糖尿病与氧化应激

1、糖尿病与氧化应激糖尿病与氧化应激糖尿病与氧化应激是否存在联系糖尿病与氧化应激是否存在联系?动脉粥样硬化氧化应激糖尿病并发症?1、糖尿病患者是否发生氧化应激、糖尿病患者是否发生氧化应激?糖尿病患者氧化应激状态糖尿病患者氧化应激状态的检测的检测-MDAMDA血清血清丙二醛丙二醛水平升高水平升高Huang X et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011; 91(3):371-380糖尿病患者氧化应激状态糖尿病患者氧化应激状态的检测的检测-血清蛋白羰基化血清蛋白羰基化增加增加DMNormalHuang X et al. Diabetes Res Clin Pract. 2

2、011; 91(3):371-380糖尿病患者氧化应激状态糖尿病患者氧化应激状态的检测的检测-尿尿8-OHdG8-OHdG升高升高8-OHdG(8羟基脱氧鸟苷酸羟基脱氧鸟苷酸)是氧化应激损伤是氧化应激损伤DNA指标指标尿8-OHdG浓度Journal of Atherosclerosis and Thrombosi,(13)1,68-74结论结论1:高血糖加剧氧化应激高血糖加剧氧化应激ROS生成生成PKC活化己糖胺途径多元醇途径抗氧化系统清除线粒体电子传递链受损AGE途径糖自氧化2、氧化应激是否加重糖、氧化应激是否加重糖尿病及并发症的发生发展？尿病及并发症的发生发展？细胞是氧化应激损害的重要靶

3、点细胞是氧化应激损害的重要靶点氧化应激细胞抗氧化酶含量低,对氧化损伤敏感直接损伤细胞抑制胰岛素表达和分泌胰岛素分泌减少氧化应激抑制胰岛氧化应激抑制胰岛细胞中胰岛素表达细胞中胰岛素表达 Diabetologia. 1999; 42:1093-1097氧化应激降低脂肪细胞氧化应激降低脂肪细胞GluT4表达和转运表达和转运,减少胰岛素刺激的葡萄糖利用减少胰岛素刺激的葡萄糖利用GluT4表达强度*:P0.05 vs 0小时* Diabetologia . 2001; 44:2156-2164氧化应激贯穿动脉粥样硬化始终氧化应激贯穿动脉粥样硬化始终氧化应激单核细胞单核细胞LDL-CLDL-C黏附分子黏附

4、分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-CLDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRPCRP斑块破裂斑块破裂斑块形成斑块形成内皮损伤内皮损伤危险因素危险因素u氧化应激不单是引发内皮损伤诱发As发生的中心环节，在As病变发展和破裂，乃至临床事件过程中都具重要作用。Daniel Steinberg氧化应激在氧化应激在As发生发展中的作用发生发展中的作用易损斑块破裂并发血栓形成易损斑块破裂并发血栓形成 AS临床事件的主要原因临床事件的主要原因uMuller 1994年提出年提出“易损斑易损斑块块”重要概念。重要概念。 Muller巨噬细胞巨噬细胞组织因子组织因子纤维蛋纤维蛋白

5、白聚集的血小板聚集的血小板血流血流肩部肩部稳定斑块和不稳定斑块的特征稳定斑块和不稳定斑块的特征LumenLumenShoulder regionLipid coreMediaLipid coreFibrous cap氧化应激ROS影响斑块稳定性的外在因素影响斑块稳定性的外在因素ox-LDL, TNF-a, IL-1IFN-g. Ang-II, ET-I影响斑块稳定性的内在因素影响斑块稳定性的内在因素（一）斑块内细胞凋亡（一）斑块内细胞凋亡平滑肌细胞增殖增殖凋亡凋亡影响斑块稳定性的内在因素影响斑块稳定性的内在因素（二）斑块内新生血管增多（二）斑块内新生血管增多（三）内皮细胞功能不良（三）内皮细胞

6、功能不良影响斑块稳定性的内在因素影响斑块稳定性的内在因素结论结论2: 氧化应激贯穿糖尿病发展始终氧化应激贯穿糖尿病发展始终Ceriello A，Motz E. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004;24;816-823营养过量摄入营养过量摄入缺乏运动缺乏运动细胞内葡萄糖细胞内葡萄糖和和FFA超载超载氧化应激氧化应激内皮细胞受损内皮细胞受损肌肉、脂肪组织肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛胰岛细胞细胞受损受损/功能障碍功能障碍代谢综合征（糖尿病等）代谢综合征（糖尿病等）并发症并发症糖尿病与氧化应激互相促进糖尿病与氧化应激互相促进动脉粥样硬化氧化应激糖尿病

7、并发症高血糖具有记忆效应高血糖具有记忆效应“代谢记忆代谢记忆”Michael Brownlee教授即使在普通治疗组和强化治疗组的糖化血红蛋白水平差异已经消失的情况下，接受强化治疗的患者微血管病变和大血管病变发生率仍持续下降 。这一现象被称作高血糖的“代谢记忆”或强化治疗的“后续效应”。Hypothesis: the“metabolic memory”, the new challenge of diabetes如何应对如何应对“代谢记忆代谢记忆”的新挑战？的新挑战？ 代谢记忆现象提示我们，需要在疾病早期进行强化血糖控制使代谢恢复正常，同时要给予抗氧化应激药物和同时要给予抗氧化应激药物和减少糖基

8、化的药物，以便最大程度地减少糖基化的药物，以便最大程度地减少糖尿病远期血管并发症的发生。减少糖尿病远期血管并发症的发生。 Antonio Ceriello教授Antonio CerielloDiabetes Res Clin Pract. 2009;86 Suppl 1:S2-6.抗氧化剂分类天然抗氧化剂VitE, VitC, -胡萝卜素, 超氧化物歧化酶(SOD),谷胱甘肽(GSH)等合成抗氧化剂之乐 （probucol）,AGI-1067Barnhart RL, et al. J Lipid Res 1989 Nov;30(11):1703-10之乐抗氧化能力是维生素E的5 之乐显著降低血

9、浆丙二醛（MDA）之乐抑制糖尿病患者内皮细胞NF-B表达1：非糖尿病患者2：非糖尿病患者+之乐 50mol/l3：NIDDM患者4：NIDDM患者+之乐 50mol/l之乐保护糖尿病小鼠胰岛细胞功能叶秀兰等, 重庆医科大学学报2006年第31卷第2期之乐有效降低空腹血糖，改善糖耐量，提高胰岛素水平*:与糖尿病组比较P0.01之乐对动脉粥样硬化抗氧化抗炎作用斑块形成 抑制LDL的氧化，显著降低血浆ox-LDL水平 降低hs-CRP表达 促进胆固醇逆转运 降低VCAM-1，M-CSF，ICAM-1，MCP-1表达 降低P-selectin表达 降低LDL斑块破裂 抑制金属蛋白酶（MMPs）的活性与

10、表达 显著抑制内皮细胞和平滑肌细胞的血小板源性生长因子（PDGF）基因表达probucol减少心脑血管事件发生Fukuoka Atherosclerosis Trial (FAST)J Am Coll Cardiol 2002 Feb 20;39(4):610-6 普罗布考组普伐他汀组饮食控制组之乐单用或联用他汀显著增强斑块强度Presented on 68th Scientific Sessions of Japanese Circulation Society. Mar 27-29,2004,Tokyo,Japan.Probucol组 (500mg/d)阿托伐他汀组 (10mg/d)Probucol+阿托伐他汀组 30*P=NS90* P6月之乐与