第5章-缩合反应091026

1、第第5章章 缩合反应缩合反应Condensation Reactions定义定义: 2个或个或2以上分子反应形成大以上分子反应形成大分子的一类反应分子的一类反应. 碳碳-杂重键的加成杂重键的加成-亲核亲核加成加成 alpha-吸电子基取代的碳吸电子基取代的碳-碳重键的碳重键的加成加成-Michael加成（加成（亲核亲核加成）加成）第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应1.羰基羰基-位碳原子的羟烷基化（位碳原子的羟烷基化（ Aldol反应）反应）2.不饱和烃的不饱和烃的-位羟烷基化（位羟烷基化（Prins反应）反应）3.芳醛的芳醛的-位羟烷基化（安息香缩合）位羟

2、烷基化（安息香缩合）4.有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化羟烷基化一一. .-羟烷基反应羟烷基反应1. 羰基羰基-位碳原子的羟烷基化（位碳原子的羟烷基化（ Aldol反应）反应） 含有含有-活性氢的醛或酮的自身缩合，或者与另一分子活性氢的醛或酮的自身缩合，或者与另一分子醛酮的缩合醛酮的缩合 生成的生成的-羟基醛酮在反应条件下羟基醛酮在反应条件下( (强酸碱性强酸碱性) )易于消除易于消除生成生成,-不饱和醛酮不饱和醛酮 用用有机催化有机催化的方法可以生成高光学纯度的产物，而且的方法可以生成高光学纯度的产物，而且在反应条件下不会羟基消除在反应条件下不会羟基消除OHorH2CORCRCCH

3、2ROHRH- H2OCCCORRRCH2CORRH2CRCORH2CR+BCHCRRO+BHCORCH2R+CHCRROCORCHCCH2RORR(1) 醛酮自缩合醛酮自缩合碱催化机理碱催化机理CORCHCCH2RROR+ BHCORCHCCH2RROHR+ BCORCHCCH2RROHR+ BCCRCH2RR+ BH+ OHCOR酸催化机理酸催化机理CORCH2R+HACOHRCH2R+ACOHRCH2RCOHRCHR+HCOHRCH2R+COHRCHRCOHCH2RRCRHCROHCOHCH2RRCRHCROHCOHCH2RRCRHCRO+HCOHCH2RRCRHCRO+HCOH2CH2

4、RRCRHCROCCRRCH2RCRO- H2O,- H应用举例应用举例CHONaOH, 250CNaOH, 800CCHOOHCHOOOH- or H+OOHOC6H5N(CH3)MgBr/PhH/Et2O丁酮和苯甲醛反应符合一般规律丁酮和苯甲醛反应符合一般规律CHONHCOOHDMF,40CCHOOHCHOOH+anti, 99% eesyn4:180%应用举例应用举例J. AM. CHEM. SOC. 2002, 124, 6798-6799D.W.C. MacMillan(2) Claisen-Schimidt反应反应 芳醛与含有芳醛与含有-活性氢的醛、酮之间的缩合活性氢的醛、酮之间的

5、缩合特点：更易脱水特点：更易脱水ArCHO+RCH2CORArCHOHCHRCRO- H2OArCHCCROR反式构型产物的生成，取决于过渡态消除脱水的难易反式构型产物的生成，取决于过渡态消除脱水的难易RCHPhHOHHRCOHPhHObaseHCRHOHPhHbaseOHCRPhHOO2NCHO+OOH- or H+O2NOCHO+ONaOHHClOOCHO+O2NaOHOdba应用举例应用举例应用举例应用举例F3CCHO+OF3COOHNHCOOHDMF80% eeTetrahedron 62 (2006) 317328(3) 定向羟醛缩合定向羟醛缩合（directed aldol con

6、densation） 烯醇盐法烯醇盐法OMOR1RHR2RR1OR2OHE-型烯醇盐加成型烯醇盐加成anti(threo-)-羟基酮羟基酮Z-型烯醇盐加成型烯醇盐加成syn(erythro-)-羟基酮羟基酮OMORR2RHRR1R2OHOE式烯醇盐经加成主要得反式式烯醇盐经加成主要得反式(anti-)产物，产物，Z式烯醇盐经加成主要得顺式式烯醇盐经加成主要得顺式(syn-)产物产物1、低温，动力学控制、低温，动力学控制（78%，100%syn）羰基化合物中取代基越大，立体选择性越强羰基化合物中取代基越大，立体选择性越强COH2CRH3CLDAH3CHOLiR+H3CHROLiCHOPhRPhR

7、PhOCH3OH+OCH3OH R E Z antiCH3 synCH3C2H5 70 30 36 64CH(CH3)2 40 60 18 82C(CH3)3 2 98 2 98HH3COC(CH3)3PhCHO-72CC(CH3)3OHCH3HHOPh2、室温，热力学控制，转化为更稳定的产物、室温，热力学控制，转化为更稳定的产物环状酮类化合物形成的烯醇盐只能取环状酮类化合物形成的烯醇盐只能取E-型结构。如取代环己酮与苯甲醛加成时，选型结构。如取代环己酮与苯甲醛加成时，选择性较高，以择性较高，以anti-式为主式为主OCH3CH3+LiHCOPhCH3CH3OLiOHPhCH3CH3OHLiO

8、HPhHCH3CH3OHPhOHanti- ( 87 % )(H3C)3CLiOCH3HCHOPh快(H3C)3CPh(H3C)3CPhCH3OLiO25C慢OCH3OLisynanti烯醇硅醚法烯醇硅醚法 (Mukaiyama反应反应)R2R1OSi(CH3)3R3+OR4R5TiCl4/ CH2Cl2R3OR2R1Si(CH3)3OCR5R4TiCl3Cl(CH3)3SiClCOTiCl3OR1R2R4H2OR3CR5OR1R2OHR4OHOOOH9a n = 4, 44% from 5a9b n = 6, 48% from 5b9c n = 8, 43% from 5cnOTBS8a n

9、 = 4 8b n = 68c n = 8nTMSOOHOO+BF3.EtO,CH2Cl2亚胺法亚胺法RCH2CHO+R3NH2RCH2CHNR3LDARCHCHNR3LiOR1R2COLiNR3CHCHR1R2RH2OCCRCHOR1R2适用于醛适用于醛(4) Tollens缩合缩合(羟甲基化反应羟甲基化反应) 醛酮与甲醛反应，在醛酮与甲醛反应，在-碳上引入羟甲基的反应碳上引入羟甲基的反应HCHO+ CH3COCH3NaOHHOO-H2OOCHO+HCHO3Ca(OH)2CHOOHHOHOHCHO/Ca(OH)215160C55560COHHOHOOHTetrahedron Letters

10、45 (2004) 61176119(5) 分子内分子内Aldol缩合和缩合和Robinson环化反应环化反应OOLDAOOOOOHOH3OCH3CCHOCH2+OOOCH3BOOOOOOOHNHCOOH99%93%ee(1)Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反应 Angew. Chem. Int. Ed. 1971, 10, 496-497 2.2.不饱和烃的不饱和烃的-羟烷基化反应（羟烷基化反应（PrinsPrins反应）反应）烯烃与甲醛（或其他醛）在酸催化下加成而得烯烃与甲醛（或其他醛）在酸催化下加成而得1，3-二醇或其环状缩醛二醇或其环状缩醛1，3-二氧

11、六环及二氧六环及-烯醇的反应称为烯醇的反应称为Prins反应。反应。R+HHOHH2OROHOHorROHorOORHHOHHHOHRROHH2OROHOH共同中间体ROHHB- HROHHHOROHOHOHHROOR- H应用举例应用举例OH+CHOOOHKSFTetrahedron Letters 47 (2006) 49954998J. S. Yadav应用举例应用举例Tetrahedron Letters 48 (2007) 220522083.3.芳醛的芳醛的-羟烷基化反应羟烷基化反应( (安息香缩合安息香缩合) ) 芳醛被氰化物催化，双分子缩合生成芳醛被氰化物催化，双分子缩合生成-

12、羟基酮的反应羟基酮的反应称为安息香缩合（称为安息香缩合（benzoinbenzoin condensation condensation）ArHO+CNArCNHOArCNOHArCNOH+OArHArCNOHOHArH+ .ArCNOOHHArArOOHHArN N- -杂环卡宾催化的不对称安息香缩合反应杂环卡宾催化的不对称安息香缩合反应反应的机理反应的机理 N-杂环卡宾催化的杂环卡宾催化的Stetter 反应及其在不对成合成反应及其在不对成合成中的应用中的应用4.4.有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化羟烷基化(1)Reformatsky反应反应 -卤代酸酯与锌粉生成的锌试剂与醛酮的

13、反应卤代酸酯与锌粉生成的锌试剂与醛酮的反应a)所用溶剂：所用溶剂：THF, 苯，二氧六环，苯，二氧六环，DMF, DMSO等等b)锌粉需要活化锌粉需要活化c)只有只有-卤代酸酯才行，卤代酸酯才行， -及以上卤代酸酯不反应及以上卤代酸酯不反应（烯丙基溴除外）（烯丙基溴除外）d)生成的锌试剂只和醛酮反应，不和酯反应生成的锌试剂只和醛酮反应，不和酯反应O+BrFFCOOEtZnOHFFCOOEtN3HO+BrCOOEtZn/benzenereflux, 4hN3OHCOOEt(2) Grignard反应反应(a) 和醛、酮、酯反应均可以实现和醛、酮、酯反应均可以实现-羟烷基化羟烷基化(b)(b)溴代

14、烃的格氏试剂最易制取，氯代烃的格氏试剂需要把溴代烃的格氏试剂最易制取，氯代烃的格氏试剂需要把氯代烃和镁加热回流才可以反应氯代烃和镁加热回流才可以反应(c)(c)，- -不饱和酮酯，不饱和酮酯，1,2-1,2-加成和加成和1,4-1,4-加成都有可能，视加成都有可能，视底物而定底物而定(d)(d)加入一价铜盐可以使加入一价铜盐可以使1,4-1,4-加成成为主要反应加成成为主要反应OMgClCuCl, (CH3)2SO 芳烃在甲醛、氯化氢及路易斯酸或质子酸存在下，在芳环芳烃在甲醛、氯化氢及路易斯酸或质子酸存在下，在芳环上引入卤烷基（上引入卤烷基（-CH2Cl）的反应的反应 含有缩甲醛结构的多种试剂

15、配合路易斯酸都可做为卤甲基含有缩甲醛结构的多种试剂配合路易斯酸都可做为卤甲基化试剂化试剂 芳环上供电子基有利于反应进行芳环上供电子基有利于反应进行二二. .-卤烷基反应（卤烷基反应（BlancBlanc反应）反应）H2C O+HH2C OHCH2OHArH+CH2OHArCH2OH+HArCH2OH+HClArCH2Cl+H2OOOClparaformaldehydeHClCan. J. Chem.; 37; 1959; 325, 331 CH2ClKCNCH2CNH2OCH2COOHJ Org Chem 1990. 55. 2404-2409三、三、-氨烷基化反应氨烷基化反应1.1.Mann

16、ichMannich反应反应具有活性氢的化合物与甲醛（或其他醛）、胺进行缩合，生成氨甲基衍生物的反应具有活性氢的化合物与甲醛（或其他醛）、胺进行缩合，生成氨甲基衍生物的反应称称Mannich反应，亦称反应，亦称-氨烷基化反应氨烷基化反应OR1R+OHH+R2NR2HOR1NRR2R2（1）酸催化的反应）酸催化的反应OHH+R2NR2HCOHHHNR2R2H-H2OHHNR2R2OHROHRNR2R2-HORNR2R2（2）碱催化的反应）碱催化的反应ORNR2R2+OHOHHR2NR2HCOHHHNR2R2+ORH2C典型的典型的MannichMannich反应中还必须有一定浓度的质子才有利于形

17、成亚反应中还必须有一定浓度的质子才有利于形成亚甲胺碳正离子，因此反应所用的胺（或氨）常为盐酸盐甲胺碳正离子，因此反应所用的胺（或氨）常为盐酸盐CH3COCH3+(CH2O)n+(C2H5)2NH HClHCl/MeOHONHCl可以稳定存在的亚甲铵盐可以稳定存在的亚甲铵盐NNF3CCOOHNCF3COONCF3COO+OONN+CH2I2NCH2II1500CNI用等摩尔的用等摩尔的1 1，4-4-丁二醛、丙酮二羧酸盐和甲胺进行丁二醛、丙酮二羧酸盐和甲胺进行MannichMannich反应，反应，则可得到颠茄酮，颠茄酮是合成抗胆碱药阿托品的主要中间体则可得到颠茄酮，颠茄酮是合成抗胆碱药阿托品的

18、主要中间体OHOH+HNH+OOOOOPH=5OOOOONCH3heat2H,-2CO2ONCH3应用举例应用举例NHCHO/HN(CH3)2HClNNNEtO2CCO2EtNHCHO1) HCHO,HN2) H+NCOOHNH22HCl应用举例应用举例Mannich反应产物的应用反应产物的应用OOOONOONIOONHNNaCN/H2O/EtOHNHCNOHHCHO/HN(CH3)2OHNH2/Ni, EtOHOH不对称的不对称的MannichMannich反应反应(50%)(S)-94%eeO+HONO2+NH2OMeL-脯氨酸/DMSOOHNOMeNO2O+HCO2EtNPMPL-脯氨酸

19、/DMSOOCO2EtHNPMP81%dr 19:1ee 99%J. AM. CHEM. SOC. 124, 9, 2002 ,18422.2.Pictet-SpenglerPictet-Spengler反应反应-芳乙胺与羰基化合物在酸性溶液中缩合生成芳乙胺与羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1 1，2 2，3 3，4-4-四四氢异喹啉的反应称为氢异喹啉的反应称为Pictet-SpenglerPictet-Spengler反应反应RORONH2OHRRORONHRHOH-H2ORORONRHHRORONHRHRORONHRHHRORONHRHPd/CRORONR参考参考339339页页NCO2Me

20、NH2HOOCHOTFA， CH2Cl2，4，5daysrecrystallizationNHNOOOOMeHNHNOOOOMeHOClClEt3N，CH2Cl20， 30minNNOOOOMeClOHMeNH2MeOH50TadalafilNNOOONOMeH3.3.StreckerStrecker反应反应脂肪族或芳香族醛、酮类与氰化氢和过量氨（或胺类）作用生脂肪族或芳香族醛、酮类与氰化氢和过量氨（或胺类）作用生成成-氨基腈的反应称为氨基腈的反应称为StreckerStrecker反应，产物再经酸或碱水解得反应，产物再经酸或碱水解得到（到（dldl）-氨基酸类氨基酸类COR(H)R+HCN+

21、NH3R CCNNH2R(H)2H2O / HClR CCOOHNH2R(H)+NH4ClCHOCHCNNH21. HCN2. NH3H3O+CHCOOHNH2OEtEtNaCN / NH4Cl / H2OEtCEtNH2CNH2OEtCEtNH2COOH利用（利用（R）-氨基苯乙醇为手性源，经不对称氨基苯乙醇为手性源，经不对称Strecker反应反应可制备一系列光学活性纯的可制备一系列光学活性纯的-氨基酸。氨基酸。H2NOHPhRCHO / KCN / NH4ClNRCNOHPhH1) Pb(OAc)42) HClRNH2COOH不对称氰醇反应不对称氰醇反应- -手性辅基手性辅基NR3R1R

22、2HNR3CNR1R2*HCN0.1-4 mol% Cat*.NNHNRNHOButOOButOOButO 90% ee不对称氰醇反应不对称氰醇反应- -手性催化手性催化第二节第二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应一、一、-羟烷基化反应羟烷基化反应- -环氧的反应环氧的反应1)1)芳烃的芳烃的-羟烷基化羟烷基化2)2)活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的-羟烷基化羟烷基化3)3)有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化羟烷基化OPh1) CH3MgX2) H2OPhCHCH2CH3OHOEtOOOClCH2+EtONa / EtOHOEtOOOCH2ClOOCH3OCH2Cl(

23、68%)碱性条件下发生在环氧取代较少处碱性条件下发生在环氧取代较少处酸性条件下发生在环氧取代较多处酸性条件下发生在环氧取代较多处OEt+SnCl4 / CS2- 10 oCEtCHCH2OHPhEtCHCH2OHCl+OCH3HPhH/AlCl3CH3HHO二、二、-羰烷基化反应羰烷基化反应1.1.MichaelMichael反应反应活性亚甲基化合物和活性亚甲基化合物和，-不饱和羰基化合物在碱性催化剂存在下发生加成缩合，不饱和羰基化合物在碱性催化剂存在下发生加成缩合，生成生成-羰烷基类化合物，此类反应成为羰烷基类化合物，此类反应成为Michael反应。反应。机理：R CORR+BR COCRR+BHR CORR+XR COCRRC CXR COCRRC CX+BHR COCRRC CHX+BPhCH CHCOPh+ CH2(CO2Et)2NH/ EtOHPhCOCH2CHCH(CO2Et)2Ph(98%)PhCH C(CO2Et)+ PhCOCH3NH/ EtOHPhCOCH2CHCH(CO2Et)2PhdifficultNOHHPhHMe+OEtOOFeCl3150160 oC, 4hNPhMeCO2EtMe(81%)CHCNEtCH2CHCN+KOH / MeOH9095