MRSA流行现状与治疗对策

1、 MRSA 流行现状和治疗对策 Alexander Fleming (1881-1955)A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country to aid the health of the soldiers at war. 金葡菌耐药的变迁金葡菌金葡菌青霉素青霉素1942青霉素耐药青霉素耐药金葡菌金葡菌1950s甲氧西林甲氧西林1959甲氧西林耐药甲氧西

2、林耐药金葡菌金葡菌(MRSA)1960s，1970s万古霉素万古霉素200620021990s万古霉素万古霉素耐药耐药肠球菌肠球菌(VRE)1997万古霉素万古霉素耐药耐药金葡菌金葡菌(VRSA)万古霉素万古霉素creep (MBC/MIC)万古霉素万古霉素中介中介金葡菌金葡菌(VISA) 金葡菌主要耐药类型（1） （1 1）青霉素耐药金葡菌）青霉素耐药金葡菌u出现：于1954年，仅在青霉素使用后数年。u耐药机制：产生-内酰胺酶，水解青霉 素中有效基团-内酰胺环。（2 2）甲氧西林耐药金葡菌（）甲氧西林耐药金葡菌（MRSA)MRSA)u 出现：1959年研制出甲氧西林应用后2年（英国）u 定义

3、：指对恶唑类青霉素如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐药的金葡菌。MRSA对现在批准上市的所有-类内酰胺类抗生素交叉耐药。 金葡菌主要耐药类型（2） 金葡菌主要耐药类型（2）u 耐药机理耐药机理：获得mecA基团，编码产生PBP2a代替MSSA中PBPs，其能执行PBPs的生理功能，但与-内酰胺类亲和力低，使细菌能正常生长而产生耐药性。 mecA基因是一个外来的大小约21-67kb DNA片段，该片段被命名为SCCmec,是MRSA多重耐药性产生的重要遗传学基础。 在金葡菌中已鉴定出有5种SCCmec基因盒,所含基因大小、组成及抗菌药物耐药性的表达均不相同。 SCC mec type Size (

4、kb) Features 34. 3 Lacks antibiotic resistance genes 53. 0 Associated with multiple drug resistance 66. 9 Associated with multiple drug resistance 20. 9 -24. 3 Resistant to-lactam antibiotics 28. 0 Lacks antibiotic resistance genes other than mecA5 种 mec 基因复合体 金葡菌主要耐药类型（3）（3 3）万古霉素耐药的金葡菌）万古霉素耐药的金葡菌

5、种类种类u VRSA：万古霉素耐药金葡菌，MIC32mg/l，2001年4月美国首次报道（密西根居民,40岁，糖尿病，足溃疡）。目前全世界仅3例。u VISA：万古霉素中度耐药金葡菌，MIC为816mg/l，1997年日本发现(MIC=8mg/l)。u hVISA：万古霉素异质性耐药金葡菌，指在万古霉素培养基上生长出的对万古MIC8mg/l的细胞亚群，其原代菌株对万古敏感（MIC为14mg/l），但在敏感的原代中，存在有部分对较高浓度万古霉素耐药的细菌亚群，这些耐药亚群可以通过一定方法从原代菌株中选择出来，对选择出的耐药亚群做MIC，浓度可以增加28倍。1996日本首次报道（MIC=3mg/l

6、)。 hVISA检测的是耐药亚群的MIC，而非原代菌的MIC。 金葡菌主要耐药类型（3）万古霉素的敏感性下降万古霉素的敏感性下降hVISAhVISA我国也出现了我国也出现了 VISA?VISA?hVISA检出率呈年增长趋势检出率呈年增长趋势hVISA检出率在总数中占检出率在总数中占13% (3) (3) 万古霉素耐药的金葡菌万古霉素耐药的金葡菌 机理机理 耐药质粒传递：获得肠球菌vanA基因 染色体突变：附属基因调节子II族(agrII) 点突变，是在抗生素持续选择压力下发生。 细胞壁增厚: 糖肽链间交联减少: 青霉素结合蛋白PBP2产生增多，可能与万古竞争肽聚糖前体上的靶位，阻碍万古与靶位结

7、合。 金葡菌主要耐药类型（3）n 以往MRSA感染多限于为在医院内发生。n 最近几年，社区获得性MRSA感染在世界各国越来越受到关注。MRSA流行病学特点正在发生变化社区获得性MRSA o CA-MRSACA-MRSA（community-associated MRSA）：自患者在门诊或入院48h以内分离的菌株。 该患者1年内无住院或与护理院、收容所等 机构接触史。 无留置导管或人工医疗装置。 医院获得性MRSAo HA-MRSAHA-MRSA（healthcare-associated MRSA）： 指在接触医疗护理机构人员之间传播和循环的MRSA菌株。这些感染出现在医院或医疗护理机构（医院

8、发病）或出院后的社区内（社区发病）。 o 带有SCCmec型,部分携带SCCmec。因SCCmecIV和分子较小,易通过质粒等在人群中传播和定植。o 均带有PVL毒力基因，PVL是一种杀白细胞的外毒素,可致坏死性皮肤损害和坏死性肺炎等。o 药敏试验：仅对内酰胺类抗生素耐药，甚至仅对青霉素类耐药，对头孢类也表现为敏感。由于不带有其他耐药基因,可对多种非内酰胺类敏感。 CA-MRSA表型与基因特点受受PVL-MRSA感染死亡的英国士兵坎贝尔感染死亡的英国士兵坎贝尔 HA-MRSA表型与基因特点o 主要携带SCCmec 、型，少数携带SCCmec 型。该菌种中mecA 复合体的下游带有多个质粒及转座

9、子。o 药敏试验：显示广谱耐药性，对多种内酰胺类抗生素耐药，并可对多种非内酰胺类耐药。 CA-MRSA与HA-MRSA差异o CA-MRSA缺乏典型的与缺乏典型的与MRSA定植或感染有关的高危因素。o CA-MRSA通常仅对-内酰胺类抗生素耐药。o CA-MRSA基因类型与HA-MRSA菌株不同MRSA在全球广泛流行 MRSA感染主要涉及皮肤感染主要涉及皮肤/软组织感染、骨感染、肺炎和血流感染软组织感染、骨感染、肺炎和血流感染 MRSA比例（比例（CHINET数据）数据）呼吸科中呼吸科中 MRSA 的分离率高的分离率高MRSA分离率(%)2006年国际、国内十大医学新闻 MRSA正在全世界快速

10、蔓延, 成为全球性公共卫生问题 (Lancet 2006,368:874) 超级病菌（superbug）蔓延美国致死人数超艾滋病 o 纸片扩散法(K-B法)：抑菌圈: 苯唑西林（1g/片）10mm为MRSA 头孢西丁（CLSI 2004）19mm为MRSAo 琼脂稀释法：测定苯唑西林在4%的NaCl琼脂培养基上对细菌的最低浓度，MIC值4ug/ml为MRSA。MRSA的耐药表型检测 MRSA的分子生物学检测o PCR技术：检测 SCC mec ，是目前最常用方法。o DNA探针杂交：用特异性的 mecA DNA片段经地高辛标记，与可疑菌株进行杂交，DNA探针仅与MRSA DNA杂交，与MSSA

11、 DNA无杂交带，但探针较贵，保存期较短。01020304050607080菌血症菌血症社区获得性社区获得性-菌血症菌血症金葡菌金葡菌菌血症菌血症呼吸机相关呼吸机相关肺炎肺炎病死率病死率(患者患者% )正确的抗菌治疗正确的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗P .001P .05P = .02P = .02不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响不恰当初始治疗使死亡率上升研究显示，不恰当治疗是病死率高的重要独立危险因素不恰当初始治疗定义为：分离到的病原菌对所使用的药物不敏感1. Lodise TP, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423. 2. Ire

12、gui MI, et al. Chest. 2002;122:262-268.051015202530354045菌血症菌血症1 1 呼吸机相关肺炎呼吸机相关肺炎2 2病死率病死率 ( (患者的患者的%)%)早期治疗早期治疗延误治疗延误治疗P = .05P 1 MIC 1 治疗失败率高治疗失败率高VISA VISA 和和 hVISA hVISA 毒性毒性杀菌相对较慢杀菌相对较慢仅为仅为0.36=万古霉素：有效组织浓度与血谷浓度的关系万古霉素：有效组织浓度与血谷浓度的关系 万古霉素谷浓度 510mg/L：适用于药物渗透理想的部位发生的感染 如皮肤软组织感染、无并发症的菌血症 1015mg/L：适

13、用于依赖药物的被动扩散进入的体内 无血管部位的感染，如骨髓炎、心内膜炎、脑膜炎 1520mg/L：适用于 HAP（在肺组织中的浓度为血 药浓度的 2040）万古霉素的目标 AUC/MIC对象对象剂量剂量AUC/MICMIC=1MIC=2对对70Kg70Kg的成的成年人静脉滴年人静脉滴注注 万古霉素1g q12h，谷浓度5-10mg/L250250125125 万古霉素万古霉素2g q12h/ 1g q8h 2g q12h/ 1g q8h ，谷浓，谷浓度度15-20mg/L15-20mg/L400400MIC时间时间(h)浓度浓度(g/mL)AUC/MIC金葡菌暴露于万古霉素谷浓度10mg/L时

14、，可产生具有万古霉素中介金葡菌样特点的菌株（hVISA）推荐其血药谷浓度应保持在10mg/L，以避免发生耐药。剂量与耐药剂量与肾毒性 IDSA指南将万古霉素的肾毒性定义为： 应用万古霉素数日后，有多次（至少连续 2 次或以上）明确的血清肌酐升高（与基线值相比增高 0.5mg/dl 或 50%，以幅度大者为准），且没有其他解释原因，则可认定为万古霉素肾毒性。万古霉素易导致肾毒副反应 万古霉素的MIC漂移现象CLSI：万古霉素对金葡菌的折点 20054 8-16 3220062 4-8 16 修订依据：n资料显示当病人感染资料显示当病人感染S.aureus vancomycin MICs 4 4

15、g/mlg/ml时用万古时用万古霉素治疗失败霉素治疗失败 nCDC CDC 建议临床实验室把建议临床实验室把vancomycin MICs 4 4 g/mlg/ml的金黄色葡萄球的金黄色葡萄球菌作为潜在的菌作为潜在的VISA orVRSAVISA orVRSA来研究来研究 利奈唑胺（斯沃）是一种全新类别 的噁唑烷酮类合成抗菌药物 ONC3HFOHCNOONo 是继磺胺和喹诺酮后，第三类结构全新的合成抗菌药o 被认为是解决多重耐药G+菌的新方向和新希望突破性的抗菌作用机制唯一阻止唯一阻止70S70S起始复合物形成的抗菌药物，影响细菌蛋白合成起始阶段起始复合物形成的抗菌药物，影响细菌蛋白合成起始阶

16、段强大的体液和组织穿透性，保证足量药物到达感染部位组织组织/体液体液利奈唑胺给药剂量利奈唑胺给药剂量药物浓度药物浓度 (mg/L)血浆血浆/血清血清 组织组织/体液体液穿透率穿透率(%)上皮细胞衬液上皮细胞衬液600 mg q12h PO (6剂剂)13.425.1200炎性水泡液炎性水泡液600 mg q12h PO (5剂剂)18.316.4104骨骨600 mg q12h IV (2剂剂)15.88.660肌肉肌肉600 mg q12h IV (2剂剂)15.813.494脑脊液脑脊液10 mg/kg ( 600 mg) IV (4-5剂剂)10.37.571腹膜透析液腹膜透析液600

17、mg PO (1剂剂)11.26.961斯沃-特殊人群的药代动力学特点o老年患者无须调整剂量o儿童患者用药后的疗效和安全性已得到众多研究证实n 1111岁患儿给药剂量为岁患儿给药剂量为10mg/kg q8h10mg/kg q8ho肾功能不全和中度肝功能不全患者无须调整剂量o有较良好安全性，有致血小板减少的报道。o患者，女，48岁，2009年8月1日入院o 主诉：外耳道及鼻流液1周余，头痛发热5天。o现病史：患者1周余前无明显诱因下出现双侧外耳道流液，呈黄色脓液，量较多，伴有耳鸣耳痛，听力较前未明显下降，后又出现双侧鼻孔流水样液体，量多，无法控制，当时未测体温，自服药物后（具体不详）流液停止。5

18、天前患者出现头痛，以枕颞部为主，呈持续性胀痛，站立时较明显，伴有发热，最高体温达39.2C，伴有恶心，感乏力，无呕吐，无意识不清，无头晕及视物旋转，无视物模糊，无肢体麻木无力，无四肢抽搐，无大小便失禁。至当地医院就诊，予以左克、头孢呋辛等抗炎补液治疗，症状未明显好转，反而有加重趋势。为求进一步诊治收住入院。自病以来，神清精神稍软，胃纳较差，睡眠一般，二便无殊，体重无明显减轻。o 既往史：鼻咽癌放疗后31年，恶性淋巴瘤手术及化疗后14年，左耳长期流液10余年，股骨头置换术后8年，髋骨外伤骨折半年。o 查体：颈抵抗（+），克氏征及布氏征（-），余无明显异常。o 腰椎穿刺检查（2009.8.1） ：

19、脑脊液压力220mmH2O，白细胞1570/ul，N%62%， 蛋白1573.3mg/L，葡萄糖42mg/dl， 氯化物112.45mmol/l。o 头颅CT(2009.8.1)： 颅脑CT平扫颅内未见异常。o 诊断：化脓性脑膜炎治疗过程入院第一周头孢曲松 2g q12h美洛培南 2g q8h入院第二周万古霉素 1.0g q12h 莫西沙星0.4g qd入院第三周氢化可的松 100mg qd1301300入院第四周利奈唑胺 0.6g q12h入院第六周脑脊液脑脊液WBCN%潘氏试验潘氏试验蛋白蛋白 mg/l葡萄糖葡萄糖mg/dl氯化物氯化物 mmol/l抗生素抗生素8.1157062%+157342112头孢曲松头孢曲松 8-18.688065+113948113美罗培南美罗培南 8-78.10430075+1