第13章生物药剂学与药物动力学

1、第14章 生物药剂学与药物动力学生物药剂学定义（biopharmaceutics,biopharmacy) 研究药物吸收（absorption)，分布（distribution) ，代谢(metabolism)，排泄（excretion)过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。 吸收-药物用药部位向体循环转化的过程。分布-指进入体循环的药物随血液向组织和脏器转运。代谢-指一种化学结构的物质转变成另一种化学结构的物质。这个过程在酶的参与下进行，又称生物转化。排泄-指药物或代谢物排出体外。研究生物药剂学的目的：正确评价药剂质量；设计合理的剂型、处方及生产工艺；为临床合

2、理用药提供科学依据使药物发挥最佳的治疗作用生物药剂学研究内容：固体制剂的溶出速率与生物利用度研究。研究改进药物溶出速率与提高生物利用度的方法。研究生物药剂学的研究方法。根据机体的生理功能设计控释制剂。研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠定基础。研究新的给药途径与给药方法。第一节 药物的体内过程一、 药物的转运（一）膜转运(membrane transport) 药物吸收必须通过生物膜（或细胞膜）称膜转运。 生物膜组成：磷脂质、蛋白质和少量糖。该模型仍为脂质双分子层 。特点：、膜结构的不对称性。 、膜的流动性：膜结构的不对称性和流动性与物质转运、细胞融合、细胞识别细胞表面受体

3、功能调节等有密切关系。（二）药物生物膜转运的机制 、被动扩散（passive transport) 被动扩散物质服从浓度梯度由高向低转 运的过程。在被动扩散过程中，生物膜处于被动状态对转运没有积极作用。被动扩散属于一级数率过程。给药部位药物浓度与血中药物浓度差为扩散的动力。而药物的浓度受给药剂量的影响。Dose越大，吸收越大。被动扩散特点（1）顺浓度梯度（高低）（2）不需载体（3）膜对通过的物质无特殊选择性，不受共存的类似物的影响，既无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。（4）扩散过程与细胞代谢无关。故不消耗能量，不受细胞代谢抑制的影响，也不会因温度影响代谢水平而发生改变。被动扩散途径

4、（1）溶解扩散由于生物膜为类脂双分子层，非解离型的脂溶性药物可以溶于液态脂质膜中，因此更容易穿过细胞膜。对于弱酸或弱碱性药物，解离程度受pH限制。脂溶性大易吸收，但太强时，渗入类脂层后与脂质强烈结合，不易向体循环转运。（）限制扩散通过微孔途径转运，细胞膜上有许多含水的蛋白质的细孔，孔径0.41nm，孔径带负电荷，只有水溶性的小分子物质（最好不带负电）和水可由此扩散通过 。2主动转运(active transport) 生物体内一些必要的物质如 、a、葡萄糖、氨基酸等，通过生物膜转时，借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一 侧转运 ，称主动转运 。 主动转运特点 （1）逆浓度梯度转运

5、。（2）与细胞内代谢有关，故需消耗能量，可被代谢抑制剂阻断，温度下降使代谢受抑制可使转运减少。（3）需要载体参与,对转运物质有结构特异性要求，结构类似物可产生竞争抑制。（4）有饱和现象。() 有吸收部位特异性。3易化扩散（促进扩散）facilitated diffusion由于人们不能用溶解扩散和限制扩散解释一些速度很快的转运，从而推测有载体参与的促进作用，并称其为促进扩散。目前对载体的理化特性尚未十分明确。现已证明，单糖类，氨基酸，季铵盐，糖等的转运为促进扩散。特点对转运物质有专属性要求,有载体参与,可被结构类似物竞争性抑制。有饱和现象(3)不耗能(4)顺浓度梯度4胞饮作用（pinocyto

6、sis) 由于生物膜具有一定的流动性，因此细胞膜可以变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外这个过程称为膜动转运。其中向内摄入为入胞作用，向外释放为出胞作用，二者通称胞饮。摄取固体颗粒时称为吞噬。某些高分子物质，如蛋白质，多肽类，脂溶性维生素和重金属等，可按胞饮方式吸收。胞饮作用对蛋白质和多肽的吸收非常重要。并且有一定的部位特异性，小肠下部较明显5离子对转运 某些高度解离的药物如季铵盐，磺酸和吗啡衍生物可在生理条件下，其吸收机制不能由其它机制来解释，这些阳离子化合物与胃肠道中内源性阴离子化合物粘蛋白形成电中性的离子对复合物。故以被动方式转运方式进入细胞膜吸收。二、药物的吸收 吸收部位很

7、多，胃肠道、口腔、直肠、阴道、肌肉、皮下、肺，但以小肠吸收最重要，因为小肠的生理结构适宜于药物的吸收，同时，在各种给药途径中，口服给药占绝大多数，因此我们重点讨论消化道吸收。 （一）胃肠道吸收机理1胃肠道的结构胃肠道由胃，小肠和大肠三部分组成。胃的表面积较小但一些弱酸性药物可在胃中吸收。液体剂型能与胃壁更好地接触。有利于药物在胃中吸收。液体剂型能与胃壁更好地接触。有利于药物通过胃粘膜上皮细胞。故吸收较好药物在胃中吸收机制主要是被动扩散。小肠的结构小肠分为十二指肠、空肠和回肠，长度6-7m直径4cm。小肠表面有环状皱壁、绒毛和微绒毛。故吸收面积极大约为200平方米。其中绒毛最多的是十二指肠，向下

8、逐渐减少，根据FICK定律,被动扩散的速度与表面积成正比.因此小肠(特别是十二指肠)是药物,食物等吸收的主要的部位.小肠中药物的吸收以被动扩散为主.同时其它吸收机理也有存在.如小肠也某些药物主动转运的特异部位.2大肠的结构大肠包括盲肠,结肠和直肠.大肠无绒毛结构,表面积小,因此对药物的吸收不起主要作用,大部分运行至结肠的药物是缓释制剂，肠溶制剂或溶解度很小的残余部分。但直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好的吸收部位。大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用。（二）其它部位的吸收1、注射给药：除血管给药外，其他注射途径均有吸收过程。但注射部位周围一般有丰富的

9、血液和淋巴循环，吸收途径短，影响因素少，所以注射给药吸收速度快，生物利用率较高。难溶性药物皮下与皮内注射时由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌肉注射慢，甚至比口服慢。 药物的理化性质能影响药物的吸收。分子量小的药物主要通过毛细血管吸收，分子量大的主要通过淋巴吸收，淋巴流速缓慢，吸收速度也比血液系统慢。药物采用非水溶剂、药物混悬液等，注射后在局部组织形成贮库，缓慢释放。各种注射剂中药物的释放速率排序为：水溶液水混悬液油溶液O/W乳剂W/O乳剂油混悬液。注射部位的血液状态也影响药物吸收，如吸收速度：三角肌大腿外侧肌臀大肌。2、口腔粘膜给药：口腔内不同部位粘膜结构、厚度和血流供应均不同，药物

10、的吸收速度与程度也不同。角化的上皮构成口腔保护屏障，外来物很难透过，颊粘膜和舌下粘膜未角化，渗透能力强，面静脉和后腭静脉进入颈内静脉，可绕过肝脏的首过作用，药物生物利用度显著提高。 药物通过口腔粘膜吸收大多属于被动扩散，亲脂性药物由于分配系数大，膜渗透系数较高，吸收速度较快。亲水性药物由于分配系数小，很难透过细胞质屏障，大多数弱酸和弱碱类药物的口腔粘膜吸收与其分配系数成正比，遵循pH-分配学说。3、鼻粘膜给药：鼻粘膜给药被认为是比较理想的取代注射给药的全身给药途径。其优点有：鼻粘膜内的丰富血管和高渗透性有利于全身吸收；可避开肝脏的首过效应、消化酶的代谢和药物在胃肠道中的降解；吸收程度和速度有时

11、可与静脉注射相当；鼻腔内给药方便易行。鼻粘膜吸收对外界因素（温度、湿度）或病理状况（鼻炎、感冒）变化敏感。4、肺部给药：肺部的吸收部位在肺泡，其表面积巨大，与小肠相当，加上肺泡首位丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝脏首过效应影响。 呼吸道上皮细胞为类脂膜，药物从呼吸道吸收主要为被动扩散过程。药物的脂溶性、油水分配系数和分子量大小影响药物吸收。脂溶性药物易吸收、水溶性药物吸收较慢；分子量小于1000的药物吸收快，大分子药物吸收相对较慢。 气雾剂或吸入剂给药时，雾化粒子大小影响药物到达的部位，大于10m的粒子沉积于气管中，210m的粒

12、子到达支气管与细支气管，23m的粒子可到达肺部。三、药物分布 是指药物从给药部位吸收入血后，由血液循环运送到体内各脏器组织中的过程。研究分布的意义在于：理想制剂及给药方法，应使药物选择性的送入欲发挥作用的靶器官内，在必要的时间内保持一定的血液浓度，然后迅速排出体外，保证高度安全性，有效性。分布与疗效密切相关，同时也与药物在组织中的蓄积和副作用等安全性问题有关。1、表观分布容积 是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，是药动学的一个重要参数。表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理学意义，但表观分布容积与药物的蛋白质结合及药物在组织中分布密切相关，可以用来评价体内药物分

13、布的程度。2、影响组织分布的因素（1）供给组织的血流量 吸收的药物向组织分布是通过血液循环进行的，组织血流量决定药物向组织转运速度。（2）组织细胞膜的透过性 药物从循环系统向组织转移，必须先从毛细血管中渗出，毛细血管壁具有微孔的类脂质屏障，管壁很薄，未与血浆蛋白结合的游离型及分子量在200-800的小分子药物很容易透过。随药物分子量的增加，膜孔透过性变小，当分子半径增大至3nm时，其透过变得极慢（3）组织细胞外液和组织细胞内液ph差异 组织外液的pH与血浆pH（7.4）相同。组织内液pH因组织不同，各不相同。由于细胞内，外液存在pH差异，非结合型药物浓度在血液内和组织细胞内是不同的。故在各组织

14、中浓度不同。 （4）药物与组织细胞内成分的结合 药物分子与某组织内成分有特殊亲和性，使该组织中药物浓度很高。在体内与药物结合的物质，除血浆蛋白外，其它组织细胞内存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖类高分子物质亦能与药物发生非特异性结合。这种结合的原理与血浆蛋白结合的原理相同。结合是可逆的，药物在组织与血液中保持动态平衡。但结合物不易渗出，故组织浓度高于血浆浓度。（5）药物与血浆蛋白的结合 血液分红细胞与血浆两部分，血液中存在药物，对药物分布，排泄起作用的部分仍为血浆中药物。药物进入血液后，一部分与血浆蛋白结合成结合型。一部分是非结合型的游离状态游离态。游离态药物可以自由的向血管外扩散，渗入到

15、组织中。所以药物转运到组织决定于血浆中游离型药物的浓度。药物与血浆蛋白结合是一种可逆结合过程，血浆中药物的游离型和结合型之间保持着动态平衡关系，药物与血浆蛋白的结合也是药物的一种储存形式。物于血浆蛋白的结合有饱和性竞争性。当同时使用两种药物，其中一种血浆蛋白结合率高。置换出另种药物，使药物分布发生变化，甚至出现毒副作用。（6）影响蛋白结合的因素 药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白的亲合力及药物相互作用。动物种属差别性别差别（水杨酸血浆蛋白结合率女性高于男性)生理和病理状态（年龄、病变。如肝、肾功能不全时，血浆内蛋白含量低，某些药游离的增加，出现毒副作用。）（7）药物的累积 当药物对组织有特殊

16、的亲和性时，该组织往往就起了一种贮存的作用。此时常看到药物从组织解离进入血液的速度要比进入组织的速度慢。这样当连续用药时，能引起组织中药物浓度逐渐上升的趋势，这种现象称为蓄积。药物长时间滞留组织内的蓄积现象未必都是好事，由于蓄积过多而产生毒副作用，往往并不是所期望的。（8）药物向脑内分布 药物注射后，可迅速进入全身各组织，但向脑转运少。这说明血液与脑组织之间存在着某种屏障血脑屏障。这种屏障有利于保护中枢神经系统，使他具有更加稳定的环境。药物要进入脑必须通过血脑屏障。影响血脑屏障中药物转运的因素 a与血液成分的相互作用 血浆蛋白结合率低，游离药物多，则透过大弱碱性药物较弱酸性药物容易向脑脊液转运

17、脂溶性高易向脑转运；b 局部脑血流量 当血液中药物向脑内的转运的表观单向清除率与脑血流量相当时，摄入速率受脑血流量影响极大，血流量增加转运增加四、药物的代谢 药物在体内被吸收，分布的同时，伴随着药物在化学上的转化，称为代谢。机体摄取的药物或因某种原因在机体内生成异常成分时，必须转变成容易排泄的形式，亦即降低脂溶性，变成极性大的物质便于排泄，这就是代谢的过程。药物代谢可使药物失去活性，也可使无活性药物活化。代谢部位 1.肝肝细胞微粒体中有一些代谢酶，对药物体内代谢起催化作用。2.消化道胃肠中有酶，微生物，胃肠pH.3.肺与药物相关的代谢酶浓度低，但肺血流量大，所以不可忽视肺对药物代谢所起的作用。

18、4.皮肤表皮也可以进行几种药物代谢反应。肾上腺固醇类，5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。5.脑代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血管的内皮细胞中代谢酶活性高。6鼻粘膜代谢酶活性低。但挥发性物质进入体内最初的接触部位，应考虑。7.肾脏-分布着细胞色素P-450的单氧化酶和前列腺素过氧化物合成酶。8.肠内细菌-有些药物的代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌丛转变为原形后又被吸收进入肠肝循环，使作用时间延长，同时也增加了肝内药酶负担。影响代谢的生理因素 1.种属差异2.性别：雌性动物比雄性动物对药物的感受性更强，因为雄性坳物的药物代谢适应性比雌性高。3.年龄（新生儿代谢慢）4.个体差异：例如给异烟肼后，白种人中常出

19、现多发性神经炎，而亚洲人极少见。因白种人中乙酰转移酶活性较低。5.疾病：如果疾病引起肝功能障碍，则药物代谢能力会出现下降。6.饮食：食物中脂肪或维生素缺乏时，药物代谢酶的活性降低。7.合并用药。五、药物排泄体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。排泄途径 ：1肾脏排泄 机理复杂：包括肾小球滤过，肾小管分泌，肾小管重吸收。（1）肾小球滤过 肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大，故除血球和蛋白质外的一般物质均可无选择地滤过。药以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。（2）肾

20、小管分泌 指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。近曲小管中分别具备有机阴离子和有机阳离子输送系统。这一过程主动转运，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。（3）肾小管重吸收 人体每天肾血流量约1700-1800L，肾小球滤过170-180L,但尿量约1.5L，可见滤过的水的绝大部分（99)被重吸收。大多药从肾小管远曲小管重吸收，分为主动与被动两种，脂溶性药，非解离药吸收多。药物大多被动重吸收返回体内2 胆汁排泄 药物及其代谢物除了主要为尿排泄外,通过胆汁排泄也是主要的消除途径。机体中重要的药物如维生素A、D、E、性激素、甲状腺素及这些药物的代谢

21、产物从胆汁中的排泄非常显著因此,胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗效的强度及持续时间无疑有重要的影响。过程：胆汁是由肝细胞不断生成的,生成后由胆管流出,经胆总管流至十二指肠,或由胆管转运入胆囊管而贮存于胆囊,当消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。成年人一昼夜分泌的胆汁约8001000ml药物从血液向胆汁排泄时,首先由血液进入肝细胞并继续向毛细胆管转运。肠肝循环：结合的药物代谢物从胆汁排泄至小肠后，经肠细菌的水解、重新吸收，使药物作用时间延长，但亦可造成副作用。肠肝循环(enterohepatic cycle)是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉血的现象。3 药物从

22、乳汁排 大多药物能从乳汁排出,并能在乳汁中测出药物浓度。一般药物在乳汁中的浓度低,在乳汁中排出量不足以引起婴儿的治疗效应。但是,有些药物从乳汁排出较大,如红霉素、卡马西平、地西泮、和巴比妥酸盐等。慎用一些药物 虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小的,但由于婴儿的肝、肾功能未发育完全,对药物的代谢与排泄能力低,有可能造成一些药物在婴儿体内累积,使婴儿体内的血药浓度达到具有临床意义的水平。因此,乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物,如异烟肼、甲丙氨醋、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素、萘啶酸等。如果哺乳期需要服用一些比较安全的药,最好在婴儿哺乳后或下次哺乳前34小时用药。 第二节 影响药物制剂疗效的

23、因素一 影响药物吸收的药物本身理化因素1、PKa与pH由于细胞膜结构决定，非解离型的物质和脂溶性高物质吸收比较容易。而药物解离程度又受环境pH及药物本身pka脂溶性决定pH分配假设溶液中未解离型和解离型药物之比与pka和消化道pH的关系可用Henderson-Hasselbalch公式：弱酸性药物pKa-pH=logCm/Ci分子型 /离子型pH有利酸性药的吸收弱碱性药物pKa-pH=logCi/CmpH有利碱性药物的吸收例：阿斯匹林 pKa3.5胃PH=2.5 分子型/离子型=10倍（吸收好）肠中PH=6.5 分子型/离子型=1/1000 肠表面积大 ，吸收也好。2油/水分配系数 油/水分配

24、系数是指药物在有机溶媒中的溶解度与水中溶解度的比值。油/水分配系数脂溶性越易吸收但过大也不好，因为药物渗入类质脂双分子层中，与质脂强制结合，不易向体循环转运。所以吸收不如的药物可修饰结构，增加脂溶性。3药物溶出速率 固体药物首先崩解，药物溶于胃液中，溶解的药物透过生物膜吸收，由此崩解，溶出为药物吸收的限速过程，溶出快，吸收快。影响溶出的因素：（1）表面积 颗粒越小表面积越大，溶出越快，吸收越好。通常溶解度小的药，微粉化增加吸收。常用方法（机器粉碎法，微晶结晶法，固体分散法） （2）扩散层的溶解度扩散层的溶解度 扩散层溶解增加，则药物吸收增加溶解度的方法：（1）制成高度亲水性的弱酸盐（青霉素）（

25、2）在弱酸性药物剂型中合用碱性物质如NaHCO3，CaCO3等 可使弱酸性药物周围PH 值升高，增加溶解度，减少对胃的刺激（3）提高溶出介质的PH ，服用大量抗酸剂（不可取） （3）多晶型 化学结构相同的药物，不同的结晶条件下得到的不同晶型溶解度不同，吸收也不同。在多晶型中往往只有一种晶型是稳定的，其它是亚稳定型可以逐渐转变为稳定型，但转变是比较慢的。多晶型的溶解度 亚稳定性稳定性；有机溶剂化合物无水物水合物；无定型结晶型（4）无定型 药物可以以晶型存在，也可以以无定型存在。无定型通常比晶型易溶解，因而可能使两者产生明显的生物利用度差异。例 新生霉素和氯霉素棕榈酸盐 无定型 结晶型（5）溶媒化

26、物 某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶媒化物。溶媒是水则称为水合物，无水称为无水物。这些药物在水中的溶解度和溶解的速度为水合物无水物有机溶媒化物（6）制成盐 制成盐可增加药物的溶解度，也可增加难溶药物的吸收弱酸性药物制成的碱金属盐、弱碱性药物制成强酸性盐后，它们的溶解度增大，溶解迅速。（7）固体分散物 难溶性药物以分子状态或极细微粒分散到水溶性高分子化合物中，是一种能增加溶解度和溶出速度的方法。因此减小粒径，增加溶解度，降低介质的黏度或升温，均可增加溶出速率。3、影响药物吸收的生理因素 (1) 胃肠液成分与性质 不同部位的胃肠液有不同的PH值，胃pH为13，十二指肠pH 45，空肠和直肠的pH

27、为67，大肠pH为78。纯胃液pH 1，空腹是pH为1.21.8。正常饮食后pH变为35。食物和药品对胃肠道的pH有影响如（1）制酸药使pH上升（2）抗胆碱药（阿托品，普鲁本辛）和脂肪，脂肪酸，能抑制胃液分泌。（3)十二指肠溃疡时胃液pH值也下降。十二指肠以下pH逐上升。 pH低有利于酸性药物吸收； pH 高有利于碱 性药物吸收(2) 胃排空胃内容物从幽门向十二指肠排出，称胃排空。是按一级速率进行的。其速率为胃空速率。药物以小肠吸收为主，而胃空率反映了药物到达小肠的速度，故对药物起效快慢，药效强弱和持续时间均有明显影响。当胃空率增加时多速药物吸收快，但有些药物胃排空速率增加肠内运行的速率增加，

28、故吸收减少。少数部位特异性主动转运的药物（VB2）吸收可 变差。胃空率增加对胃中不稳定药物和希望速效的药物（止痛片）更为有利。胃排出速率随内容物体积的增加而增大胃的扩张可增加排空速率，当胃中充满内容物时对胃壁产生较大的压力，同时，胃所产生的张力也越大，从而促使胃的排空。所以饮大量水有利于吸收促使胃排空；稀溶液进入肠液后又能充分与肠壁接触，有利于肠壁吸收。例：人口服阿斯匹林饮水量75ml150ml吸收速度增加一倍，一般在空腹时胃空速率比饱腹时快.在空腹时用满杯温水服药可以提供最好的溶解和吸收条件。但饱腹时虽食物使胃张力加大,血流量增加,但总的来说由于食物各种影响,饱腹时胃空速率慢于空腹. 食物要

29、夺取水分使胃肠道内液体减少,因而延迟药物的溶解、崩解食物还能引起内容物粘度增加,影响药物向粘膜壁扩散。所以大多数药物空腹服用吸收好。（除刺激性大，胃中不稳定，主动吸收药外一般都尽可能空腹）例如：扑热息痛，空腹20分钟达峰；早饭后服2小时达峰。延迟胃排空的药物 外源性或内源性鸦片类抗胆碱能制剂都能延迟胃排空。抗胆碱药（如阿托品）麻醉药如吗啡）止痛药(如阿司匹林）-肾上腺素受体激动剂（如异丙肾上腺素）而受体阻滞剂（如普萘洛尔）能加速胃排空。(3)药物在循环系统的运行 肝脏首过作用胃肠道血液丰富，占心输出量28%药物经胃肠道吸收入血，再经门静脉到达肝脏，再进入全身循环。吸收的药物随血液首先到达肝脏。

30、肝脏是药物的主要代谢器官，因为药物进入全身循环前首先受肝脏代谢称“首过效应”。首过效应对药物的生物利用度和疗效有重要作用。血液速度 影响吸收正常情况下，吸收部位的药物不会蓄积，一般药物从剂型中溶出速度或化合物本身的可吸收性是药物吸收的体内限制过程。然而，有些情况下，进入胃肠道血管内血流量会影响药物吸收，若药物以主动转运或其他特殊膜转运，则药物吸收需依赖于细胞代谢产生的能量。如血流载氧量降低，细胞代谢产生的能量少，可能影响药物的吸收。高强度体育锻练可使胃肠道血流减少，甲基 葡萄糖在体育锻练时吸收减少饮酒，血流加速，吸收量增加，引起中毒。吃饭同时服药，血流量增加，按理有利吸收但融合其他因素，通常并

31、不增加吸收，反而减少。高强度体育锻练可使胃肠道血流减少，甲基 葡萄糖在体育锻练时吸收减少。饮酒，血流加速，吸收量增加，引起中毒。吃饭同时服药，血流量增加，按理有利吸收但融合其他因素，通常并不增加吸收，反而减少。淋巴循环淋巴循环由淋巴管，淋巴组织，和淋巴器官组成毛细淋巴管全身分布很广，比毛细血管更有通透性，合成淋巴管，淋巴干，淋巴导管药物吸收后随淋巴液经毛细淋巴管，淋巴管、淋巴干，淋巴导管经胸锁骨下静脉注入大循环。淋巴循环不经门静脉循环运行进入肝脏，故（无肝脏首过效应）肠道淋巴管是转运脂肪，脂溶性维生素，胆固醇和酶的主要途径。(4) 药物在肠中滞留时间药物在肠内运行 主要有两种类型：推进（蠕动）

32、与混合。蠕动-始终向前推进的运动。蠕动也以每秒钟12cm的速度推动肠内容渐进向下移动。混合是由于肠收缩的结果。使肠内容物与肠上皮组织充分接触，药物被充分吸收。所以肠混合运动增加可促进药物吸收：水溶性差的药物，混合运动可增加其溶解速率，从而增加药物的吸收程度 药物的吸收速度与肠内表面粘膜面积直接相关，混合增加了接触面，从而促进了吸收。空腹时有利于药物吸收加速胃排空；减少药物在小肠内与食物发生相互作用；食物与药物共存时会减少药物与肠粘膜接触的机会；此外，在食物存在下，肠内容物粘性增加也降低了药物向肠粘膜表面扩散的速度药物在肠中滞留时间由于小肠是药物主要吸收部位，故滞留时间增大也吸收增大。尤其一些缓

33、释制剂或肠衣片更需在肠中滞留时间长饭后，胃肠反射导致蠕动增加从而加速内容物运行速度。(5)药物在肠道内的代谢胃肠道内或粘膜内存在着各种消化酶及胃肠道pH环境。所有这些都使药物在吸收之前就可能在消化道被代谢。结合或水解从而使药物在从而使药物活性消失。在胃肠道中滞留时间越长，代谢越可能发生。代谢有酶的参与，故有代谢饱和现象。实验证明药物吸收愈快,代谢酶可能愈易被饱和,血药浓度越高。（6）药物在胃肠道中的稳定性 胃肠道中的pH或消化道中的细菌及其内皮细胞产生的酶的作用，往往会使药物降解或失活。解决的方法：包衣、制成衍生物。二 剂型对药物吸收的影响 不同给药途径吸收快慢：静脉吸入肌肉皮下直肠或舌下口服

34、皮肤。 常用口服剂型的吸收顺序：溶液剂乳剂、混悬剂散剂胶囊剂片剂丸剂包衣片剂 制剂工艺：粉碎、压片、制粒、制丸、包衣对药物也有影响。中药难溶性药物利用超微粉碎技术微粉化，或制成固体分散体，制成-环糊晶等可增加溶出速度，提高生物利用度。 辅料：对药物吸收具有明显的影响。许多新的制剂工艺技术和药物剂型，如固体分散技术，-环糊晶包合技术，缓控释制剂等，和药用辅料的应用密切相关。三、药物相互作用 药物的作用受另一种药物影响,称为药物相互作用(drug interactions)。如一种药物可以通过改变另一药物的吸收、分布、代谢和排泄而改变其药动学。或者一种药物通过与另一种药物发生拮抗效应或加和、协同作用而改变其药理效应。尽管大多数药物的相互作用发生在吸收后进行的分布、代谢和排泄过程中,但相互作用也可以发生在胃肠道。根据统计,因药物相互作用引起的不良反应发生率达4%54%。药物体内过程有吸收、分布、代谢、排泄。一种药物体内过程受到另一种药物的影响会造成该药起效时间、效应持续时间、药物效应强度及副作用。影响吸收过程的药物相互作