第六章实验流行病学

1、 赵景波教授赵景波教授 哈尔滨医科大学公共卫生学院哈尔滨医科大学公共卫生学院第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 第六章第六章 实验流行病学实验流行病学第一节第一节 概述概述第二节第二节 设计和实施设计和实施第三节第三节 资料的整理与分析资料的整理与分析第四节第四节 临床试验临床试验第五节第五节 现场试验和社区试验现场试验和社区试验第六节第六节 优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题第六章第六章 实验流行病学实验流行病学第一节第一节 概概 述述 发展简史发展简史 定定 义义 特特 点点 主要类型主要类型第六章第六章 实验流行病学实验流行病学一、发展简史一、发展简史 实验室：动物研究传染病流

2、行规律实验室：动物研究传染病流行规律 走出实验室：人群实验走出实验室：人群实验 理论和方法的成熟理论和方法的成熟第六章第六章 实验流行病学实验流行病学推荐参考文献推荐参考文献吴涛吴涛, 詹思延詹思延, 李立明李立明. 流行病学实验研究发流行病学实验研究发展历史展历史. 中华流行病中华流行病学杂志学杂志 2004; 25(7): 633-636.历史发展一、历史与发展一、历史与发展第六章第六章 实验流行病学实验流行病学二、定二、定 义义 实验流行病学(experimental epidemiology)研究 以人群为研究对象的实验研究 : 又称 流行病学实验（epidemiologic expe

3、riment） 干预研究（intervention study ）第六章第六章 实验流行病学实验流行病学观察（observation)对自然现象或过程的“袖手旁观”实验(experiment) 对研究对象有所“介入”或“安排”，并观察其效应的研究第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 观察性流行病学(描述性+分析性流行病学)(Observational epidemiology ) 自然条件下人群中事件分布规律和决定因素 实验性流行病学(Experimental epidemiology) 人为条件下人群中事件分布规律和决定因素第六章第六章 实验流行病学实验流行病学将来自同一总体的研究人群随机

4、分为将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施，对照组接受对照措施加某种干预措施，对照组接受对照措施或安慰剂，随访并比较两组人群的发施或安慰剂，随访并比较两组人群的发病病(死亡死亡)情况或健康状况有无差别及差别情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。瞻性、实验性研究方法。一、实验流行病学一、实验流行病学(Experimental epidemiology )概念概念第六章第六章 实验流行病学实验流行病学安慰剂(placebo)l安慰剂安慰剂一般

5、是乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与实验药物或制剂极为相似。l使用：l 1、所研究的疾病尚无有效的防治药物l 2、对研究对象的病情无影响第六章第六章 实验流行病学实验流行病学随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组 实验流行病学研究原理示意图结局结局结局结局+实验组实验组（干预措施）（干预措施）对照组对照组（对照措施）（对照措施）样本样本目标目标人群人群结局结局+结局结局第六章第六章 实验流行病学实验流行病学三、基本特点（征）三、基本特点（征）前瞻(Follow-upFollow-

6、up):前瞻性研究干预(InterventionIntervention):施加一种或多种人为干预处理随机(RandomRandom):研究对象随机分配到比较组对照(ControlControl):有平行的或可比的实验组和对照组第六章第六章 实验流行病学实验流行病学四、主要类型四、主要类型临床试验（clinical trial) based-patients现场试验(field trial) based-population社区试验(community trial) based-community评价药物、治疗方法评价疾病预防措施效果评价某种预防措施效果(一一)按研究场所划分按研究场所划分后二

7、者的区别目前尚没有统一的分类方法目前尚没有统一的分类方法第六章第六章 实验流行病学实验流行病学四、主要类型四、主要类型l真实验(true experiment)：一个完全的实验必须具备四个基本特征。l类实验( Quasi-experiment, semi-experiment) ：一项实验研究缺乏其中一个或几个特征，这种实验称为类实验。(二二)按设计基本特征按设计基本特征第六章第六章 实验流行病学实验流行病学真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机类实验类实验(quasi-experiment)第六章第六章 实验流行病学实验流行病学类实验类实验(quasi

8、-experiment)真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机第六章第六章 实验流行病学实验流行病学第二节第二节 设计和实施设计和实施 明确研究目的 确定研究和设计类型 选择研究现场 选择研究对象 确定干预措施 确定样本量 随机化分组包括14个基本内容第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 确定对照的方式 盲法的应用 确定实验观察期限 选定结局变量及其测量方法 确定基线数据，建立监测系统 对象的随访和资料收集 确定统计分析方法第六章第六章 实验流行病学实验流行病学一、明确研究目的 (objective of research ) 首先要阐明研究背景与研究

9、目的。 研究临床问题还是健康问题？依据什么？ 是研究预防效果？ 是研究治疗措施？ 还是验证病因？ 明确目的决定采用什么方法来解决第六章第六章 实验流行病学实验流行病学二、确定研究类型和研究设计确定研究类型和研究设计 根据研究目的，选择合适的研究类型和设计类型根据研究目的，选择合适的研究类型和设计类型 评价药物治疗效果评价药物治疗效果- -临床试验临床试验 评价疫苗效果评价疫苗效果- -现场试验现场试验 评价饮水加氟预防龋齿的效果，社区实验评价饮水加氟预防龋齿的效果，社区实验设计类型可选设计类型可选RCTRCT、交叉试验、序贯试验等、交叉试验、序贯试验等(Types of study and d

10、esign)第六章第六章 实验流行病学实验流行病学三、选择实验现场 人口相对稳定，流动性小，有足够数量人口相对稳定，流动性小，有足够数量 预期结局事件（如疾病）在该地区有较高而稳定预期结局事件（如疾病）在该地区有较高而稳定的发生率的发生率 评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该疾评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该疾病流行的地区病流行的地区 较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防疫较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全等保健机构比较健全等 领导重视，群众愿意接受领导重视，群众愿意接受( Selection of experimental field )第六章第六章

11、实验流行病学实验流行病学四、选择研究对象对干预措施有效：对干预措施有效：如对某疫苗预防某疾病的如对某疫苗预防某疾病的效果进行评价，应选择某病的效果进行评价，应选择某病的易感人群易感人群为研为研究对象，要防止将患者或非易感者选入。究对象，要防止将患者或非易感者选入。 研究对象的代表性好：研究对象的代表性好：即即样本应具备总体的样本应具备总体的基本特征基本特征，如性别、年龄、种族等特征要与，如性别、年龄、种族等特征要与总体一致。总体一致。预期结局事件发生率较高：预期结局事件发生率较高：如评价疫苗预防如评价疫苗预防传染病的效果，应选择在相应传染病高发区传染病的效果，应选择在相应传染病高发区人群中进行

12、。人群中进行。(Selection of subjects)第六章第六章 实验流行病学实验流行病学四、选择研究对象容易随访的人群：容易随访的人群：可选择有组织的人群可选择有组织的人群 干预措施对其有益或至少无害：干预措施对其有益或至少无害：例如，在例如，在新药临床试验时，往往将老年人、儿童、新药临床试验时，往往将老年人、儿童、孕妇除外，因为这些人对药物易产生不良孕妇除外，因为这些人对药物易产生不良反应。反应。 依从性好、乐于接受并坚持试验：依从性好、乐于接受并坚持试验：为了防为了防止和减少不依从者的出现，对研究对象要止和减少不依从者的出现，对研究对象要进行宣传教育，讲清实验目的、意义和依进行宣

13、传教育，讲清实验目的、意义和依从性的重要性；要注意设计的合理性，实从性的重要性；要注意设计的合理性，实验期限不宜过长；要简化干预措施等，以验期限不宜过长；要简化干预措施等，以便取得研究对象的支持与合作。便取得研究对象的支持与合作。(Selection of subjects)第六章第六章 实验流行病学实验流行病学五、确定干预(intervention)措施研究计划要列出具体的干预措施研究计划要列出具体的干预措施如评价临床药物治疗效果，需列出如评价临床药物治疗效果，需列出药物名称、来源、剂型、计量、用药物名称、来源、剂型、计量、用法、等等法、等等第六章第六章 实验流行病学实验流行病学六、样本量六

14、、样本量 (sample size)确定确定结局事件（如疾病）在未干预人群结局事件（如疾病）在未干预人群/对照组中的预期发生率：发生率越低，对照组中的预期发生率：发生率越低，需要的样本量越大，反之亦然。需要的样本量越大，反之亦然。 实验组和对照组结局事件比较指标的差异大小：差异越小，即干预效果实验组和对照组结局事件比较指标的差异大小：差异越小，即干预效果越不明显，所需样本量越大，反之亦然。越不明显，所需样本量越大，反之亦然。第第I I型（型（）错误出现的概率：）错误出现的概率：取取0.01时，所需的样本量比时，所需的样本量比0.05时大时大 第第IIII型（型（）错误出现的概率：）错误出现的概

15、率：1-称把握度（称把握度（power），把握度要求越），把握度要求越高，则所需样本量就越大。高，则所需样本量就越大。单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验研究对象分组数量研究对象分组数量影响样本含量大小的主要因素影响样本含量大小的主要因素第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 非连续变量的样本量计算非连续变量的样本量计算22122211)( )1 ()1 ()1 (2ppppppZppZNN N：为计算所得一个组的样本大小：为计算所得一个组的样本大小p对照对照组发组发生率生率水平相水平相应的标应的标准正态准正态差差试验试验组发生率组发生率为为1-水平相应水平相应的标准正态差的标准正态差（p1+

16、p2）/2第六章第六章 实验流行病学实验流行病学非连续变量样本量计算的实例l假设对照组的发病率为假设对照组的发病率为40%，实施干预措施使发病率下降，实施干预措施使发病率下降20%才有推广使用价值，规定才有推广使用价值，规定=0.01=0.01， =0.05=0.05，把握，把握度度=0.95=0.95，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？lP P1 1=40%,P=40%,P2 2=20%,Z=20%,Z和和Z Z可查表得出，双侧可查表得出，双侧Z Z=2.58=2.58， Z Z=1.64=1.64，P P（平均率）（平均率）= =（0.4+0.2

17、0.4+0.2）/2=0.3/2=0.3，代入公式：，代入公式：lN=184N=184（一个组的样本含量）（一个组的样本含量） l即每组约需观察即每组约需观察184184例。例。第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 连续变量样本量连续变量样本量222)(2dZZNa公式适用于公式适用于N30N30时时 估计的估计的标准差标准差两组连续变两组连续变量均值之差量均值之差水平相应的水平相应的标准正态差标准正态差为为1-水平相应水平相应的标准正态差的标准正态差第六章第六章 实验流行病学实验流行病学连续变量样本量计算的实例l假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降假设合理膳食可以使干预组的血

18、清胆固醇水平较对照组降低低15mg/dl,已知从其它资料获得血清胆固醇平均基线为已知从其它资料获得血清胆固醇平均基线为215mg/dl,胆固醇的标准差为胆固醇的标准差为25mg/dl,本设计为双侧检验，本设计为双侧检验， =0.05， =0.05，本例，本例 = =2525，=15=15，l查表查表Z Z=1.96=1.96， Z Z=1.64=1.64，代入公式：，代入公式：lN=2N=2X(1.96+1.64)X25X(1.96+1.64)X252 2/15/152 2=72=72（一个组的样本量）（一个组的样本量）l即每组约需观察即每组约需观察7272例。例。第六章第六章 实验流行病学实

19、验流行病学确定样本量还要考虑的做法l在实际工作中，研究对象难免有在实际工作中，研究对象难免有一定的失访、不依从，一般可在一定的失访、不依从，一般可在估算的样本量的基础上适当增加估算的样本量的基础上适当增加10%-20%。第六章第六章 实验流行病学实验流行病学在实验研究中，随机化是一项重在实验研究中，随机化是一项重要的原则。要的原则。 随机化的目的：通过随机化分组，随机化的目的：通过随机化分组，使每个研究对象都有同等机会被使每个研究对象都有同等机会被分到各组中去，以平衡实验组与分到各组中去，以平衡实验组与对照组已知与未知的混杂因素，对照组已知与未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，使研究从而提高

20、两组的可比性，使研究结论更为可靠。结论更为可靠。七、七、 随机化随机化(randomization)分组分组 研究对象研究对象 实验组实验组 对照组对照组随随机机分分组组 混杂因素混杂因素第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 简单随机化法简单随机化法( (simple randomization) 分层随机法分层随机法(stratified randomization) 整群随机法整群随机法(cluster randomization) ) 随机化分组随机化分组-常用的方法常用的方法第六章第六章 实验流行病学实验流行病学简单随机分组简单随机分组EpiCalc 2000(simple rand

21、omization)第六章第六章 实验流行病学实验流行病学分层随机分组分层随机分组总总体体层层层层层层可按年龄、性别、可按年龄、性别、种族、教育水平种族、教育水平等分层等分层在各层内再进行前在各层内再进行前述的简单随机分组述的简单随机分组(stratified randomization)第六章第六章 实验流行病学实验流行病学整群随机分组整群随机分组以家庭、学校、医院、村庄或居民区以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组等为单位随机分组要保证组间可比性要保证组间可比性(群间变异越小越好群间变异越小越好)(cluster randomization)第六章第六章 实验流行病学实验流行病学

22、八、设立对照八、设立对照(control)要正确评价干预措施的效应，必要正确评价干预措施的效应，必须要设立严格的、合理的对照，须要设立严格的、合理的对照，主要是便于比较、控制偏倚。主要是便于比较、控制偏倚。研究结局研究结局干预因素干预因素非干预因素非干预因素因素因素A因素因素B.设立对照组排除非设立对照组排除非干扰因素的影响干扰因素的影响第六章第六章 实验流行病学实验流行病学（一）影响实验流行病学研究效应的因素（一）影响实验流行病学研究效应的因素1 1、不能预知的结局、不能预知的结局(unpredictable outcome)(unpredictable outcome)： 一些生物学个体因

23、素可能一些生物学个体因素可能影响结局效应影响结局效应1）一般人口学特征：年龄、性别、种族、）一般人口学特征：年龄、性别、种族、2）机体的免疫状况）机体的免疫状况3）机体的遗传因素）机体的遗传因素4）精神心理因素）精神心理因素个体自身因素差异是客观存在的，对干预的反应可能也是不同的个体自身因素差异是客观存在的，对干预的反应可能也是不同的第六章第六章 实验流行病学实验流行病学（一）影响实验流行病学研究效应的因素（一）影响实验流行病学研究效应的因素2 2、疾病自然史、疾病自然史( (natural history of disease) )1）疾病有自愈倾向）疾病有自愈倾向2）有季节性或周期性）有季

24、节性或周期性不设立对照设立对照，疾病自然史的效应很难与干预措施疾病自然史的效应很难与干预措施的真实效应区分开来的真实效应区分开来, 例如例如慢支药物治疗慢支药物治疗.第六章第六章 实验流行病学实验流行病学（一）影响实验流行病学研究效应的因素（一）影响实验流行病学研究效应的因素3 3、霍桑效应、霍桑效应(Hawthorne effect)(Hawthorne effect)指正在进行的研究对被研究者的指正在进行的研究对被研究者的影响，通常是有利的影响。影响，通常是有利的影响。如某些研究对象因迷信有名望的医生如某些研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、生和医疗单位，而产生的一种心

25、理、生理效应，对于干预措施产生正面效应理效应，对于干预措施产生正面效应的影响。的影响。例如：三氧化二砷治疗白血病例如：三氧化二砷治疗白血病第六章第六章 实验流行病学实验流行病学（一）影响实验流行病学研究效应的因素（一）影响实验流行病学研究效应的因素4 4、安慰剂效应、安慰剂效应(placebo effect )(placebo effect )指某些研究对象，由于依赖医药而表现的一指某些研究对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，这种心理效应甚至影响生种正向心理效应，这种心理效应甚至影响生理效应，尤其是干预措施后，观察的结局指理效应，尤其是干预措施后，观察的结局指标为主观指标时，这个效应包

26、括安慰剂的效标为主观指标时，这个效应包括安慰剂的效应。应。例如：速乐安定例如：速乐安定-催眠催眠第六章第六章 实验流行病学实验流行病学（一）影响实验流行病学研究效应的因素（一）影响实验流行病学研究效应的因素5 5、潜在的未知因素、潜在的未知因素(Potential unknown factors) 的影响的影响目前，可能存在尚未被认识的未知因素，影目前，可能存在尚未被认识的未知因素，影响干预措施的效果响干预措施的效果以上情形，为了避免偏倚，要设对照组，以上情形，为了避免偏倚，要设对照组，对照组要接受对照措施。对照组要接受对照措施。第六章第六章 实验流行病学实验流行病学（二）设立对照的方式（二）

27、设立对照的方式(mode of control)(mode of control)1 1、标准方法对照：常规或现行最好的治疗方法、标准方法对照：常规或现行最好的治疗方法2 2、安慰剂对照、安慰剂对照3 3、自身对照：实验前后以同一人群做对比、自身对照：实验前后以同一人群做对比第六章第六章 实验流行病学实验流行病学（二）设立对照的方式（二）设立对照的方式4 4、交叉对照交叉对照 (Cross control)(Cross control)在实验过程中将研究对象随机分为两组，在第一阶段，在实验过程中将研究对象随机分为两组，在第一阶段，一组人群给予干预措施，另一组人群为对照组，干预措一组人群给予干预

28、措施，另一组人群为对照组，干预措施结束后，两组对换试验。施结束后，两组对换试验。这种对照有一个这种对照有一个前提前提，即第一阶段的干预一定不能对第，即第一阶段的干预一定不能对第二阶段的干预效应有影响，这在许多实验中二阶段的干预效应有影响，这在许多实验中难以保证难以保证，因此，这种对照的应用受到一定限制。因此，这种对照的应用受到一定限制。此外，尚有此外，尚有历史对照、空白对照历史对照、空白对照等，由于这类对照缺乏等，由于这类对照缺乏可比性，除某种特殊情况外，一般不宜采用。可比性，除某种特殊情况外，一般不宜采用。第六章第六章 实验流行病学实验流行病学九、盲法九、盲法(blinding)-(blin

29、ding)-为什么设盲法为什么设盲法流行病学实验流行病学实验获得研究的真实性获得研究的真实性 为了避免偏倚，要设盲法。为了避免偏倚，要设盲法。研究对象选择研究者、研究对象的主观因素设计阶段设计阶段资料收集阶段资料收集阶段 统计分析阶段统计分析阶段盲法：是一种避免知晓盲法：是一种避免知晓研究对象接受何种处理研究对象接受何种处理的策略。主要是避免的策略。主要是避免主观因素干扰。主观因素干扰。第六章第六章 实验流行病学实验流行病学盲法的应用盲法的应用 单盲（single blind） 研究对象不知道自己是实验组还是对照组优点：研究者及时处理研究对象可能发生的意外情况缺点：避免不了研究者方面带来的主观

30、因素的影响第六章第六章 实验流行病学实验流行病学盲法的应用盲法的应用 双盲（double blind）：研究对象与研究者均不知道研究对象的分组情况。优点：避免研究对象与研究者带来的主观因素的影响。缺点：一旦出现意外，研究者较难及时处理。第六章第六章 实验流行病学实验流行病学盲法的应用盲法的应用 三盲(triple blind)：研究对象、研究者、负责资料收集者不知道研究对象的分组情况优点：理论上更为合理，减少了来自于三个方面的偏倚缺点：实际实施难度大。第六章第六章 实验流行病学实验流行病学我猜我猜我猜猜猜我猜我猜我猜猜猜即使是药物有时也很难完全做到盲法即使是药物有时也很难完全做到盲法药物的气味

31、、味觉、感觉药物的气味、味觉、感觉副作用副作用检验结果检验结果对药物进行化验对药物进行化验要注意要注意Guess Guess Guess 第六章第六章 实验流行病学实验流行病学盲法的应用盲法的应用 非盲法：研究对象、研究者、非盲法：研究对象、研究者、负责资料收集者知道研究对象负责资料收集者知道研究对象的分组情况，开放试验。的分组情况，开放试验。适合情形：观察指标：客观的适合情形：观察指标：客观的 无法实施盲法无法实施盲法非盲法：非盲法：Open Trial第六章第六章 实验流行病学实验流行病学十、确定实验观察期限十、确定实验观察期限 根据实验目的、出现结局事件的周期，确定实根据实验目的、出现结

32、局事件的周期，确定实验观察的期限。验观察的期限。临床试验观察时间短，现场试验与社区试验观临床试验观察时间短，现场试验与社区试验观察时间长察时间长传染病观察时间短，而慢性病观察时间长（有传染病观察时间短，而慢性病观察时间长（有的长达十几年的研究）的长达十几年的研究）The experimental observation period 第六章第六章 实验流行病学实验流行病学十一、选定结局变量及其测量方法十一、选定结局变量及其测量方法 结局变量：就是实验研究出现预期结果的事件。结局变量：就是实验研究出现预期结果的事件。结局变量包括中间结局变量和终点结局变量（主要结局变量）结局变量包括中间结局变量和

33、终点结局变量（主要结局变量）评价麻疹疫苗预防实验，麻疹抗体阳性率是中间结局变量，评价麻疹疫苗预防实验，麻疹抗体阳性率是中间结局变量，麻疹发病率是麻疹发病率是主要结局变量主要结局变量结局变量的选择：最好包括中间结局变量和终点结局变量结局变量的选择：最好包括中间结局变量和终点结局变量 如健康教育预防艾滋病，如健康教育预防艾滋病，中间结局变量？终点结局变量？中间结局变量？终点结局变量？ 有些观察期长的研究中间结局变量更为有用有些观察期长的研究中间结局变量更为有用The selected outcome variable and its measuring method 第六章第六章 实验流行病学实验

34、流行病学十二、确定基线数据，建立监测系统十二、确定基线数据，建立监测系统 基线数据一般包括基线数据一般包括研究人群的基本人口特征研究人群的基本人口特征结局指标的基线水平结局指标的基线水平其他可能影响研究结果的因素其他可能影响研究结果的因素 建立监测系统：利用使用的社区生命及健康系统，或医院的诊建立监测系统：利用使用的社区生命及健康系统，或医院的诊断结果。断结果。希望监测系统：成本低，较为准确希望监测系统：成本低，较为准确Determine baseline data, the establishment of monitoring system 第六章第六章 实验流行病学实验流行病学十三、对象

35、的随访和资料收集十三、对象的随访和资料收集 同等随访实验组与对照组。同等随访实验组与对照组。对所有研究对象坚持随访到研究结束（终点）对所有研究对象坚持随访到研究结束（终点）研究时间短，一次随访；研究时间长：多次随访研究时间短，一次随访；研究时间长：多次随访随访观察内容：随访观察内容：包括中间结局变量和终点结局变量；包括中间结局变量和终点结局变量；有关影响因素的资料；干预措施的执行情况有关影响因素的资料；干预措施的执行情况随访人员：统一培训，合格随访随访人员：统一培训，合格随访follow-up of Subjects and collection of information 第六章第六章 实

36、验流行病学实验流行病学十四、确定统计分析方法十四、确定统计分析方法 明确本研究的统计设计。明确本研究的统计设计。收集哪些结局指标收集哪些结局指标是用什么统计分析方法是用什么统计分析方法统计软件统计软件( (Statistical software ) )Determining the statistical analysis method 第六章第六章 实验流行病学实验流行病学第三节第三节 资料的整理与分析资料的整理与分析 资料的整理资料的整理 资料的分析资料的分析 评价实验效应的主要指标评价实验效应的主要指标Data processing and analysis 第六章第六章 实验流行病学

37、实验流行病学一、资料整理一、资料整理( (Data processing ) ) 整理资料是依据研究目的和设计对整理资料是依据研究目的和设计对 研究资料的完整性、规范性和真实性研究资料的完整性、规范性和真实性进进 行核实，并进一步录入、归类，使其行核实，并进一步录入、归类，使其系系 统化、条理化，便于进一步分析统化、条理化，便于进一步分析 第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 资料整理的注意事项资料整理的注意事项不能受主观因素影响人为取舍资料不能受主观因素影响人为取舍资料注意以下研究对象的资料注意以下研究对象的资料 不合格不合格(ineligibility)(ineligibility) 不

38、依从不依从(noncompliance)(noncompliance) 失访失访(loss to follow-up)(loss to follow-up)第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 不合格不合格(ineligibility) 不符合纳入标准，没有接受干预，没有任何数据者。不符合纳入标准，没有接受干预，没有任何数据者。针对不符合纳入标准，没有接受干预，没有任何数据者针对不符合纳入标准，没有接受干预，没有任何数据者- 剔除的办法剔除的办法，易造成实验组剔除的人数多于对照组，易造成实验组剔除的人数多于对照组有人主张：随机分配后发现不合格者有人主张：随机分配后发现不合格者-根据入选标准将

39、根据入选标准将研究对象研究对象分为分为“合格者合格者”和和“不合格者不合格者”两个亚组两个亚组分别分别进行分析，如果二者结果不一致，则下结论要谨慎。进行分析，如果二者结果不一致，则下结论要谨慎。第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 不依从：实验组人不接受干预；对照组人私下接受不依从：实验组人不接受干预；对照组人私下接受干预。干预。根据研究对象的依从性进行分组并分析根据研究对象的依从性进行分组并分析A治疗治疗A治疗治疗B 治疗治疗B治疗治疗实际依从实际依从情况情况资料整理资料整理后分组后分组未完成未完成A治疗或改治疗或改为为B治疗治疗完成完成A治治疗疗完成完成B治治疗疗未完成未完成B 治疗或改

40、治疗或改为为A治疗治疗第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 根据研究对象的依从性进行分组并分析根据研究对象的依从性进行分组并分析A治疗治疗A治疗治疗B 治疗治疗B治疗治疗实际依从实际依从情况情况资料整理资料整理后分组后分组未完成未完成A治疗或改治疗或改为为B治疗治疗完成完成A治治疗疗完成完成B治治疗疗未完成未完成B 治疗或改治疗或改为为A治疗治疗意向性分析意向性分析（intention-to-treat(ITT)analysis）:比较比较组组+组与组与组组+组。它反映原来的意向干预的效果。如组。它反映原来的意向干预的效果。如A A有效，往往会低估。有效，往往会低估。第六章第六章 实验流行病

41、学实验流行病学 根据研究对象的依从性进行分组并分析根据研究对象的依从性进行分组并分析A治疗治疗A治疗治疗B 治疗治疗B治疗治疗实际依从实际依从情况情况资料整理资料整理后分组后分组未完成未完成A治疗或改治疗或改为为B治疗治疗完成完成A治治疗疗完成完成B治治疗疗未完成未完成B 治疗或改治疗或改为为A治疗治疗遵循研究方案分析遵循研究方案分析（per-protocol (PP) analysis）:比较比较组与组与组组, ,而不而不分析分析组和组和组。它只对实验依从的人进行分析。由于剔除了不依从者，组。它只对实验依从的人进行分析。由于剔除了不依从者，往往会往往会高估高估干预效果。干预效果。第六章第六章

42、 实验流行病学实验流行病学 根据研究对象的依从性进行分组并分析根据研究对象的依从性进行分组并分析A治疗治疗A治疗治疗B 治疗治疗B治疗治疗实际依从实际依从情况情况资料整理资料整理后分组后分组未完成未完成A治疗或改治疗或改为为B治疗治疗完成完成A治治疗疗完成完成B治治疗疗未完成未完成B 治疗或改治疗或改为为A治疗治疗接受干预措施分析接受干预措施分析:比较比较+和和 组组+组。它是对组。它是对接受了接受了实验干预措实验干预措施者进行分析。由于比较的研究对象是非随机分组，可能存在选择偏倚。施者进行分析。由于比较的研究对象是非随机分组，可能存在选择偏倚。第六章第六章 实验流行病学实验流行病学建议(Su

43、ggestions )：l单独用上述任何一种方法分析均存在一定的局单独用上述任何一种方法分析均存在一定的局限性。限性。l建议同时使用上述建议同时使用上述3种分析方法，以获得更全种分析方法，以获得更全面的信息，使结果的解释更全面。面的信息，使结果的解释更全面。l意向性分析意向性分析（ITT）分析是分析中不能缺少的）分析是分析中不能缺少的分析。分析。第六章第六章 实验流行病学实验流行病学失访(loss to follow-up)l是指研究对象因迁移或与本病无关的其他疾病是指研究对象因迁移或与本病无关的其他疾病死亡等造成失访。死亡等造成失访。l尽量设法减少失访，一般要求失访率不超过尽量设法减少失访，

44、一般要求失访率不超过10%。l在资料收集与分析中，应考虑两组失访率的差在资料收集与分析中，应考虑两组失访率的差异，如果两组失访率不同，则资料分析结果可异，如果两组失访率不同，则资料分析结果可能产生偏倚。能产生偏倚。第六章第六章 实验流行病学实验流行病学不合格、不依从、失访的危害l不合格、不依从、失访：均破坏原来的随机化不合格、不依从、失访：均破坏原来的随机化分组，造成实验组与对照组的分配不均衡，更分组，造成实验组与对照组的分配不均衡，更会对研究结果的真实性产生影响。会对研究结果的真实性产生影响。Disadvantage of ineligibility, noncompliance and l

45、oss to follow-up)第六章第六章 实验流行病学实验流行病学二、资料的分析二、资料的分析( (Data analysis) 统计描述Descriptive statistics 图、表、指标指标实验组 对照组 t/2 P 年龄性别文化身高体重腰围 TC （mmol/L）TG （mmol/L）HDL-C （mmol/L）LDL-C（mmol/L）FBG （mmol/L） 表1 研究对象的特征第六章第六章 实验流行病学实验流行病学二、资料的分析二、资料的分析 统计推断(statistical inference) 参数估计、显著性检验、可信区间 Placebo group Active

46、 treatment groupaNGeometricmean95% C.I.NGeometricmean95% C.I.P valueVitamin B12 (pmol/L) P valuecBeforeAfter83 83 333 366 0.018(310357) (335400) 85 84 330 672 0.001(303360)(626722) 0.8910.001Table 2. vitamin B12 markers in plasma before and after 2 years of intervention in the MRI subgroup.第六章第六章 实验

47、流行病学实验流行病学二、资料的分析(Data analysis ) 临床和公共卫生意义分析临床和公共卫生意义分析(The clinical and (The clinical and public health significance analysis)public health significance analysis) 通过干预,能否达到预期满意的效果,需要根据实际情况对实验组和对照组的差异进行评估.例如: 对于一项评价疾病预防措施的干预研究,如果研究结果表明保护率低于25%或不良事件发生率高于25%,尽管两组差异有统计学意义,但是实际推广意义不大.第六章第六章 实验流行病学实验流行病

48、学三、评价实验效应的主要指标定量指标定量指标较高真实性和可靠性的测定方法较高真实性和可靠性的测定方法易于观察易于观察测量易为受试者所接受。测量易为受试者所接受。 选择原则选择原则(selection principle)第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 常用指标常用指标事件发生率事件发生率( (Event rate) ) 第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 常用指标常用指标事件发生率事件发生率(Event rate)第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 常用指标常用指标事件发生率事件发生率(Event rate)第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 常用指标常用指标事件发生率事件

49、发生率NNT表示在特定时间内，为防止1例某种不良结局或获得1例某种有利结局，用某种干预方法处理所需要的人数，NNT值越小越好。例如，有一项关于加强胰岛素治疗减少视网膜病变恶化的随机对照临床试验，ARR为25%，那么，NNT1/ARR1/25%4，即用加强胰岛素治疗每4例患者，可防止1例发生视网膜病变恶化 (Event rate)第六章第六章 实验流行病学实验流行病学第四节第四节 临床试验临床试验(clinical trial)(clinical trial) 主要用途主要用途 临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则 临床试验的基本设计类型临床试验的基本设计类型 设计和实施中应注意的问题设

50、计和实施中应注意的问题 研究实例研究实例第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 临床试验(clinical trial) 定义 是以病人为研究单位，用于药物或疗效是否安全和有效的研究方法第六章第六章 实验流行病学实验流行病学施加药物或治疗因素施加药物或治疗因素病人病人随机分组随机分组Clinical trial疗效或不良反应疗效或不良反应疗效或不良反应疗效或不良反应实验组实验组对照组对照组比较实验组比较实验组与对照组的与对照组的效应的差异效应的差异对照措施对照措施第六章第六章 实验流行病学实验流行病学一、临床试验的主要用途一、临床试验的主要用途 疗效评价、不良反应(Evaluation of

51、effect, adverse reaction ) 诊断试验评价(The evaluation of diagnostic tests) 筛检研究(Screening study) 预后研究(Prognosis study) 病因研究(Etiological study) main application of clinical trial 第六章第六章 实验流行病学实验流行病学国际上关于新临床试验的分期 期期 临床药理学毒理学研究临床药理学毒理学研究 Clinical pharmacology toxicology research 期期 疗效的初步临床研究疗效的初步临床研究 The ef

52、fect of preliminary clinical research 期期 全面的疗效评价全面的疗效评价 The curative effect of comprehensive evaluation 期期 销售后的监测销售后的监测 Monitoring after salesInternational Clinical trial stage 第六章第六章 实验流行病学实验流行病学国际上关于新临床试验的分期国际上关于新临床试验的分期 期期 临床药理学毒理学研究临床药理学毒理学研究 主要是观察药物的安全性主要是观察药物的安全性 确定临床的确定临床的安全有效剂量安全有效剂量 给药方案给药方

53、案 药物耐受性试验药物耐受性试验 药代动力学药代动力学 生物利用率生物利用率 研究对象：研究对象：一般一般10-3010-30例例。 International Clinical trial stage 第六章第六章 实验流行病学实验流行病学国际上关于新临床试验的分期 期期 疗效的初步临床研究疗效的初步临床研究 使用使用随机双盲对照临床试验随机双盲对照临床试验 评价药物疗效评价药物疗效 评价安全性评价安全性 推荐临床用药剂量推荐临床用药剂量研究对象：研究对象：一般一般100100人人-300-300人人。International Clinical trial stage 第六章第六章 实验流

54、行病学实验流行病学国际上关于新临床试验的分期 期期 全面的疗效评价全面的疗效评价 是是扩大的临床试验扩大的临床试验 多中心的多中心的、较大范围内、较大范围内 评价新药疗效、适应症、不良反应、药物相互评价新药疗效、适应症、不良反应、药物相互作用作用研究对象：研究对象：一般一般1000-30001000-3000人人。 International Clinical trial stage 第六章第六章 实验流行病学实验流行病学国际上关于新临床试验的分期 期期 销售后的监测销售后的监测 收集广泛应用后不同人群的用药效果收集广泛应用后不同人群的用药效果 药物的不良反应药物的不良反应 了解了解药物的远期

55、疗效药物的远期疗效 新的适应症新的适应症 International Clinical trial stage 第六章第六章 实验流行病学实验流行病学二、设计的基本原则二、设计的基本原则(Basic Principles of design) 随机随机 ( (randomization) 对照（对照（control） 重复重复 (replication) 盲法盲法 (blinding) 多中心多中心(multicentre) 医学伦理（医学伦理（ethics）第六章第六章 实验流行病学实验流行病学三、基本设计类型三、基本设计类型(basic types of design)(basic typ

56、es of design) 平行设计平行设计(parallel design) 交叉设计交叉设计(cross-over design) 析因设计析因设计(factorial design) 序贯设计序贯设计(sequential design)第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 平行设计平行设计(parallel design)随机对照试验（随机对照试验（randomized controlled trial, RCT） 试验药物或措施试验药物或措施 试验组试验组 疗效疗效 研究对象研究对象 随机分组随机分组 对照组对照组 对照药物或措施对照药物或措施前瞻比较前瞻比较 疗效疗效第六章第六章

57、 实验流行病学实验流行病学 交叉设计交叉设计时间方向时间方向组组1组组2组组1组组2洗脱期洗脱期A处理处理B处理处理B处理处理A处理处理甲组甲组对象对象乙组乙组对象对象甲组甲组对象对象乙组乙组对象对象所需样本少、但是设计与分析麻烦所需样本少、但是设计与分析麻烦 A、B处理结束处理结束(cross-over design)第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 析因设计析因设计(factorial design) 2 2个研究因素，分析交互作用个研究因素，分析交互作用 交互作用交互作用 当处理因素中的某个因素因质或量当处理因素中的某个因素因质或量发生改变时，使其它因素的实验效应的强度发发生改变时

58、，使其它因素的实验效应的强度发生改变。生改变。 第六章第六章 实验流行病学实验流行病学解决的问题解决的问题两个或以上两个或以上处理因素的各处理水平间的均数有差异？处理因素的各处理水平间的均数有差异？两个或以上两个或以上处理因素之间有交互作用？处理因素之间有交互作用？第六章第六章 实验流行病学实验流行病学 例如例如 拟比较两种药物对高血压病人的疗拟比较两种药物对高血压病人的疗效，同时分析两药物有无交互作用。效，同时分析两药物有无交互作用。 研究分为四组研究分为四组 一般疗法（一般疗法（A A药药和和B B药药均不用）均不用） 一般疗法一般疗法+ +A A药药（用（用A A不用不用B B） 一般疗

59、法一般疗法+ +B B药药（用（用B B不用不用A A） 一般疗法一般疗法+ +A A药药+ +B B药药（ABAB均用）均用）第六章第六章 实验流行病学实验流行病学序贯设计序贯设计(sequential design) 前述各种设计方法属固定样本的试验前述各种设计方法属固定样本的试验 序贯设计试验是对研究对象逐一试验逐一分序贯设计试验是对研究对象逐一试验逐一分析，一旦得出接受或拒绝析，一旦得出接受或拒绝H H0 0的结论，立即停止试的结论，立即停止试验，属非固定样本的试验。验，属非固定样本的试验。第六章第六章 实验流行病学实验流行病学序贯设计序贯设计(sequential design) 此

60、方法多用于临床控制试验、药物效果评价。尤此方法多用于临床控制试验、药物效果评价。尤其适用于病例较少的临床研究，事先不需确定样其适用于病例较少的临床研究，事先不需确定样本容量，每实验一个病人及时分析，一旦达到事本容量，每实验一个病人及时分析，一旦达到事先规定的检验标准，即可得出药物有效或无效的先规定的检验标准，即可得出药物有效或无效的结果，中止实验。结果，中止实验。第六章第六章 实验流行病学实验流行病学实例：序贯图法（实例：序贯图法（氯丙嗪止吐氯丙嗪止吐）图1 中上下二条斜线的方程是y=0.45n2.35。其中0.45和2.35是按下面规定而推算出来的：（1）如阳性率60%，则可接受该药，错接受