实验流行病学12

1、 17471747年，年，James Lind James Lind 关于坏血病病因的研究是人关于坏血病病因的研究是人群开展的最早的流行病学实验研究群开展的最早的流行病学实验研究 19191919年，年，WilsonWilson等人开展动物疾病实验流行病学，等人开展动物疾病实验流行病学，报告了动物群感染模型报告了动物群感染模型 选择纯种小白鼠，用伤寒沙门菌和弗利兰德选择纯种小白鼠，用伤寒沙门菌和弗利兰德肺炎杆菌等致鼠群肠道或呼吸道感染，有时将鼠肺炎杆菌等致鼠群肠道或呼吸道感染，有时将鼠聚集在一起，有时分开，或定期加入新的小鼠，聚集在一起，有时分开，或定期加入新的小鼠，用变更宿主和环境因素来观察

2、动物群的感染、存用变更宿主和环境因素来观察动物群的感染、存活、死亡等现象，以及影响流行的各种因素，从活、死亡等现象，以及影响流行的各种因素，从而建立而建立“动物感染模型动物感染模型” 动物的实验条件与人的生活条件有本质的区动物的实验条件与人的生活条件有本质的区别，两者的生物学亦相差很大，有些人类敏感的别，两者的生物学亦相差很大，有些人类敏感的病原体动物不敏感或相反，病原体动物不敏感或相反，因此，因此，试图用动物实试图用动物实验流行病学模型获得的结果来阐明人群间疾病传验流行病学模型获得的结果来阐明人群间疾病传染与流行规律是行不通的，但他们开展流行病学染与流行规律是行不通的，但他们开展流行病学实验

3、研究的学术思想却给人们有意的启迪。实验研究的学术思想却给人们有意的启迪。 现在流行病学实验方法日趋成熟，应用广泛，现在流行病学实验方法日趋成熟，应用广泛，并产生了临场试验，即临床流行病学并产生了临场试验，即临床流行病学第一节第一节 概述概述第二节第二节 设计和实施设计和实施第三节第三节 资料的整理与分析资料的整理与分析第四节第四节 临床试验临床试验第五节第五节 现场试验和社区试验现场试验和社区试验第六节第六节 优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题第一节第一节 概概 述述 定定 义义 发展简史发展简史 特特 点点 主要类型主要类型一、定一、定 义义 实验流行病学研究实验流行病学研究 以人群为

4、研究对象的以人群为研究对象的实验研究实验研究 : : 又称又称 流行病学实验流行病学实验（epidemiologic experiment） 干预研究（干预研究（intervention study ）观察（观察（observation)observation)对自然现象或过程的对自然现象或过程的“袖手旁观袖手旁观”实验实验(experiment)(experiment) 对研究对象有所对研究对象有所“介入介入”或或“安排安排”，并前瞻性地观察其效应的研究并前瞻性地观察其效应的研究 观察性流行病学观察性流行病学 自然条件下自然条件下人群中事件分布规律和决定因素人群中事件分布规律和决定因素 实验

5、性流行病学实验性流行病学 人为条件下人为条件下人群中事件分布规律和决定因素人群中事件分布规律和决定因素二二 基本原理基本原理 以人群为研究对象，将实验对象以人群为研究对象，将实验对象随机随机分为分为实验组和对照组，将所研究的干预措施给予实实验组和对照组，将所研究的干预措施给予实验组人群后，随访观察一段时间并比较两组人验组人群后，随访观察一段时间并比较两组人群的结局，如发病率、死亡率、治愈率等，对群的结局，如发病率、死亡率、治愈率等，对比分析实验组和对照组之间在效应上的差别，比分析实验组和对照组之间在效应上的差别，判断干预措施的效果。判断干预措施的效果。随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发

6、生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组 实验流行病学研究原理示意图实验流行病学研究原理示意图结局结局结局结局+实验组实验组（干预措施）（干预措施）对照组对照组（对照措施）（对照措施）样本样本目标目标人群人群结局结局+结局结局三、基本特点三、基本特点前瞻前瞻 前瞻性研究，因前瞻性研究，因 果果干预干预 施加一种或多种人为干预处理施加一种或多种人为干预处理随机随机 研究对象随机分配到比较组研究对象随机分配到比较组对照对照 有平行的或有平行的或可比可比的实验组和对照组的实验组和对照组四、主要类型四、主要类型临床试验临床试验（clinical trials) ) bas

7、ed-patients现场试验现场试验 (field trials) based-population社区试验社区试验 ( (community trials) ) based-community 真实验：真实验：具备四个特征具备四个特征 前瞻性前瞻性 干预实验干预实验 随机随机 对照对照 类实验类实验：不设对照：不设对照 设对照，但分组不是随机的设对照，但分组不是随机的 定义定义 是以是以病人（患病的个体）病人（患病的个体）为研究对象，用为研究对象，用于药物或疗效是否安全和有效的研究方法。于药物或疗效是否安全和有效的研究方法。 目的目的 新药研究新药研究 疗效评价疗效评价第二节第二节 临床试

8、验临床试验第第6 6版版 流行病学电子版流行病学电子版人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社国际上关于新药临床试验的分期国际上关于新药临床试验的分期 期期 临床药理学毒理学研究临床药理学毒理学研究期期 疗效的初步临床研究疗效的初步临床研究 期期 全面的疗效评价全面的疗效评价 期期 扩大的临床试验、销售后的监测扩大的临床试验、销售后的监测 第第6 6版版 流行病学电子版流行病学电子版人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社施加药物或治疗因素施加药物或治疗因素病人病人随机分组随机分组Clinical trial疗效或不良反应疗效或不良反应疗效或不良反应疗效或不良反应实验组实验组对照组对照组比较实

9、验组比较实验组与对照组的与对照组的效应的差异效应的差异设计和实施设计和实施（一）制定试验计划（一）制定试验计划1.1.目的目的2.2.对象对象3.3.研究因素研究因素4.4.观察指标观察指标5.5.资料收集方法资料收集方法6.6.资料整理分析方法资料整理分析方法（二（二 ）选择实验现场、确定研究人群）选择实验现场、确定研究人群 人口相对稳定，流动性小，有足够数量人口相对稳定，流动性小，有足够数量 预期结局事件（如疾病）在该地区有较高而稳预期结局事件（如疾病）在该地区有较高而稳定的发生率定的发生率, ,以进行干预前后比较以进行干预前后比较 评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该评价疫苗的免疫学

10、效果，选择近期内未发生该疾病流行的地区疾病流行的地区 较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全等疫保健机构比较健全等 领导重视，群众愿意接受领导重视，群众愿意接受 选择研究对象选择研究对象制定纳入排除标准制定纳入排除标准干预措施对其有益或至少无害干预措施对其有益或至少无害选择症状明显的：对干预措施有效选择症状明显的：对干预措施有效不选孕妇、儿童、老人、重症患者不选孕妇、儿童、老人、重症患者预期结局事件发生率较高：高危人群预期结局事件发生率较高：高危人群依从性好、乐于接受并坚持试验依从性好、乐于接受并坚持试验（三）（三） 样本量确定样本量

11、确定干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率（实验组和对照组结局指标的差异）（实验组和对照组结局指标的差异）第第I I型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率第第IIII型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验研究对象分组数量研究对象分组数量（四）（四） 设立对照设立对照原原 因因1.1.不能预知的结局不能预知的结局：人类生物学因素可能会影响结局：人类生物学因素可能会影响结局2.2.疾病的自然史：疾病的自然史：疾病的自愈倾向疾病的自愈倾向3.3.霍桑效应霍桑效应（Hawthorne effect） 人们因为成了

12、研究中特别感兴趣和受瞩目的目标而人们因为成了研究中特别感兴趣和受瞩目的目标而改变了其行为的一种倾向，效应与他们接受的干预措施改变了其行为的一种倾向，效应与他们接受的干预措施的特异作用无关。的特异作用无关。 正向效应正向效应 负向效应负向效应4.4.安慰剂效应（安慰剂效应（placebo effectplacebo effect） 由于依赖医药产生的正向心理效应，甚至可由于依赖医药产生的正向心理效应，甚至可以影响到生理效应，干预措施的效果中可能包含以影响到生理效应，干预措施的效果中可能包含了该效应了该效应5.5.潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响 实验组和对照组的可比性可以控制未知因素实验

13、组和对照组的可比性可以控制未知因素的影响的影响 对照的方式对照的方式标准方法对照（阳性对照）标准方法对照（阳性对照）安慰剂对照（阴性对照）安慰剂对照（阴性对照）自身对照自身对照交叉对照交叉对照历史对照历史对照空白对照：观察实验是否处于正常状态空白对照：观察实验是否处于正常状态简单随机化法简单随机化法( (simple randomization)区组随机法区组随机法(block randomization) )分层随机法分层随机法(stratified randomization)（五）（五） 随机化分组随机化分组随机化的作用是？随机化的作用是？（六）盲法的应用（六）盲法的应用 单盲（单盲（s

14、ingle blind）研究对象不知分组情况研究对象不知分组情况双盲（双盲（double blind）研究对象、研究者不知分组情况研究对象、研究者不知分组情况 三盲（三盲（triple blind） 研究对象、研究者、资料整理分析者不知分组情况研究对象、研究者、资料整理分析者不知分组情况采用盲法的作用是？采用盲法的作用是？盲法盲法设盲对象设盲对象受试者受试者观察者观察者结局评估或结局评估或数据分析者数据分析者不盲不盲单盲单盲双盲双盲三盲三盲 实验流行病学研究基本原则实验流行病学研究基本原则对照对照随机随机盲法盲法重复重复多中心多中心均衡均衡（七）收集、整理、分析资料（七）收集、整理、分析资料

15、资料的整理资料的整理 资料的分析资料的分析 评价实验效应的主要指标评价实验效应的主要指标1 1、资料收集、资料收集2 2、资料整理、资料整理 整理资料是依据研究目的和设计对整理资料是依据研究目的和设计对 研究资料的完整性、规范性和真实性进研究资料的完整性、规范性和真实性进 行核实，并进一步录入、归类，使其系行核实，并进一步录入、归类，使其系 统化、条理化，便于进一步分析统化、条理化，便于进一步分析 注意事项注意事项不能受主观因素影响不能受主观因素影响人为取舍资料人为取舍资料注意以下对象的资料分析注意以下对象的资料分析 不合格的研究对象不合格的研究对象：剔除或亚组分析：剔除或亚组分析 不依从的研

16、究对象不依从的研究对象： 意向性（意向性（ITTITT）分析；）分析； 遵循研究方案（遵循研究方案（PPPP）分析）分析 接受干预措施分析接受干预措施分析 失访的研究对象失访的研究对象： 两组失访率的差异两组失访率的差异 两组失访者的特征两组失访者的特征 3 3、资料的分析、资料的分析 统计描述统计描述 统计推断统计推断 临床和公共卫生意义分析临床和公共卫生意义分析费用、收益、保护率、不良事件发生率费用、收益、保护率、不良事件发生率评价实验效应的主要指标评价实验效应的主要指标1 1、评价、评价治疗治疗措施效果的指标措施效果的指标有效率有效率治愈率治愈率病死率病死率N N年生存率年生存率 常用指

17、标常用指标 绝对危险降低率（绝对危险降低率（ARRARR）相对危险降低率（相对危险降低率（RRRRRR）预防一例不良事件需治疗总例数（预防一例不良事件需治疗总例数（NNT=1/ARRNNT=1/ARR） 五、偏倚及其控制（设计和实施中应注意的问题）五、偏倚及其控制（设计和实施中应注意的问题）临床依从性临床依从性安慰剂效应安慰剂效应：符合医学伦理道德符合医学伦理道德向均数回归向均数回归：极端现象向正常回归，非干预效果极端现象向正常回归，非干预效果沾染和干扰沾染和干扰沾染：沾染：对照组意外接受了实验组的处理措施，若措对照组意外接受了实验组的处理措施，若措 施有效，将导致实验组和对照的差异施有效，将

18、导致实验组和对照的差异缩小缩小干扰：干扰：实验组额外接受了与实验效应一致的其它处实验组额外接受了与实验效应一致的其它处理措施，将导致实验组和对照组的差异理措施，将导致实验组和对照组的差异扩大扩大不良事件观察、记录、分析不良事件观察、记录、分析第三节第三节 现场试验和社区试验现场试验和社区试验 定定 义义 目目 的的 设计类型设计类型 设计和实施中应注意的问题设计和实施中应注意的问题 一、定一、定 义义 现场试验和社区试验均是以自然人群作现场试验和社区试验均是以自然人群作为研究对象、在为研究对象、在现场环境现场环境下进行的干预研究，下进行的干预研究， 现场试验研究对象：未患病的个体现场试验研究对

19、象：未患病的个体 社区实验研究对象：群体社区实验研究对象：群体二、目二、目 的的 评价预防措施效果评价预防措施效果验证病因或危险因素验证病因或危险因素评价卫生服务措施质量评价卫生服务措施质量评价公共卫生策略评价公共卫生策略1.1.用乙肝疫苗在母亲用乙肝疫苗在母亲HBsAgHBsAg阳性者的婴儿中进阳性者的婴儿中进行乙肝预防的试验研究应采用什么方法？行乙肝预防的试验研究应采用什么方法？2.2.食盐加碘预防地方性甲状腺肿的效果评价食盐加碘预防地方性甲状腺肿的效果评价应采用什么方法？应采用什么方法？第第6 6版版 流行病学电子版流行病学电子版人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社五、评价五、评价预

20、防预防措施效果的指标措施效果的指标保护率（保护率（PRPR）= =（对照组率（对照组率- -实验组率）实验组率）/ /对照组率对照组率100%100%效果指数（效果指数（IEIE）= =对照组率对照组率/ /实验组率实验组率六、研究实例六、研究实例第四节第四节 优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题 优点和缺点优点和缺点 应注意的问题应注意的问题一、优缺点优优 点点 随机分组，能够随机分组，能够较好地控制偏倚和混杂较好地控制偏倚和混杂 为前瞻性研究，为前瞻性研究，因果论证强度高因果论证强度高 有助于了解疾病的自然史有助于了解疾病的自然史 获得一种干预与多种结局的关系获得一种干预与多种结局的关系 设计实施要求高、