第三章 苯丙素类(天然药物化学)

1、在苯核上常有羟基和烷氧基取代，有时会有烷基取代。是由莽草酸（shikimicacid)通过芳香氨基酸（苯丙氨酸或酪氨酸）合成而来。n苯丙酸类化合物常与不同的醇、氨基酸、糖或有机酸等结合成酯存在，其中一些化合物还有较强的生理活性。R1R2HOCOOH对羟基桂皮酸 R1=R2=H咖啡酸 R1=H，R2=OH阿魏酸 R1=H，R2=OCH3芥子酸 R1=R2=OCH3n绿原酸（绿原酸（chlorogenicacidchlorogenicacid）: :绿原酸是3-3-咖啡酰奎宁酸，存在于很多中药如茵陈、金银花中，是其抗菌、利胆的有效成分。n中华人民共和国药典一部（20002000版）中收录的金银花，

2、其含量测定方法是以绿原酸为对照品进行HPLCHPLC测定。同样，药典收录的复方制剂“双黄连口服液”是由金银花、黄芩和连翘组成的复方，其鉴别项中即以是否含的绿原酸作为鉴别金银花的依据。除此以外，常见含有苯丙酸成分的中药还有升麻( (含阿魏酸等) )、茵陈（含绿原酸）及川芎（含阿魏酸）.OHOHCOOHOOCOCHCHOHOHH绿原酸OHCOOHOO顺邻 羟 基桂皮 酸香 豆 素12345678OOHOOglcCOOHCOOHOglcHO酶解，内酯化OOHOOOHOOOHOOOOOHOOOOHOOOOHOOOOHOOOOOOOOOOOO伞形花内 酯 umbelliferone7-norsubero

3、sinosthenol(+) marmosincolumbianetin补 骨脂 内 酯 psoralen花 椒内 酯 xanthyletin白 芷 内 酯 angelicin邪 蒿 内 酯 seselin-3CO-H2OOOHOHO七叶内脂七叶内脂OOHOOOOHHOHOCH2OH七叶苷七叶苷OOCH3O 王 草 质 ostruthinOOO67OOO78补骨脂内酯补骨脂内酯白芷内酯白芷内酯67OOO花椒内酯花椒内酯OOO2.角型78OOOOglcOH白花前胡苷白花前胡苷 C7,C8-吡喃骈香豆素吡喃骈香豆素 C6,C7-吡喃骈香豆素吡喃骈香豆素 OOHOCOCH3CH2OHOOOH3CO亮

4、菌甲素亮菌甲素海棠果内酯海棠果内酯OOOOHOHOHHO逆没食子酸逆没食子酸OOROHOHOOHROOHOOHROHOOOOH-H+COO-OOHCOOHCOO-O-H+OH-UV反式邻羟桂皮酸顺式邻羟桂皮酸的盐OOOCH3H3COOCOOHOOCH3H3COOHOH-H+异当归酯3-异戊烯酰-4,6-二甲氧基-顺邻羟基桂皮酸OOOOCOR2OCOR1COOOOCOR2OOHHOHOHOOOOHOHOOOOHOH-34异构化的醇酯基消除5%KOHH+1.2.OOOCH3HOOOOCH3O H+apigravinOOOH3CO H+OOHOH3CO东莨菪内酯OOOOOOCH3HHOOOOOOCH

5、3HHOHH+H2O黄曲霉素B1黄曲霉素B2a OOOHCOONaHONH2.ClHOHNHOHOOHNHOOFeFe3+H+CC1/3( 红 色 ) 具酚羟基取代的香豆素类在水溶液中可与三氯化铁试剂络合而产生不同的颜色。判断游离酚羟基的有无。若酚羟基的对位未被取代，或6-位上没有取代，其内酯环碱化开环后，可与Gibbs试剂、Emerson试剂反应。机制如下：OHHONBrBrClONBrBr-OONBrBrO+pH 910OHHNNNH2CH3CH3OK3Fe(CN)6NNNCH3CH3OO+O氨基安 替比 林（ 红 色 ） 用于鉴定：亚甲二氧基用于鉴定：亚甲二氧基 5%5%没食子酸溶液没食

6、子酸溶液+ +浓浓H H2 2SOSO4 4，呈，呈绿色绿色（+ +）OORR香豆素母体本身即无取代的香豆素并无荧光，而-OH香豆素在紫外光下大多显出兰色荧光，在碱液中荧光增强。香豆素荧光的有无，与分子中取代基的种类和位置有一定关系。 石油醚回流提取石油醚液回收至小体积浓缩液放置、析晶粗晶冷石油醚洗结晶（可能是混和物）进一步分离单体（亲脂性香豆素）残渣乙醚液乙醚回流提取回收分离单体（亲脂性较弱香豆素）残渣乙醇提取乙醇液回收分离香豆素苷类甲醇或乙醇提取提取液回收溶剂浸膏药材粗粉五、香豆素的分离方法五、香豆素的分离方法（一）真空升华或蒸馏法： 馏出物馏出物残油加热溶于乙醇加热溶于乙醇乙醇液乙醇液放

7、置放置粗品粗品以乙醇、乙醚或石油醚以乙醇、乙醚或石油醚重结晶重结晶结晶（橙皮油素）结晶（橙皮油素）OOOCH3CH3CH3O橘子油橘子油 某些小分子的香豆素类具挥发性可用蒸馏某些小分子的香豆素类具挥发性可用蒸馏法与不挥发性成分分离，常用于纯化过程。法与不挥发性成分分离，常用于纯化过程。例如：橘子油橙皮油素的分离例如：橘子油橙皮油素的分离 注意以下几点：1.碱液水解开环时，要注意碱液的浓度和加热时间，否则将引起降解反应而使香豆素破坏，或者使香豆素开环而不能合环。2.对酸碱敏感的香豆素用此法可能得到次生产物。乙醚萃取液乙醚萃取液NaHCO3水溶液萃取水溶液萃取 碱水层碱水层（酸性成分）（酸性成分）

8、乙醚层乙醚层稀冷的稀冷的NaOH进行萃取进行萃取碱水层（酚性碱水层（酚性成分包括酚性成分包括酚性香豆素）香豆素）乙醚层乙醚层回收乙醚并用回收乙醚并用NaOH水或醇溶水或醇溶液进行水解液进行水解水解后得到的溶液水解后得到的溶液乙醚萃取乙醚萃取 乙醚层乙醚层（不水解的中性成分）（不水解的中性成分） 碱溶液碱溶液酸中和乙醚萃取酸中和乙醚萃取水溶液水溶液乙醚层（香豆素内酯成分）乙醚层（香豆素内酯成分）OO+-C3、C6、C8-H在较高场C4、C5、C7-H在较低场OOHH43H-3,d,6.16.4 J=9.5HzH-4,d,7.58.3 J=9.5HzOOHRO37C-7有氧取代，有氧取代，C-3

9、-0.17ppmOORH45C-5有基团取代，有基团取代，H-4 -0.3 ppm，在，在7.9-8.2之间之间OOOHH2323OOOHH呋喃香豆素如果呋喃呋喃香豆素如果呋喃环上没有取代环上没有取代 H-2,H-2 7.34-7.80 线型线型H-36.7，角型，角型H-37.0OO23456788a4a160.4116.4143.6118.8128.1124.4131.8116.4有有OR取代取代 直接相连的碳直接相连的碳 +30ppm邻碳邻碳 13ppm对碳对碳 8ppmOOO概述概述 木脂素（lignan）是一类由苯丙素类氧化聚合而成的天然产物，通常指其二聚物。多数呈游离状态，少数与糖

10、结合成苷而存在于植物的木部和树脂中，故而得名。木脂素类分布较广，目前已有200多种化合物，近年来还发现有三聚物和四聚物。有关木脂素的研究近10年来引起广泛的注意，这是由于木脂素类具有多种生物活性，如抗癌、抗病毒、抑制生物体内的酶活力、保肝、降低应激反应和对中枢神经系统的作用等等。 1940年前发现的，其碳架都是由侧链-碳原子（8-8）连接而成 的，如教材P121 1型和2型。之后陆续发现许多其它位置连接的类型，如415型。故木脂素的定义已不限于-碳原子相连接的了。其中还包括由O原子连接的如10型和15型。8833 （8-8） （3-3）组成木脂素的单位有四种： 1.桂皮酸（桂皮酸（cinnam

11、ic acid） 偶为桂皮醛（偶为桂皮醛（cinnamaldehyde） 2.桂皮醇（桂皮醇（cinnamyl alcohol） 3.丙烯苯（丙烯苯（propenyl benzene） 4.烯丙苯（烯丙苯（allyl benzene）COOHCHOOH木脂素可分为二类： 1.木脂素木脂素 2.新木脂素新木脂素 由于新型结构的木脂素相继被发现，因而又将木脂素分为木脂素类（lignans）和新木脂素（neolignans）。按照传统的分类定义，凡是由C6-C3 单元侧链上-碳原子相互连接生成的木脂素称为木脂素类，而由其它位置连接生成的木脂素称为新木脂素类。近年的分类定义是将由-碳原子氧化型苯丙素生

12、成的木脂素称为木脂素类（由桂皮酸或桂皮醛、桂皮醇二种单体组成）；而由-碳原子非氧化型苯丙素生成的木脂素称为新木脂素类（由丙烯苯、烯丙苯二种单体组成）。 前一类由酸和/或醇组成的衍生物广泛存在于植物中。后一类由丙烯基和/或烯丙基苯组成的衍生物只存在于少数科属。如樟科、木兰科、蒺藜科等。说明二类木脂素有独立的生物合成过程。木脂素的一些新类型： 苯丙素低聚体三聚体、四聚体等； 三聚体称为倍半木脂素倍半木脂素（sesquilignan） 四聚体称为二木脂素二木脂素（dilignan） 杂木脂素（hybrid lignan）由一分子苯丙素与黄酮、香豆素或萜类等结合而成，根据结合分子的不同而命名，如黄酮木

13、脂素（flavonolignan）、香豆素木脂素（coumarinilignan）等。 去甲木脂素(norlignan)这类木脂素的基本母核只有1617个碳原子。比一般的木脂素少12个碳。 木脂素的碳架已如教材P121所列。两个苯环上常有含氧取代基，氧代情况可以归纳为十一类： 1. 对羟苯基（4-hydroxy-benzyl-） 2. 对甲氧基苯基（anisyl-） 3. 3,4-二羟苯基（catechyl-） 4. 3,4-亚甲二氧基苯基（piperonyl-） 5. 3-甲氧基-4-羟基苯基（guaiacyl-） 6. 3,4-二甲氧基苯基（veratryl-） 7. 2,4-二羟苯基（r

14、esorcinyl-） 8. 4-羟-2-甲氧基苯基（2-O-methyl-resorcinyl-) 9. 3,4,5-三甲氧基苯基（Tri-O-methyl-pyrogally-） 10. 3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯基 (4,5,O,O-methylenylpyrogallyl-) 11. 4-羟-3，5-二甲氧基苯基（sinapyl-或 syringyl-） 木脂素的命名： 1.大多采用俗名 2.系统命名 OOHHOHOHOMeOMe99884433罗汉松脂素(8R,8R)-4,4-3,3-9-8-8,9-O-9-二羟基二甲 氧基 氧代木脂素 C8构型 含氧官能团的位置、名称 双分子

15、连接的桥头碳编号一、结构类型（一）二芳基丁烷类（dibenzylbutanes）（二）二芳基丁内酯类（dibenzyltyrolactones）（三）芳基萘类（arylnaphthalenes） （四）四氢呋喃类（tetrahydrofurans） （五）双四氢呋喃类（furofurans） （六）联苯环辛烯类（dibenzocyclooctenes） （七）苯骈呋喃类（benzofurans） （八）双环辛烷类（bicyclo3,2,1octanes） （九）苯骈二氧六环类 （十）螺二烯酮类（spirodienones） （十一）联苯类（biphenylenes） （十二）倍半木脂素（ses

16、quilignans）和二木脂素 （dilignans）CH2OHCH2OHMeOMeOOMeOMe叶下珠脂素phyllanthin（一）二芳基丁烷类 是其它类型木脂素的生源前体。（二）二芳基丁内酯类 这是木脂素侧链形成内酯结构的基本类型，还包括单去氢和双去氢化合物。它们是生物体内芳基萘内酯类木脂素的合成前体。 OOOOOOOO扁 柏 脂素hinokinin（三）芳基萘类 有芳基萘、芳基二氢萘和芳基四氢萘（aryltetralins）三种结构。 OOOO奥 托肉豆蔻脂素otobain（四）四氢呋喃类 因氧原子连接位置的不同，可形成7-O-7、7-O-9和9-O-9三种四氢呋喃结构。 OOO7-

17、O-77-O-99-O-9（五）双四氢呋喃类 由两个取代四氢呋喃单元形成四氢呋喃骈四氢呋喃结构。 OOOOOO(+)-细辛脂素（六）联苯环辛烯类 这类木脂素的结构中既有联苯的结构，又具有联苯与侧链环合成的八元环状结构，由于其组成单体苯丙素的侧链-碳原子是未氧化型的，也有将其视为新木脂素的。 OMeMeOMeOMeOMeOOMe五味子 甲 素(+)-deoxyschizandrin（七）苯骈呋喃类 包括苯骈呋喃及其二氢、四氢和六氢衍生物。 OOMeOMeOOMe海风 藤酮kadsurenone（八）双环辛烷类 OOOOMeMeOMeOmacrophyllin（九）苯骈二氧六环类 两分子苯丙素通过

18、氧桥连接，形成二氧六环结构。 OOOOHOHHOCH2O猫 眼草素maoyancaosu（十）螺二烯酮类 OOOOMeO呋胡椒 脂酮futoenone（十一）联苯类 两分子苯丙素的两个苯环3-3直接相连。OHOH厚朴酚honokiol（十二）倍半木脂素和二木脂素 分别由3分子和4分子苯丙素聚合而成。 OOOOHOHOMeMeOOMeOH拉帕酚 Alappaol A二、木脂素的理化性质二、木脂素的理化性质性状：性状： 多数常见的木脂素化合物是无色结晶（新木脂素不易结晶），一般没有挥发性，不能随水蒸气蒸馏，只有少数木脂素在常压下能因加热而升华，如去甲二氢愈创木酸。木脂素多数呈游离型，游离的木脂素偏

19、亲脂性，一般难溶于水，易溶于苯、乙醚、氯仿及乙醇等有机溶剂，具有酚羟基的木脂素类还可溶于碱性水溶液中。木脂素与糖结合成苷时则亲水性增加，对水的溶解性也增大，并易被酶或酸水解。形态：形态： 多呈无色晶形，新木脂素不易结晶溶解性：溶解性：游离亲脂性，难溶水，溶苯、氯仿等 成苷水溶性增大挥发性：挥发性：多数不挥发，少数有升华性质旋光性：旋光性：大多有光学活性，遇酸易异构化。 如：芝麻脂素为双四氢呋喃类木脂素，2个四氢呋喃环顺式骈环，有2个手性碳，故有4个异构体。 d-芝麻脂素（d-sesamin）系从麻油的非皂化物中获得，右旋体； d-表芝麻脂素（d-episesamin）上者在盐酸乙醇液中加热转化

20、而来。即细辛脂素。OOOOOOHHOOOOOOHHHCld-芝麻脂素d-表 芝麻脂素l-表芝麻脂素从细辛根中得到，左旋体；l-芝麻脂素由上者在盐酸乙醇液中加热部分转化获得。OOOOOOHHOOOOOOHHHCll-表 芝麻脂素l-芝麻脂素 这是由于呋喃环上的氧原子与苄基相连，易于开环，重复闭环时发生构型变化。 矿酸不仅能使木脂素构型发生变化，改变旋光性质，影响其生物活性，而且还能引起某些木脂素发生碳架重排。光照也能使木脂素起氧化环合等反应而发生碳架变化。 所以，从化学结构类型来看，木脂素并非一类成分，因此，它们没有共同的特征反应，但有一些非特征性的试剂可用于薄层色谱显色，如：5%磷钼酸乙醇液、

21、30%硫酸乙醇液等。通用显色剂 各类木脂素可显示不同颜色。功能团反应：功能团反应： 木脂素分子常有醇羟基、酚羟基、甲氧基、亚甲二氧基、羧基及内酯等基团，因而也具有这些功能团的性质和反应，如三氯化铁试剂或重氮化试剂可用于酚羟基的检查，Labat试剂或Ecgrine 试剂（变色酸浓硫酸试剂）用于亚甲二氧基的检出等等。三、木脂素的结构鉴定三、木脂素的结构鉴定（一）化学反应 1.水解反应 2.氧化反应 （1）臭氧化 （2）费米盐氧化 （3）高锰酸钾氧化 （4）脱亚甲基反应（二）波谱分析 1.紫外光谱 2.红外光谱 3.核磁共振谱 4.旋光色谱和圆二色谱（一）化学反应（一）化学反应 可根据化合物的结构特

22、征，选择有反应特征的化学反应进行结构鉴定。 1.水解反应水解反应 适用于成酯和成苷的木脂素。控制水解条件，可进行选择性水解。如： C39MeC41MeHOOMeOMeOOAcOHOMeOOMeOC44MeC46MeHOOMeOMeOOHOHOMeOOMeO0.5 N KOH室温kadsurarindeacetyl kadsurarin2氧化反应氧化反应 控制氧化反应条件，可以得到对鉴定结构有价值的化合物。主要反应如下：（1）臭氧化）臭氧化 如：对五味子甲素的臭氧化反应： MeOMeOMeMeOOMeMeOMeMeOMe MeHOOC-CH2-CH-CH-CH2-COOH证 明 2个甲 基为顺式结