeMeBnOOOAcMeMe 二烷基硼酸酯二烷基硼酸酯NaOHMeMeOHOHBnO 三噁烷三噁烷 基于底物结构多样性基于底物结构多样性产物产物8.5 组合化学与多样性导向合成在药物研发中的应用组合化学与多样性导向合成在药物

11、研发中的应用Schultz发现干细胞分化操纵子发现干细胞分化操纵子干细胞：一类具有自我复制能力的多潜能细胞，干细胞：一类具有自我复制能力的多潜能细胞， 在一定条件下可以分化成多种功能细胞。在一定条件下可以分化成多种功能细胞。 研究策略研究策略多样性导向合成引入不同的杂环多样性导向合成引入不同的杂环 构建化合物库构建化合物库 筛筛 选选药药 物物/Roadmap for Medical Research in the 21st CenturyIncludes: Molecular Libraries and Imaging NIH will assemble a huge combinatorial library as a source of new drug candidates PubChem Database /CombiChem Lab http:/Combinatorial Chemistry and High Throughput Scre