药理学 第29章 调血脂药

1、第第2929章章调血脂药与抗动脉粥样硬化药调血脂药与抗动脉粥样硬化药 Lipidemic-modulating drugs and Lipidemic-modulating drugs and AntiatherosclerosicsAntiatherosclerosics第一节第一节 调血脂药调血脂药 血浆脂质血浆脂质包括：甘油三酯（包括：甘油三酯（TGTG） 总胆固醇（总胆固醇（TCTC） 极低度脂蛋白（极低度脂蛋白（VLDLVLDL） 低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDLLDL） 高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDLHDL）各种脂蛋白在血浆中有基本恒定的浓度各种脂蛋白在血浆中有基本恒定的浓度

2、高脂血症或高脂蛋白血症高脂血症或高脂蛋白血症 HDL HDL 正常正常 都称为血浆脂质代谢紊乱。都称为血浆脂质代谢紊乱。TCTC、TGTGVLDLVLDLLDLLDL浓度正常浓度正常高血脂与冠脉粥样硬化高血脂与冠脉粥样硬化冠脉粥样硬化与高血脂有关，冠脉粥样硬化与高血脂有关，降血脂防止冠脉硬化降血脂防止冠脉硬化血浆胆固醇水平与冠心病死亡率的关系血浆胆固醇水平与冠心病死亡率的关系高脂蛋白血症分型高脂蛋白血症分型分型分型全称全称升高的脂升高的脂蛋白蛋白TGTCI原发性高乳糜微粒血症原发性高乳糜微粒血症CM IIa家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症LDL IIb家族性复合型高脂蛋白血症家族性复合型高

3、脂蛋白血症 VLDL,LDL III家族性异常家族性异常-脂蛋白血症脂蛋白血症LDL IV家族性高三酰甘油血症家族性高三酰甘油血症VLDL V混合性高三酰甘油血症混合性高三酰甘油血症CM,VLDL 高脂血症治疗：高脂血症治疗：饮食疗法：早期或轻症患者多采用低胆固醇饮食疗法：早期或轻症患者多采用低胆固醇 和低动物脂肪食物，限制热量的摄入，和低动物脂肪食物，限制热量的摄入， 并辅以适当的体力劳动和体育锻炼；并辅以适当的体力劳动和体育锻炼；药物治疗：无效或较重患者，考虑药物治疗：无效或较重患者，考虑调血脂药调血脂药治疗治疗 降低降低LDL、VLDL 降低降低TG、TC 升高升高HDL调血脂药的作用调

4、血脂药的作用 一、主要降低一、主要降低TC和和LDL 的药物的药物 1、HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂：还原酶抑制剂：他汀类他汀类 2 2、胆汁酸结合树脂、胆汁酸结合树脂： 考来烯胺、考来替泊考来烯胺、考来替泊二、主要降低二、主要降低TG 和和VLDL 的药物的药物 1、贝特类、贝特类 2、烟酸类、烟酸类 调血脂药的分类调血脂药的分类常用降血脂药常用降血脂药（一）主要降低（一）主要降低TC和和LDL 的药物的药物 1、HMG-CoA还原酶抑制药还原酶抑制药 （他汀类）（他汀类）： 洛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、 辛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀辛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀HOC

5、H3COOOSCoAHMG-CoA已已酰酰辅辅酶酶A已已酰酰已已酰酰辅辅酶酶A AHMG-CoA 合成酶合成酶HMG-CoA 还原酶还原酶羟羟甲甲戊戊酸酸胆胆固固醇醇他汀类药物他汀类药物(-)他汀类作用机制他汀类作用机制药理作用药理作用 降血脂作用明显：降血脂作用明显： TC (20-25%) TC (20-25%) ； LDL-C(26-35%); LDL-C(26-35%); 大剂量大剂量 TG (10-14%) TG (10-14%) ； HDL-C(5-8%) HDL-C(5-8%)抑制抑制HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶肝内胆固醇合成肝内胆固醇合成 肝脏肝脏LDLLDL受体表

6、达受体表达血浆血浆LDLLDL及及IDLIDL的清除的清除 临床应用临床应用高胆固醇血症：高胆固醇血症：尤其是尤其是IIa型型 首选，首选，也可用于糖尿病和肾素的高胆固醇血症等。也可用于糖尿病和肾素的高胆固醇血症等。胃肠道反应、头痛或皮疹。胃肠道反应、头痛或皮疹。转氨酶升高转氨酶升高用药后用药后1 6个月检测肝功能。个月检测肝功能。骨骼肌溶解症骨骼肌溶解症: 肌痛、肌球蛋白尿、肾功能衰竭。肌痛、肌球蛋白尿、肾功能衰竭。孕妇及哺乳妇女禁用。孕妇及哺乳妇女禁用。 不良反应不良反应考来烯胺（考来烯胺（cholestyramine, cholestyramine, 消胆胺，降脂树脂消胆胺，降脂树脂I

7、I号）号）【药理作用药理作用】强碱性阴离强碱性阴离子交换树脂子交换树脂与胆汁酸形成络合物与胆汁酸形成络合物排出排出肠道肠道胆汁酸重吸收入肝胆汁酸重吸收入肝 肝内源性胆固醇肝内源性胆固醇 肠道吸收外源性胆固醇肠道吸收外源性胆固醇 肝肝LDL受体受体 ，血浆，血浆LDL向肝中转移向肝中转移血浆血浆TC 、LDL-C ，HDL-C 二、胆汁酸结合树脂二、胆汁酸结合树脂药理作用药理作用明显降低血浆明显降低血浆LDL-CLDL-C和和TCTC，也降低，也降低TGTG 胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂 + + 胆汁酸胆汁酸 络合物络合物 阻断胆汁酸肝肠循环阻断胆汁酸肝肠循环 胆汁酸重吸收胆汁酸重吸收 1 1、

8、肝胆汁酸、肝胆汁酸激活激活7 7 羟化酶羟化酶肝胆固醇向胆汁肝胆固醇向胆汁酸转化酸转化 2 2、肠道胆汁酸、肠道胆汁酸胆固醇吸收胆固醇吸收 胆固醇水平下降后肝脏的代偿性改变胆固醇水平下降后肝脏的代偿性改变 胆固醇胆固醇肝细胞肝细胞LDLLDL受体受体血浆血浆LDLLDL向向肝内转移肝内转移血血LDL-CLDL-C和和TCTC HMG-CoAHMG-CoA还原酶活性增加，使肝脏合成胆固醇还原酶活性增加，使肝脏合成胆固醇增多（故本类药物与增多（故本类药物与HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂合还原酶抑制剂合用，降脂作用增强）用，降脂作用增强） IIa型型 、 II b型、型、 杂合子家族高胆固

9、醇血症杂合子家族高胆固醇血症 纯合子家族性高胆固醇血症无效。纯合子家族性高胆固醇血症无效。 用药后用药后47天起效（天起效（ TC 、LDL-C ） 2周接近最大效应。周接近最大效应。 与与HMG-CoA还原酶抑制剂合用，有协同作用。还原酶抑制剂合用，有协同作用。临床应用临床应用 腹胀腹胀, 便秘，恶心便秘，恶心, 食欲减退。食欲减退。 干扰脂溶性维生素的吸收干扰脂溶性维生素的吸收, 高剂量时可发生脂肪痢。高剂量时可发生脂肪痢。 药物相互作用药物相互作用 妨碍噻嗪类、巴比妥类、香豆素类及洋地黄类药物在肠内吸收妨碍噻嗪类、巴比妥类、香豆素类及洋地黄类药物在肠内吸收 合用时需在本类药用前合用时需在

10、本类药用前1小时或用后小时或用后4小时服用。小时服用。 不良反应不良反应1 1、贝特类（苯氧芳酸类）、贝特类（苯氧芳酸类）非诺贝特（非诺贝特（fenofibratefenofibrate）,3,3次次/d,/d,每次每次100mg100mg；苯扎贝特（苯扎贝特（bezafibratebezafibrate）,3,3次次/d,/d,每次每次200mg200mg；吉非罗齐（吉非罗齐（gemfibrozilgemfibrozil）,2,2次次/d,/d,每次每次600mg600mg；环丙贝特（环丙贝特（ciprofibrateciprofibrate） ,1,1次次/d,/d,每次每次50-100m

11、g50-100mg；二、主要降低二、主要降低TG 和和VLDL 的药物的药物作用点：作用点：1. 1. 增强脂蛋白脂酶的活性而降低血三酰甘油，增强脂蛋白脂酶的活性而降低血三酰甘油，也降低游离脂肪酸和胆固醇，并使高密度脂蛋也降低游离脂肪酸和胆固醇，并使高密度脂蛋白胆固醇增高。白胆固醇增高。2. 2. 减少组织胆固醇沉积、降低血小板粘附性、减少组织胆固醇沉积、降低血小板粘附性、增加纤维蛋白溶解活性和减低纤维蛋白原浓度，增加纤维蛋白溶解活性和减低纤维蛋白原浓度，从而有抑制血凝的作用。从而有抑制血凝的作用。临床应用临床应用降低降低TG. VLDL. IDL为主为主, 用于用于b. . 型高脂血症型高脂

12、血症. 不良反应不良反应胃肠道症状、恶心、食欲不振、腹胀。胃肠道症状、恶心、食欲不振、腹胀。偶有肌痛、尿素氮增高、转氨酶增高。偶有肌痛、尿素氮增高、转氨酶增高。 1、增加脂蛋白脂酶活性、增加脂蛋白脂酶活性, 抑制脂肪组织中抑制脂肪组织中TG水解水解,2、降低肝脏对游离脂肪酸的摄取、降低肝脏对游离脂肪酸的摄取, 甘油三酯和甘油三酯和VLDL合成合成 3、促进肠道、促进肠道TG排泄，轻度升高排泄，轻度升高HDL。 -血浆中血浆中VLDL及甘油三酯水平及甘油三酯水平 药理作用药理作用 2 2、烟酸（、烟酸（nicotinic acidnicotinic acid）水溶性水溶性B B族维生素，广谱调血

13、脂族维生素，广谱调血脂 1. 1. 大剂量应用可抑制肝脏合成和释放出大剂量应用可抑制肝脏合成和释放出极低密度脂蛋白；极低密度脂蛋白； 2. 2. 抑制脂肪细胞释出游离脂肪酸，从而抑制脂肪细胞释出游离脂肪酸，从而降低血三酰甘油、胆固醇和低密度脂蛋白；降低血三酰甘油、胆固醇和低密度脂蛋白； 3. 3. 增高高密度脂蛋白；增高高密度脂蛋白； 4. 4. 扩张血管。扩张血管。 II、III、IV、V型高脂血症，型高脂血症， 小剂量开始，饭间服用，预防心肌梗塞小剂量开始，饭间服用，预防心肌梗塞不良反应不良反应消化道刺激症状、颜面潮红、皮肤瘙痒消化道刺激症状、颜面潮红、皮肤瘙痒大剂量有肝毒性：黄疸、转氨酶

14、升高大剂量有肝毒性：黄疸、转氨酶升高高血糖及高尿酸血症高血糖及高尿酸血症1. 消化道溃疡、糖尿病、痛风、肝功能损害、孕妇、哺乳妇禁消化道溃疡、糖尿病、痛风、肝功能损害、孕妇、哺乳妇禁用用临床应用临床应用第第2 2节节 抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药氧自由基氧自由基 (OFR)OFR)直接损伤血管内皮，还可氧化直接损伤血管内皮，还可氧化LDLLDL，通过产生通过产生ox-LDLox-LDL对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程，促进动脉粥样硬化的病胞形成等一系列病理过程，促进动脉粥样硬化的病变形成。变形成。 因此，抗氧化剂具有一定的防治意义。因此，抗

15、氧化剂具有一定的防治意义。一、抗氧化剂一、抗氧化剂 普罗布考（普罗布考（probucolprobucol，丙丁酚），丙丁酚）【药理作用及应用】【药理作用及应用】 人工合成的亲脂性抗氧化剂人工合成的亲脂性抗氧化剂 1、抗氧化作用：抑制、抗氧化作用：抑制LDL的氧化修饰的氧化修饰 2、调脂作用：降低、调脂作用：降低TC、LDL-C和和HDL-C， 用于各型用于各型LDL的高胆固醇血症的高胆固醇血症 普罗布考（普罗布考（probucol）1. 阻碍肝脏中胆固醇乙酸酯生物合成阶段，降阻碍肝脏中胆固醇乙酸酯生物合成阶段，降低血胆固醇和低密度脂蛋白，但也降低高密度低血胆固醇和低密度脂蛋白，但也降低高密度脂

16、蛋白；脂蛋白；2. 抑制抑制LDL的氧化修饰；的氧化修饰；3. 剂量：剂量：500mg，每日，每日2次口服；次口服；4. 不良反应：胃肠道不适、头痛、眩晕、短暂不良反应：胃肠道不适、头痛、眩晕、短暂性转氨酶增高等。性转氨酶增高等。 不良反应不良反应1、胃肠道刺激症状，、胃肠道刺激症状，2、偶见嗜酸性粒细胞增多，血管神经性水肿。、偶见嗜酸性粒细胞增多，血管神经性水肿。3、肝功能异常、高尿酸、高血糖、肌痛、肝功能异常、高尿酸、高血糖、肌痛4、可发生心电图异常，定期复查心电图、可发生心电图异常，定期复查心电图 心律失常病人不用。心律失常病人不用。 N-3类类： -亚麻油酸、长链亚麻油酸、长链PUFA

17、：二十碳五烯酸（：二十碳五烯酸（EPA）和）和 二十二碳六烯酸（二十二碳六烯酸（DHA）等，降血脂作用等，降血脂作用 较显著。较显著。 海藻、海鱼脂肪中（多烯康胶丸等鱼油类制剂）海藻、海鱼脂肪中（多烯康胶丸等鱼油类制剂） 又称不饱和脂肪酸。又称不饱和脂肪酸。根据不饱和双键开始出现的位置分为：根据不饱和双键开始出现的位置分为：N-6类：类：亚油酸和亚油酸和 -亚麻油酸，降血脂作用弱。亚麻油酸，降血脂作用弱。 玉米油、葵花子油、红花油、亚麻油等植物油中，玉米油、葵花子油、红花油、亚麻油等植物油中，二、多烯脂肪酸类二、多烯脂肪酸类 (polyunsaturated fatty acid,PUFA)p

18、olyunsaturated fatty acid,PUFA)作用点：作用点：1. 1. 调血脂作用：调血脂作用： 2. 2. 非调血脂作用：非调血脂作用： 抑制抑制血小板功能、减少血栓形成；抑制血管平滑肌增血小板功能、减少血栓形成；抑制血管平滑肌增殖；等等。殖；等等。作用点：作用点： 1. 1. 调血脂作用：降低血调血脂作用：降低血TGTG、VLDLVLDL、胆固醇、胆固醇、LDLLDL；增高；增高HLD HLD 2. 2. 非调血脂作用：非调血脂作用： 抑制血小板功能、减少抑制血小板功能、减少血栓形成；抑制血管平滑肌增殖；等等。血栓形成；抑制血管平滑肌增殖；等等。【临床应用临床应用】 适用于高三酰甘油型高脂蛋白血症。适用于高三酰甘油型高脂蛋白血症。 【不良反应】【不良反应】 长期应用可诱发胆结石和自发性出血等。长期应用可诱发胆结石和自发性出血等。三、抗血栓药物三、抗血栓药物 阿司匹林阿司匹林 特小剂量就能抑制血小板聚集，特小剂量就能抑制血小板聚集， 发挥抗动脉硬化作用，发挥抗动脉硬化作用， 慢性缺血性心脏病患者若无禁忌症慢性缺血性心