遗传学课件：第5章 连锁遗传分析1

1、第5章 连锁遗传分析1、本章将介绍性别决定的染色体机制和性连锁遗传规律，进而证明染色体是基因的载体。2、遗传学第三定律与染色体作图的基本原理与方法。5.15.1.1性染色体与性别决定性别与性染色体雌雄性别生物界最普遍的现象性比（sex ratio,SR）理论比率 雌性：雄性：1出生人口性别比例的严重失衡 不可估量的负面社会影响“性别” 性状，按孟德尔方式遗传，而1：1的性别比这意味着某一性别（例如哺乳动物的雌性）在遗传上是纯合体，而另一性别（雄性）则是杂合体。性别的含义：遗传学的内容、解剖、生理等的含义染色体性别、性腺性别 等等1891年，德国细胞学家Henking ：研究半翅目昆虫精母细胞减

2、数分裂，发现一半的精子中带有一种特殊的（染色质）染色体，而另一半没有。当时对该染色质的性质不理解，他称其为“X染色体”和“Y染色体”，并未将它们和性别联系起来。1902年，美国的细胞学家McClung第一次将X染色体和昆虫的性别决定相联系。1905年细胞学家W ilson证明在半翅目和直翅目的多种昆虫中，雌性个体具有两套普通的染色体称为常染色体（autosome，A）和两条X染色体，而雄性个体也有两套常染色体，但只有一条X染色体。于是将这种与性别有关的、一对形态大小不同的同源染色体称为性染色体（sex chromosome），一般以XY或ZW表示。5.1.2人类的性染色体决定人类性别的X染色体

3、和Y染色体大小差别很大，Y染色体大约只有X染色体的13，其着丝粒在端部，有微小的短臂，大部分是异染色质的。在其长臂绝大部分也由异染色质组成。异染色质区的大小在男性个体中变异很大。在遗传功能上，人类的X和Y染色体也十分不同。2005年，X染色体序列测定结果，全长约为155Mb，编码蛋白质的基因1098个，大约有70%的基因与疾病相关。2003年，完成人类Y染色体的DNA序列分析，其长度约为60 Mb，仅有大约78个功能基因，其中之一是SRY基因。不仅Y染色体的异染色质区几乎不含功能基因，而且Y染色体上的许多基因在X染色体上根本找不到与之相应的等位基因。假常染色体区（Y染色体的）在一对异形性染色体

4、中，有部分区段是同源的，此段区域称为假常染色体同源区，减数分裂时可以联会人类X染色体大约占全基因组的5，Y染色体占单倍型基因组的大约23.YX电子显微镜下的人类X染色体和Y染色体Y染色体的体积约为X染色体的三分之一在X染色体上的1098个基因中，仅有54个基因是X和Y染色体上共同具有的，这些相同基因中的大部分（29个基因）位于X、Y染色体的末端假（拟）常染色体区（pseudoautosomal region，PAR）X染色体短臂末端的假常染色体区称为PAR1，长2.7Mb，长臂末端的假常染色体区称为PAR2，长330kb。Y染色体上的PAR1位于Yp末端，PAR2在Yq末端。这两个PAR在男性

5、减数分裂时与X染色体有遗传重组。Y染色体只存在于男性，X染色体却是两性所共有的。人们注意到男性中某些家族遗传性疾病如假肥大型肌营养不良、甲型血友病等的发病率远远高于女性，进一步的研究发现罪魁祸首其实在于X染色体上的基因。由于男性只有一条X染色体，没有另一条X染色体的正常基因去补偿突变基因的效应，因此一个致病基因就可以表达出相应疾病。X染色体上的众多致病基因奠定了它在医学遗传学中的重要地位。性别决定的类型性别决定 (SexDetermination）不同的生物性别决定的机制不同，可分为四类：（1）性染色体；（2）基因型；（3）性指数；（4）环境条件如温度。但归根结底都与基因的调节控制有关。哺乳类

6、：两栖类 :鸟类:昆虫:xx/xy xx/xozz/zw xx/xyzz/zwX:A Diploid Haploid性别决定的步骤染色体水平：受精时决定基因水平：性别决定基因发生作用发育水平：原始细胞发育成卵巢或者精巢5.1.3 遗传型性别决定系统（Genotypic Sex Determination System）1、遗传型性决定染色体性别又称遗传型性别或核性别由个体的性染色体组成决定性染色体（sex chromosomes）：Chromosomes that areconnected with the determination of sex与性别决定有明显而直接关系的染色体。常染色体（

7、autosome）：Any chromosome that is not a sex chromosome性染色体之外的染色体。常染色体中每对同源染色体的两成员在形态、结构上基本一样。性染色体在形态、结构和大小上都可有所不同，属异形的。例：人类体细胞 2n=4623对染色体，22对为常染色体，一对为性染色体。在男人中，这对性染色体在形态、结构和大小具明显差别，大的： X 染色体，小的： Y 染色体，在女人中，一对X染色体。遗传型性决定包括：（1）性别决定的Y染色体机制（Y Chromosome mechanism of sex determination）异配性别（heterogametic

8、sex）:XY 雄性 XX雌性（2）X染色体常染色体平衡系统（X chromosme-autosome balance system） :果蝇、线虫性别决定的主要因素是X染色体数目与常染色体组之间的比值在这里Y染色体对性别决定没有效应，仅仅为雄性育性所要求。性指数2、哺乳动物的性别决定 （XX-XY型）人类和其他的胎盘哺乳动物（placental mammals）性别决定模式：Y-Chromosome of sex determination如果没有Y染色体存在，性腺原基发育成卵巢（1）证据：人类胚胎Y染色体的存在与否直接影响着个体的性别46，XY 男性46，XX 女性47，XXY 呈男性表现

9、45，X 呈女性表现Y染色体有一基因与睾丸分化有关睾丸决定因子（testis-determining factor，TDF）1991年Koopman等：导入Sry基因的14kb DNA雌鼠胚胎转基因雄鼠确证Sry基因就是小鼠的TDF基因。（图4 .16_)SRY基因人的TDF的最佳候选基因。1990年 Robin Lovell-Badgs和Peter Goodfellow等发现在人和小鼠Y染色体的短臂上存在着性别决定基因，根据其在染色体上的位置并将其命名为： SRY基因（sex-determining region of Y chromosome）Gubbay等也克隆到小鼠的相应基因，命名为：

10、Sry基因并认为它就是小鼠的TDF基因（2）X染色体的生物功能，较Y更复杂，除了与两性（男、女）的分化有关外，尚与体格特征有关。（4.17）两条正常的X是卵巢分化和卵泡发育必不可少。X染色体着丝粒附近有与雄性激素受体有关的基因。Xp未端有与HY抗原有关的基因（该区不失活）这些都与雄性的性别决定和分化有关。（3）在异常染色体性别中的研究证据（位于Y染色体上雄性性别决定的基因研究证据）Y染色体决定雄性性别，TDF Gene使性腺原基细胞向睾丸分化而不向卵巢分化，其他所有的分化都是由其激素作用和性腺作用产生的次级效应。（图42）性别决定睾丸决定人群中，少数 46XX 男性不正常的个体性反转（sex

11、reveral）46XY 女性如何说明他们的性别表现？寻找TDF GeneDiscoveryTestis determinationY ChromosomeTDF (Testis Determing Factor)Sox gene family(for SOX-likeHMG box contanning) whosemore than 20 members arehighly conserved in all animalspecies.SOX基因 SOX（SRY box)表达的SOX蛋白是一个庞大的家族，有许多亚族，其中与性分化有关的是SOX9和SOX3。SRY ( Sex Determi

12、ng region of the Y )HMG(High Mobility Group) boxSOX gene Family分子观察：在XX男性中，Y染色体靠近短臂顶部的一个小片段在产生配子期间已经断开，并将这个小片段连接到该X染色体的顶部。在XY女性中，Y染色体上有一段缺失，丢失的正象XX男性中得到的那样的片段。这就指出TDF基因位于Y染色体上的上部份（短臂上）导致鉴别出：靠近Y染色体小臂末端的雄性专一性基因SRY基因，该片段SRY基因存在于XY男人和不正常的“XX”男人中，而在XX女人和“XY”女中没有这个基因。虽然，近年来又克隆出一系列与性别分化有关的基因，但SRY/sr是其中起主导作

13、用的基因，因此携带此基因的Y染色体成为决定雄性性别的标志。在低等脊椎动物、两栖类、爬行类及鱼中以及某些植物中虽然也是由Y染色体来决定性别的，但机制尚不清楚。分子遗传学分析表明，启动哺乳动物性别决定途径的基因在Y染色体上，其功能是驱动睾丸的形成。该基因成为Y染色体上的睾丸决定因子(testi-determining factor,TDF;在人类中称TDF，在小鼠中称Tdy)。TDF 基因现在称为Y染色体上的性反转基因（sex reversal on Y），在人类中称SRY，在小鼠中称Sry。野生型XY个体具有SRY/Sry基因，它可以激活雄性发育途径，而正常的XX个体无SRY/Sry基因，其发育

14、途径就沿雌性默认途径发育。(4)、在其他生物中的性染色体和性别决定 ZW型鸟类、蛾（鳞翅目）和某些鱼类性染色体的组成与哺乳动物相反，雄性为同配性别：ZZ 雌性为异配性别：ZW在Z染色体上的基因的行为正好像我们已讲例子中X连锁基因鸡的性连锁（Z连锁）遗传 例子：条纹状羽毛（barred-feather）为显性用B表示非条纹状羽毛（non barred-feather）为隐性用b表示4.6（a）一只条纹状羽毛雌鸡与一只非条纹状羽毛雄鸡杂交PWZB ZbZbZbF1 W WZb雌鸡非条纹羽毛 ZB ZBZb雄 鸡条纹羽毛（b）一只F1非条纹雌鸡与一只F1条纹状雄鸡交配F1WZB ZbZbF2 W Z

15、b ZB WZB ZBZb Zb WZb ZbZbF2代基因型： WZB ZBZb WZb ZbZbF2代表型：1/2 条纹（1 ，1 ），1/2 非条纹（1 ，1）XO型XO型的雄体只有一个单一的X染色体，没有Y染色体雌体染色体成对为XX蝗虫（grasshopper），蟋蟀（criokets）和蟑螂（roaches）等直翅目（orthoptera）昆虫属中例：蝗虫22XX22X单倍体型性决定蜜蜂型蜜蜂（bees）、胡蜂（wasps）和蚂蚁（ants）等腹翅目昆虫雄n=16（未受精的卵发育而来）雌 2n=32（受精卵发育而来）（23天的蜂皇浆）职蜂（工蜂）不育蜂皇（可育）（5天以上的蜂皇浆）（

16、4）植物的性别决定许多高等植物雌雄同株（monoecious）无明显的性染色体机制存在少数雌雄异株（dioecious）有与动物类似的性别决定机制雄异配子型，雌株为XX，雄株为XY石竹科中的女娄菜（M.apricum）、大麻（Cannabis sativa）银杏（Ginkgo biloba）、菠菜（spinacia oleracea）属XO雄性的有秦椒（Zanthoxylum piperitum）属雌异配子型，草霉属中一个种Fragaria elatior雌株为ZW，雄株为ZZ单基因性决定例：石刁柏（Asparagus officinalis）是雌雄异株植物，其性别由单基因控制雄株的基因型为A

17、AAa雌株的基因型为aa双基因性决定例 玉米（Zea mays）雌雄同株雄花 圆锥花序：生长在植株的顶端雌花 穗状花序：生长在植株中部的叶腋间正常的雌雄同株 基因型 BaBaTsTsBa显性基因 雌花序Ts显性基因 雄花序当基因Baba时，变为雄株 babaTsTs babaTstsTsts时 雌株 BaBatsts Babatsts（图4.20)当ts和ba分别为隐性纯合时，即：babatsts时雄花序上长出雌穗，变成雌株。复等位基因决定葫芦科植物喷瓜（Echalliumelaterium），性别由一个基因座位的三个复等位基因所控制： aD、a和ad，aD对a和ad为显性，a对ad为显性，a

18、D决定雄性，ad决定雌性，a决定雌雄同株。它们的不同组合决定植株的性别：aDa和aDad 为雄株，aa和aad 为雌雄同株 ，adad为雌株。5.1.4环境因子与性别决定4.7（Enviromental Sex Determination System）（1）爬行类的温度性别决定大部分蛇类和蜥蜴类的性别是在受精时由性染色体决定的，但有一些龟鳖类和所有的鳄鱼其性别是由受精后的环境因子决定的。这些爬行类在某个发育时期受精卵所处的温度成为性别决定因子，称为温度依赖型性别决定（temperature dependent sex determination，TSD）。扬子鳄卵 30C34C雌体雄体乌龟卵

19、23C 27C32C 33C雄性雌性温度决定性别对一个物种的生存既有利也有害。有利的是可使一个物种的性比不一定是1：1，从而促进了有性生殖。例如，鳄鱼的性别可达10雌：1雄。有害的一面是不利于物种的生存，因为这将使物种得以生存的温度范围变得很窄。例如，当局部地区或全球性的温度升高，气温变暖时，就可能造成物种在某个地区内灭绝，因为在那种温度下只可能孵化出一种性别的个体。有人曾推测恐龙也许是温度依赖型的性别决定，因此恐龙的灭绝可能是由于地球上温度的变化，造成了恐龙卵只能孵化出一种性别个体所导致的致命后果。（2）后螠的位置性别决定海生蠕虫后螠（Bonellia viridis）性别由环境条件决定，同

20、染色体无关，雌体远远大于雄体。后螠的幼虫并无雌雄之分，其性别分化取决于生活条件，如果幼虫在海水中游泳时落到雌体的吻部上，它就变成雄体并钻入雌体的生殖器内。如果幼虫始终在海水中独立生活，便发育成雌体。据说雌虫口吻上有一种类似激素的化学物质，它有力地影响幼虫的性分化。5.2性连锁遗传分析染色体是决定性别的主要物质基础，位于性染色体上的基因的传递方式与性别相联系。例：男人X染色体上的色盲基因而Y染色体上的基因（TDF）女儿儿子儿子女儿这种遗传方式叫伴性遗传或性连锁遗传 （Sex Linkage）对于X染色体的这种遗传方式（父亲传给女儿，母亲传给儿子），也叫交叉遗传（crisscross inheri

21、tance）hemizygote（半合子）：性染色体差别区段上的基因只存在于一条染色体上，并不成对出现，这些基因称为半合子。如x-y系统的雄性即为半合子。合子（zygote）: 雌雄配子经受精作用所形成的二倍体细胞。全合子（holozygote）:在二倍体真核生物中，受精时两个单倍体配子所形成的包含两个完整染色体组的二倍体细胞。杂合子（heterozygote）:在真核生物中在同源染色体节段的一个或多个座位上的等位基因不同的二倍体或多倍体。纯合子（homozygote）:在二倍体生物中，某一基因座位上的一对等位基因是相同的，对该基因座位来讲该个体即为纯合子。无义合子（nullizygote）:

22、由减数分裂不分离产生的零配子结合而生成的合子。同合子（autozygote）:雌雄配子上的等位基因是从同一祖先得到的，由它们所组成的合子称为同合子点伴性遗传 。P红眼 白眼F1红眼（ ）F2红眼 、红眼 、红眼 、 白眼如果不考虑性别 红眼：白眼3：1，红眼 ： 白眼 1：1(雄)与一般孟德尔比数不同之点是白眼全是雄蝇另外，Morgan也做了回交试验：用最初出现的那只白眼雄蝇和它的红眼女儿交配，结果产生：（白眼x+y） （F1红眼 XWX +)1/4红眼雌蝇1/4红眼雄蝇1/4白眼雄蝇1/4眼雌蝇5.2.1 黑腹果蝇的伴性遗传分析T.H.Morgan 1905 开始用果蝇作实验材料Wild t

23、ype 果蝇 眼色 都是红色（红眼）1909年，发现一只雄蝇白眼 （突变型）通过对此白眼突变型的研究，发现了X染色体上的隐性基因及其遗传特这也完全是孟德尔比数。Morgan根据实验结果，提出他的假设：控制白眼性状的基因W位于X染色体上，是隐性的，因为Y染色体上不带有这个基因的显性等位基因，所以最初发现的那只雄蝇基因型: WY表现型：白眼跟其交配的红眼雌蝇（）为显性基因纯合体因为这对等位基因在X上基因型： （野生型）整个交配用遗传图式表示为：P红眼白眼x+x+xwyF1卵精子xwyx+x+xwx+y红眼红眼 F1F1红眼 x+y红眼 XWX + 精子卵YX+X+X+X+X+YXW红眼 X+XW红

24、眼 红眼XWY白眼在摩尔根所做的回交试验中，子一代红眼雌蝇与白眼雄蝇交配x+xwxwy(回交）XWYX+XWX+XW X+YXWXW XWY子二代蝇全为红眼，而蝇红白各占一半F1中雌蝇和雄蝇红眼和白眼各占一半摩尔根园满地说明了他的实验结果，但为了验他的假设，设计了三个新的实验：（1）根据假说，子二代雌蝇虽然都是红眼，但基因型有两种：X+X+,X+Xw，数目相等。所以子二代雌蝇与白眼雄蝇做单对交配时X+Xw XwY XX XwY（相当于回交结果） （全部红眼）应当半数子二代雌蝇所产生的后裔全部都是红眼，半数子二代雌蝇则与子一代雌蝇回交一样，所产生的后代是：1/4红眼 ：1/4白眼 ：1/4红眼

25、：1/4白眼（3）根据假设，白眼雌蝇和白眼雄蝇交配时，子代雌、雄都是白眼，而且以后也能真实传代，成为稳定品系。以上三个验证实验中，以第二个实验最为关键。Morgan的实验结果跟预期完全符合，假设得到证实。Morgan这个工作的意义是，第一次把一个特定基因与一个特定的染色体联系起来。果蝇的白眼性状的遗传与性别有关，表现为交叉遗传。因为有关的基因在X染色上，所以为明确起见，现在多改称X连锁遗传。白眼红眼XwXw X+Y XY精子卵XwX+XwXwY（出现交叉遗传绞花遗传）红眼 白眼（2）根据假说，白眼雌蝇与红眼雄蝇交配时，子代中雌蝇都是红眼，雄蝇都是白眼像果蝇白眼性状这样由性染色体所携带的基因在遗

26、传时与性别相联系的遗传方式称为性连锁遗传（sexlinked inheritance），亦称伴性遗传。伴性遗传可以归纳为下列两条规律：当同配性别传递纯合显性基因时，F1雌、雄个体都为显性性状。F1性状分离呈3显性：1隐性；性别分离为雌性：雄性1：1，其中隐性个体的性别与祖代隐性体一样，即外祖父的性状传递给12的外孙。当同配性别传递纯合隐性基因时，F1表现交叉遗传，即母亲的性状传递给其儿子，父亲的传递给其女儿。F2性状与性别的比均为1：1。Sutton 1903年 提出遗传的染色体假说1916年证据：基因的行为一般地与染色体的行为为平行。不足：当时没能把某一特定基因与某一特定染色体联系起来Mor

27、gan 1910年 果蝇白眼性状的遗传，第一次把一个特定基因（W）与一特定染色体（X染色体）联系起来。Morgan的学生C.B. Bridges （1916 ）进行的果蝇杂交工作和细胞学观察：无可辩驳地证明了遗传的染色体学说（Chromosome theory of inheritance）5.2.2遗传染色体学说的直接证明(1)果蝇X染色体不分离（nondisjunction）现象XwXw XwX+XYXwYMorgan的工作表明： W/W 白眼W/W+红眼W+/Y红眼W/Y白眼Bridges做了很多这样的交配，发现有少数例外：1/2000F1 2000个果蝇有一个白眼雌蝇或红眼雄蝇，为了解

28、释这些结果，Bridges假设问题发生在减数分裂中染色体分离时。正常情况：同源染色体（减数分裂I）或姐妹染色体（减数分裂II或有丝分裂）细胞分离后期均等地向相对的两极移动4.13异常：若移动不发生导致染色体不分离。不分离的染色体既可是常染色体也可以是性染色体。对于Bridges所分析的杂交来说，偶尔，两个X染色体没有分开，所以产生的卵细胞：或者带两条X染色体，或者是没有X染色体。这种特殊的不分离的例子称作：X chromosmoe nondisjunction。当带有一组正常染色体的个体发生X染色体不分离时，称为：初级不分离 (primary nondisjunction)。4.13(2) B

29、ridges对杂交例外果蝇的解释和验证X染色体不分离能解释例外果蝇出现的原因：当初级不分离发生在W/W雌蝇时，产生两类卵子比例相等：一类带两条X染色体，一类不带X染色体。而雄蝇为XY，产生带有W和Y的精子，数目相等。当这些卵子与两精子受精，产生四种类型的合子，其中两种类型的合子是不能成活的：YO类型和三体X（triplo-x）,YO个体死亡，因为其缺少X染色体，X染色体上的基因为编码细胞功能所属需；XXX个体死亡是因为这种果蝇显然不能使带有额外剂量的X染色体基因起功能作用。成活的类型是红眼XO雄蝇 和 白眼XWXWY雌蝇。雄蝇是红眼，因为它们从其父亲那里得到了X染色体；雌蝇是白眼，因为它们从其

30、母亲那里得了两条X染色体。4.14这个结果是不正常的，因为儿子通常从其母亲得到X染色体。女儿从每个双亲那里得到一个X染色体。Bridges的假说通过检查例外果蝇的染色体组成，得到了证实：初级例外白眼雌蝇是XXY红眼雄蝇是X0组成Bridges进一步通过对例外的白眼雌蝇（XXY）与正常的红眼雄蝇（XY）交配来检验他的假说：4.15红眼雄蝇（2），白眼雌蝇（2）。为了说明这些稀有的表现型Bridges假设：在XwXwY雌蝇的减数分裂中染色体的分离可能以两种方式进行正常的分离：两条X染色体分开，向相应的两极迁移，它们中一个同Y染色体一起移向一极，产生两类数目相同的X和XY卵子。X染色体不分离：由初级

31、不分离得到的雌蝇的后代中出现的不分离现象次级不分离导致两条X染色体一起迁移到一极而Y染色体移向另一极。Bridges通过对从交配中收集到的果蝇的染色体进行镜检，确证了他的次级不分离的假设。这样，Bridges的试验表明，这种奇特的遗传类型与特定的非整倍类型（XO和XXY）联在一起进行，这样的一种相互联系不可能是由于偶然的平行事件。毫无疑问地证明一个特定的表型与一个特定的染色体组成相联系。若假定W和W确定在X染色体上，上述例外现象就可用卵子进行减数分裂时性染色体的不分开现象来说明，而且根据不分开现象所作的各种预期得到了细胞学观察的证实，这就无可辩驳地证明基因在染色体上。Bridges的果蝇杂交试

32、验图式Morgan的妻子L.V.Morgan发现一个例外的黄体雌果蝇（由性连锁的隐性黄体基因y所决定），它与野生型的雄蝇（灰体，对黄体为显性）交配只产生黄体雌蝇和正常雄蝇，而不是正常的雌蝇和黄体雄蝇。细胞学的观察结果证明所有例外的黄体雌蝇的两条端着丝粒的X染色体连在一个着丝粒上，称为并联X染色体（attached Xchromosome），另外还带有一条Y染色体。这种果蝇被称作并连X黄体（见下列图式），值得注意的是，并连X染色体所造成的不分离现象与图5 3（a）中所示的X染色体不分离现象的细胞学机制是不同的。人类性染色体不分离将导致各种畸形(1). 克兰费尔特综合征 : 47 XXY(Klin

33、efelters syndrome ）(2) . 特纳氏综合征 : 45 XO（Turners syndrome）(3). XYY综合征超雄 (supermale)：有性格、行为异常，性情粗暴，常发生攻击性犯罪行为(4)、XXX综合征超雌(superfemale)（5）.真两性畸型真两性畸型是指内外生殖器都具有两性特征的个体。其副性征可谓男性或女性。40患者性腺一侧为卵巢，一侧为睾丸；40患者一侧为卵巢或睾丸，另一侧为卵巢睾；20患者的两侧均为卵巢睾。 染色体不分离（如XYY/XO）性染色体丢失（如46XY/45X0） 异源嵌合体（mosaic）双受精46XX/47XXY；46XY/45X0；

34、47XYY/45X0 （chimera，嵌合体）双胎开米拉（twin chimera嵌合体）:X精子和Y精子同时与2个卵子受精后发生融合双精受精开米拉（dispermic chimera）： X精子和Y精子同时与和刚形成、尚未排出卵外的极体分别受精后发生融合（6）假两性畸形其核型、性腺只有一种，但其外生殖器或副性征都有两性特征或畸形。产生原因：性发育过程中性激素水平异常/胚胎发育过程中受到母体的异常激素的影响男性：睾丸女性化 (testicular feminization)(性连锁隐性)假阴道会阴阴囊性尿道下裂(隐性遗传)女性：XX男性综合征 ( SRY易位DSS基因突变)乳房发育，睾丸萎缩

35、，不育5.2.3果蝇性别决定的染色体机制果蝇的Y染色体对其性别决定不起作用。证据表明Y染色体只是在发育后期精子形成时才有活性，保证雄蝇的生育力1921年由C.B.Bridges提出果蝇性别决定的染色体机制。他用三倍体的雌蝇和正常二倍体的雄蝇杂交。按照X染色体与常染色体（A）不同组合方式，三倍体的雌蝇产生的卵子有4种：AX，A2X，2AX，2A2X；而正常二倍体的雄蝇产生两种类型的精子：AX，AY。其杂交结果见表5-1从表可以看出，卵子X与A的组成对性别影响较大，果蝇中同配性别（homogametic sex） 为雌蝇（XX）异配性别（heterogametic sex）为雄蝇（XY）但XXY果

36、蝇是雌蝇，XO果蝇是雄蝇表明果蝇的性别不是由于存在不存在Y染色体的结果，实事上，果蝇的性别是由X染色体数（X）与常染色体组数（A）的比例（X：A）来决定的。即：性别决定的X染色体常染色体平衡系统。下表列出果蝇一些染色体组和其性别正常雌蝇两条X两组常染色体X：A2：21.00正常雄蝇X：A1：20.50如果X：A比值1.00，果蝇将为雌蝇X：A比例0.50，果蝇将为雄蝇X：A比值在0.501.00之间，既不为雄蝇也不为雌蝇而为雌雄间体（intersex）雌雄间体外型上是可变化的，对内部性器官和外部生殖器一般表现为雌雄贡献的混合体，不育。XA的比值只是决定果蝇性别的第一步。现代遗传学研究发现，果蝇

37、的性别决定如同其他真核生物的性别决定一样，涉及一系列基因和基因间的级联反应，其基因水平上的分子机制详见第16章。5.2.4人类的性连锁遗传分析分别存在于人类X染色体与Y染色体的特异区的基因表现为X连锁遗传和Y连锁遗传。由X染色体携带的隐性基因的遗传方式称伴X隐性（sex-linked recessive，XR）遗传。(1) 人类的X连锁遗传已知人类位于X染色体上的基因，其中有些是致病基因(4.17)。它们的遗传方式与果蝇白眼基因的遗传方式相同。其中较典型的例子有：A型血友病（hemophilia A）遗传红绿色盲（protanopia and deutan）遗传G6PD deficiency等

38、X-连锁隐性遗传（sex-Linked recessive inheritance,XR）例如：血友病（hemophilia）遗传性出血性疾病，血液中缺乏凝血因子和，破坏人体的内源性凝血过程，引起严重出血，甚至危及生命。缺乏凝血因子血友病A约占血友病的85%凝血因子 血友病B控制这两类凝血因子的基因都在X染色体上，血友病B病基因已定位在Xq27.1q27.2。血友病B（hemophilia B）是记录详细而历史悠久的一种遗传性出血性疾病。欧洲皇室家庭曾受到该病的高发病率所困扰。第一个皇室血友病患者是英国维多利亚皇后（18191901）的儿子。血友病隐性基因h源自维多利亚皇后的父亲或母亲的配子的

39、H基因突变。最终，由于维多利亚两个携带该等位基因的女儿的婚姻，血友病被引入德国、俄国和西班牙皇室。(a.)The Russian imperial family of Czar Nicholas II(b). X-linked hemophilia in the royal family ofEurope.Through intermarriage,the mutant allele forhemophilia was transmitted the British royal familyto German ,Russian,and Spanish royal family现已证明：血友病是

40、由于控制凝血因子的基因发生突变，导致血液中凝血因子 、缺乏，从而破坏人体的内源性凝血过程，引起严重出血甚至危及生命。血友病A的基因：Xq28，全长：186kb0.1%X26外显子（9kb）+177kb的内含子目前，采用输血浆，补充凝血因子，或用重组DNA技术生产有生物活性的凝血因子注入体内的方法进行治疗。若终生用药，可能出现一系列的免疫学问题。以上两基因已被克隆基因治疗。血友病A属隐性的伴性遗传，控制它的为h基因下图是一个A型血友病患者的家系：XhY XXXXh X+Y因的携带者。IIIIIV血友病患者（男）与正常女人结婚时，子女的表型都正常，但女儿是血友病基从以上血友病的遗传方式可以看到几个

41、特点（1）有病的人（几乎）都是男的。这是因为男性的h基因，是半合的。而女性则只有纯合子的hh才能发病，因此女血友病患者的概率很小。（2）父亲的血友病基因不能传给儿子，只能传给他的女儿。女儿一般为携带者，即杂合的，不表现出症状，所以代与代间有明显的不连续。（隔代遗传）（3）男性患者的女儿虽然表现型正常，但可生下有病的外孙来。例：红绿色盲患者（color blindness）不能分辩红色和绿色。控制红色和绿色色盲的两个基因为隐性，位于X染色体上，由于它们的相距很近，联系紧密，常一起传给一个后代，所以就把它们合在一起，用符号b表示。P正常母亲 色盲父亲XX XbYX+XbX+YF1 携带者女儿正常儿子PXXb X Y携带妇女 正常男人XX XYXXbXbYF1正常女儿 正常儿子 携带者女儿 色盲儿子在女儿中一半是正常的，一半是携带者，表现型都是正常的。在儿子中，一半是正常的，一半是色盲的。如果携带红绿色盲基因的女性和患有红绿色盲的男性婚配，男孩中将有一半患者，女孩中也将有一半患者，由于这种婚配的机会很少，所以，女性的患病者也就很少。因此，男人患红绿色盲的比率比妇女高得多。我国男子