第八章中药制剂生产过程技术管理

1、第八章第八章 中药制剂生产过程技术管理中药制剂生产过程技术管理第一节第一节 生产前准备生产前准备第二节第二节 生产操作管理生产操作管理第三节第三节 生产记录管理生产记录管理第四节第四节 物料平衡管理物料平衡管理第五节第五节 清场管理清场管理第六节第六节 与生产管理有关的质量保证和质量控制的概念与生产管理有关的质量保证和质量控制的概念本章内容第一节第一节 生产前准备生产前准备生产生产文件文件管理管理物料物料的的准备准备 生产生产现场现场准备准备一、生产文件管理一、生产文件管理Product文件是质量保证系统的基本要素。文件是质量保证系统的基本要素。Product所有药品的生产和包装均应当按照批准

2、的工艺规程和所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录。操作规程进行操作并有相关记录。Product所有药品生产企业必须有内容正确的书面质量标准、所有药品生产企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。 所有工艺操作过所有工艺操作过程必须与注册标程必须与注册标准一致是生产中准一致是生产中必须注意的问题。必须注意的问题。 岗前培训岗前培训 二、物料的准备二、物料的准备中药材、中药饮片和外购中药提取物 生产用物料生产用物料 包装材料包装材料 辅料辅料 原料 制剂生产中，中间产品、待包装产品

3、在流转时也作为物料。u物料的准备物料的准备 药品生产前物料的准备就是按照药品生产前物料的准备就是按照批生产指令要求接收生产所需批生产指令要求接收生产所需 的各种物料，并严格按照操作规的各种物料，并严格按照操作规程对所领取的物料进行核对程对所领取的物料进行核对。 必须严格防止差错、混淆、污染的发生。为保证物料流必须严格防止差错、混淆、污染的发生。为保证物料流向的清晰和可追溯性，必须认真做好相关记录。向的清晰和可追溯性，必须认真做好相关记录。物料准备物料准备应首先确定应首先确定物料的质量物料的质量状态应为状态应为“合格合格”，包，包装外观应正装外观应正常。常。 核对名称、代核对名称、代码、批号和标

4、码、批号和标识，以及数量识，以及数量。对标注有效。对标注有效期的物料，还期的物料，还应注意其应在应注意其应在有效期内。有效期内。 确保无误的情况确保无误的情况下，才能进行拆下，才能进行拆包、移送等工作包、移送等工作。对进出洁净区。对进出洁净区的物料，必须按的物料，必须按照操作规程做好照操作规程做好防护工作，防止防护工作，防止污染的发生。污染的发生。尽量避免尽量避免交叉污染交叉污染三、生产现场准备三、生产现场准备1生产开始前应当进行必要的检查，确保设备、容器具和工作场所没有上批遗留的产品以及文件或与本批产品生产无关的物品，设备处于已清洁及待用状态。 2生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品

5、的容器及主要设备、操作室的标签标识应清晰明了，并对其内容与批生产指令进行核对。3应注意检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备的连接正确无误。洁净区域保证符合药品的生产环境要求。第二节第二节 生产操作管理生产操作管理QAQA（Qaultiy AssuranceQaultiy Assurance，质量保证），质量保证）, ,强调的是为达到强调的是为达到质量要求应提供的保证。质量要求应提供的保证。QAQA是一个广义的概念，在实是一个广义的概念，在实际工作中，际工作中，QAQA可以是指活动（实施质量保证措施），可以是指活动（实施质量保证措施），或者指部门（质量保证部门），也可以指人员（从事

6、或者指部门（质量保证部门），也可以指人员（从事质量保证工作的人员）。质量保证工作的人员）。QCQC（Quality ControlQuality Control，质量控制），质量控制），强调的是质量要求。强调的是质量要求。在实际工作中，在实际工作中，QCQC就是指检验部门、检验工作、检验人员。就是指检验部门、检验工作、检验人员。要围绕生产工艺的关键控制项，结合过程要围绕生产工艺的关键控制项，结合过程控制手段，控制手段，在保证没有发生差错、混淆、污染的情况在保证没有发生差错、混淆、污染的情况下最终顺利完成生产。下最终顺利完成生产。v注意强调操作人员必须按批生产指令和操注意强调操作人员必须按批生产

7、指令和操作规程的指引，严格按工艺步骤和要求进作规程的指引，严格按工艺步骤和要求进行相关操作，禁止擅自更改相关工艺参数行相关操作，禁止擅自更改相关工艺参数和操作步骤。和操作步骤。v生产操作中如出现异常现象，必须及时报告。报生产操作中如出现异常现象，必须及时报告。报告的层级顺序一般为操作人员、班长、现场告的层级顺序一般为操作人员、班长、现场QAQA、车间主任（工艺员）、生产部、总经理。车间主任（工艺员）、生产部、总经理。v一些非一些非GMPGMP的风险例如粉尘污染、物理伤害、环境的风险例如粉尘污染、物理伤害、环境污染等也应注意，并加强管理。污染等也应注意，并加强管理。 一、生产投料一、生产投料二、

8、生产工序衔接二、生产工序衔接三、状态标识三、状态标识核对物料；核对物料； 精确称量或计量；精确称量或计量； 作好标识作好标识 ；有复核记录；有复核记录； 做到时间衔接合理，做到时间衔接合理，传递迅速，避传递迅速，避免物料在某一免物料在某一工序滞留时间工序滞留时间过长，以防止过长，以防止物料的混淆，物料的混淆，交叉污染和遗交叉污染和遗漏生产或检验。漏生产或检验。 物料状态标识物料状态标识 生产操作管理生产操作管理操作间状态标识操作间状态标识 设备状态标识设备状态标识 第三节第三节 生产记录管理生产记录管理v 记录是生产、管理实施中操作和行为结果的书面反映。记录是生产、管理实施中操作和行为结果的书

9、面反映。v 药品生产的所有环节，从生产到检验到销售都要有记录药品生产的所有环节，从生产到检验到销售都要有记录可查证追溯。可查证追溯。v 记录必须真实、完整，才可以体现生产过程中的实际情记录必须真实、完整，才可以体现生产过程中的实际情况。况。 v 记录签名：不签名、或不签全名，事后补签名，签名潦记录签名：不签名、或不签全名，事后补签名，签名潦草不易分辨或不在指定位置签名，都是不允许的。记录草不易分辨或不在指定位置签名，都是不允许的。记录要求真实，代签名是必须杜绝的。要求真实，代签名是必须杜绝的。基本原则即保证记录及时基本原则即保证记录及时、真实、清晰、正确、完整。、真实、清晰、正确、完整。难点释

10、疑难点释疑批号：批号：用于识别一个特定批的固定数量的药品，强调其唯一性，以保证不受干扰的追溯批生产历史。认识批号认识批号作为生产操作活动的中心坐标，利用生产批号唯一性的特点对复杂分散的生产对象起到核心组织作用以便更有效协调和监控生产各要素。 注意将类似批号的数字或数字加字母组合的识别号与生产批号相混淆。 认识批号认识批号生产批号的唯一性还应该体现在企业生产历史的全部产品、全部批次的上的“唯一”。 认识批号认识批号第四节第四节 物料平衡管理物料平衡管理v 物料平衡是指产品或物料实际产量或实际用量及收集到的物料平衡是指产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并

11、考虑可允损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。许的偏差范围。v 进行物料平衡控制是避免或及时发现差错与混药的有效方进行物料平衡控制是避免或及时发现差错与混药的有效方法之一。加强物料平衡的管理法之一。加强物料平衡的管理, ,有利于及时发现物料的误有利于及时发现物料的误用和非正常流失用和非正常流失, ,确保药品的质量。确保药品的质量。物料平衡计算的基本公式物料平衡计算的基本公式1.原辅料、包装材料的计算公式2.中间产品、成品的物料平衡计算公式物料平衡 = 合格数 + 报损数 + 上批结余数100%领用数 + 上批结余数收率 = 合格数 + 结余数100%领用数 + 上批结

12、余数物料平衡 = 中间产品、成品合格数 + 报损数 + 不合格数100%理论产量收率 = 中间产品、成品合格数100%理论产量生产中若发生跑料现象，应及时通知车间管理人员及质监部质检员，并详细记录跑料过程及数量，跑料数量也应计入物料平衡之中，加在实际值范围内。v物料平衡物料平衡= =实际值实际值/ /理论值理论值100%100%v合格范围（通常在合格范围（通常在95%-105%95%-105%之间）之间） v物料平衡结果在生产中可直观的判断生产过程是物料平衡结果在生产中可直观的判断生产过程是否正常。否正常。v包装时贴签工序的标签，要求标签的使用数、残包装时贴签工序的标签，要求标签的使用数、残损

13、数及剩余数之和必须与领用数相符，绝不允许损数及剩余数之和必须与领用数相符，绝不允许有一张差错出现。有一张差错出现。物料平衡计算中的实际值为实际生产过程中实际产出量，包括本工序产出量、收集的不可再用的废品量、收集的可再利用的回收品量、取样量、剩余量，在生产中可直观的判断生产过程是否常。 收率计算强调的是得到的合格产品量与理论量的比率，并不真实反映物料的流转过程是否正常。如包装环节废品多时，物料平衡结果正常，而收率会低于常规值；又如投料环节操作人员错误的多投料，计算物料平衡结果时会不正常，但收率可能会得出较高的理想值。 物料平衡物料平衡与收率的区别与收率的区别收收 率率 1）理论收率（计算收率）：

14、指假设实际生产过程没有任何损失或失误，根据所用各种成分的数量，在药品的制造、加工或包装的任何阶段，应该获得的产量。2）实际收率：指在某种药品的制造、加工或包装的任何阶段实际获得产量。第五节第五节 清场管理清场管理v 药品生产中，为了防止不同批号、不同品种、不同规格之间的混淆或污染，各生产工序在生产结束时，应彻底清理及检查作业场所，也就是清场。v 在药品生产管理中，清场既是过程控制的手段，又是过程控制的结果。 一、清场具体要求一、清场具体要求（一）地面无积灰、无结垢，门窗、室内照明灯、风管、墙面、开关（一）地面无积灰、无结垢，门窗、室内照明灯、风管、墙面、开关箱外壳无积灰、室内不得存放与生产无关

15、的物品；箱外壳无积灰、室内不得存放与生产无关的物品； （二）使用的工具、容器应清洁、无异物，无前次产品的遗留物；（二）使用的工具、容器应清洁、无异物，无前次产品的遗留物； （三）设备内外无前次生产遗留的药品，无油垢；（三）设备内外无前次生产遗留的药品，无油垢； （四）非专用设备、管道、容器、工具应按规定拆洗或消毒；（四）非专用设备、管道、容器、工具应按规定拆洗或消毒； （五）直接接触药品的机器设备及管道、工具、容器等应按验证确定（五）直接接触药品的机器设备及管道、工具、容器等应按验证确定的清洗或清理周期进行；的清洗或清理周期进行； （六）包装工序调换品种时多余的标签及包装材料应全部按规定处理（

16、六）包装工序调换品种时多余的标签及包装材料应全部按规定处理； （七）对于难以清洗的部件（如制粒用滤袋），可分品种专用。（七）对于难以清洗的部件（如制粒用滤袋），可分品种专用。 二、清场记录二、清场记录v清场记录一般包括操作间编号、清场前产品的品名清场记录一般包括操作间编号、清场前产品的品名、规格、批号、生产工序、清场日期、清场项目、规格、批号、生产工序、清场日期、清场项目、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。v清场记录纳入清场前产品的批生产记录，清场合格清场记录纳入清场前产品的批生产记录，清场合格证纳入下批次产品批生产记录。证纳入下批次产品批生产记录。第六节第六节 与生产管理有关的质量保证和质量控制的概念与生产管理有关的质量保证和质量控制的概念验证验证 偏差偏差 变更变更纠正措施纠正措施 和和预防措施预防措施 1、工艺验证：、工艺验证： 2、清洁验证：、清洁验证： 3、分析方法验、分析方法验证：证：4、计算机化