工艺用水系统水质安全及检测分析.

1、LOGO工艺用水系统水质安全及检测分析工艺用水系统水质安全及检测分析内容内容前言前言 在在GMP认证中，监督管理部门重点关注六个方面：厂房认证中，监督管理部门重点关注六个方面：厂房设施与设备系统，物料系统，生产系统，质量管理系统，包设施与设备系统，物料系统，生产系统，质量管理系统，包装和标识以及实验检验系统。水系统属于设施与设备系统的装和标识以及实验检验系统。水系统属于设施与设备系统的重点项，而水系统的产品以水作为生产的原辅料，也是重点项，而水系统的产品以水作为生产的原辅料，也是“物物料系统料系统”重点管理和控制的对象，这些在重点管理和控制的对象，这些在GMP中都有明确中都有明确说明。工艺用水

2、不仅仅是制药生产的辅助设施，而且在许多说明。工艺用水不仅仅是制药生产的辅助设施，而且在许多产品（如液体制剂与膏剂）的生产中，它是产品的重要组成产品（如液体制剂与膏剂）的生产中，它是产品的重要组成部分，因此在部分，因此在GMP认证中该系统是审计人员重点关注的对认证中该系统是审计人员重点关注的对象之一。象之一。GMPGMP对工艺用水系统的要求对工艺用水系统的要求 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；物的滋生和污染； 储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀； 管道的设计和安装应避免死角、盲管；

3、管道的设计和安装应避免死角、盲管； 储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；储罐和管道要规定清洗、灭菌周期； 注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。菌滤器。 注射用水的储存可采用注射用水的储存可采用8080以上保温、以上保温、6565以上保温以上保温循环或循环或44以下存放。以下存放。 GMP GMP 第三十四条第三十四条内容内容v工艺用水（纯化水、注射用水）的设计要求工艺用水（纯化水、注射用水）的设计要求v工艺用水工艺用水（纯化水、注射用水）（纯化水、注射用水）系统的验证系统的验证v工艺用水工艺用水（纯化水、注射用水）（纯化水、注射用水）

4、系统的维护系统的维护v工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查水质与水的净化水质与水的净化水中的杂质水中的杂质溶解气体CO2, CO, H2SCl2, O2, CH4, N2等电解质电解质浮游生物，藻类，病毒，热原细菌 悬浮颗粒物如泥沙，尘埃，胶化颗粒有机物有机物( (有机酸，有有机酸，有机金属化合物机金属化合物) )水质与水的净化水质与水的净化溶解气体、有机物、悬浮颗粒、微生物溶解气体、有机物、悬浮颗粒、微生物水质与水的净化水质与水的净化工艺用水的种类工艺用水的种类水质与水的净化水质与水的净化工艺用水的种类工艺用水的种类水质与水的净化水质与水的净化工艺用水

5、的种类工艺用水的种类水质与水的净化水质与水的净化水质与水的净化水质与水的净化工艺用水的水质标准及其特点工艺用水的水质标准及其特点饮用水标准，参考饮用水标准，参考生活饮用水卫生标准生活饮用水卫生标准（GB5749-2006GB5749-2006）质量）质量指标。纯化水标准，各国存在差异，一般要按照在制药生产工艺指标。纯化水标准，各国存在差异，一般要按照在制药生产工艺过程中的作用而区别要求。相对于过程中的作用而区别要求。相对于中国药典中国药典与与欧盟药典欧盟药典，美国药典美国药典对纯化水的物理化学指标仅检测电导率及对纯化水的物理化学指标仅检测电导率及TOCTOC而而中中国药典国药典规定，除检测电导

6、率外，需检测酸碱度、硝酸盐、亚硝规定，除检测电导率外，需检测酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、易氧化物、不挥发物、重金属等内容；对酸盐、氨、易氧化物、不挥发物、重金属等内容；对TOCTOC检测不是检测不是强制要求。随着现代检测仪器仪表技术的发展，许多分离的指标强制要求。随着现代检测仪器仪表技术的发展，许多分离的指标可以集中表现在其中一个或少数几个检测指标上，因此美国药典可以集中表现在其中一个或少数几个检测指标上，因此美国药典关于水质指标也有较为明显的改变，而在中国，由于地区发展差关于水质指标也有较为明显的改变，而在中国，由于地区发展差异，保留了传统的检测项目。异，保留了传统的检测项目。水质与水的净

7、化水质与水的净化v v 法规的要法规的要求求饮用水: 主要用于设备冷却、某些零部件、工位器具清洗等；纯化水：主要用于零部件的清洗、生产工艺用冷却水、工位器具清洗、洁净室、工作台面清洗、消毒液配制等；注射用水：主要用于与药液直接接触的零配件的末道清洗、产品配料用水、储水器清洗等；灭菌注射用水：配料用水水质与水的净化水质与水的净化验证 工艺用水系统的设计、验证和运行管理流程工艺用水系统的设计、验证和运行管理流程工艺用水的验证可能存在的问题工艺用水的验证可能存在的问题水质与水的净化水质与水的净化v 使用期间的采样计划不完整，以致不能跟踪使用期间的采样计划不完整，以致不能跟踪v 缺少运行、清洗、消毒和

8、维修的书面规程，以致实施缺少运行、清洗、消毒和维修的书面规程，以致实施随意随意v 没有系统原理图及竣工平面图，以致改造或局部完善没有系统原理图及竣工平面图，以致改造或局部完善时无法确认管路走向时无法确认管路走向v 缺少培训，以致认为只要系统运行就可以了缺少培训，以致认为只要系统运行就可以了v 把过滤设备、紫外器材等作为把过滤设备、紫外器材等作为“保驾保驾”设备来使用设备来使用v 维修和预防性保养计划不完善，以致于不能及时更换维修和预防性保养计划不完善，以致于不能及时更换零件零件v 内务不良，以致于设备上有尘埃和水垢等内务不良，以致于设备上有尘埃和水垢等原水必须符合国家的饮用水标准，通常直接采原

9、水必须符合国家的饮用水标准，通常直接采用市政用水（自来水）用市政用水（自来水）工艺用水的制备工艺用水的制备水质与水的净化水质与水的净化纯化水的质量取决于原水水质及纯化水制备纯化水的质量取决于原水水质及纯化水制备系统的组成和处理能力。系统的组成和处理能力。 物理方法：物理方法： 澄清、沙滤、澄清、沙滤、活性碳活性碳 ( (除氯离子除氯离子) ) 化学方法：化学方法：加药杀菌、混凝、络合、离子交换等加药杀菌、混凝、络合、离子交换等 电化学方法：电化学方法：电凝聚电凝聚 水质与水的净化工艺用水的制备：预处理工艺用水的制备：预处理 水质与水的净化工艺用水的制备：预处理设备的配置工艺用水的制备：预处理设

10、备的配置制药用水的制备（纯净化）制药用水的制备（纯净化）典型的处理方法为阴阳离子交换、反渗透、典型的处理方法为阴阳离子交换、反渗透、电渗析、电渗析、EDIEDI等；等；PWPW的制备可在这一步结束；的制备可在这一步结束； 水质与水的净化脱盐设备的配置脱盐设备的配置水质与水的净化水质与水的净化纯化水的制备工艺纯化水的制备工艺水质与水的净化水质与水的净化v 离子交换法（阳离子树脂离子交换法（阳离子树脂 + + 阴离子树脂阴离子树脂 + + 混床）混床）v 一级反渗透一级反渗透 + + 混床混床v 二级反渗透二级反渗透v 二级反渗透二级反渗透 + EDI+ EDIv 蒸馏法（塔式蒸馏水机、气压式蒸馏

11、水机）蒸馏法（塔式蒸馏水机、气压式蒸馏水机） 纯化水的制备工艺纯化水的制备工艺-离子交换法制水的原理离子交换法制水的原理水质与水的净化水质与水的净化 阳离子交换树脂大都含有磺酸基阳离子交换树脂大都含有磺酸基(-SO(-SO3 3H)H)、羧基、羧基(-COOH)(-COOH)或苯酚基或苯酚基(-C(-C6 6H H5 5OH)OH)等酸性基团，可与金属离子或其他等酸性基团，可与金属离子或其他阳离子进行交换。阳离子进行交换。 2R-SO2R-SO3 3H H CaCa2 2 (R-SO(R-SO3 3) )2 2CaCa2H2H+ + 阴离子交换树脂含有季胺基阴离子交换树脂含有季胺基-N(CH-

12、N(CH3 3) )3 3OHOH、胺基、胺基-NH -NH (CH(CH3 3) )2 2OHOH或亚胺基或亚胺基-NH-NH2 2(CH(CH3 3)OH)OH等碱性基团，可与其等碱性基团，可与其他阴离子起交换作用。他阴离子起交换作用。 R-N(CHR-N(CH3 3) )3 3OHOHClCl- - R-N(CHR-N(CH3 3) )3 3ClClOHOH- -纯化水的制备工艺纯化水的制备工艺-树脂吸附的选择性树脂吸附的选择性水质与水的净化水质与水的净化阳离子树脂： Fe3+Al3+ Ca2+ Mg2+ K+ NH4+Na+ H+阴离子树脂： SO42-NO3- Cl- OH- HCO

13、3-HSiO3- 纯化水的制备工艺纯化水的制备工艺-离子交换法运行控制离子交换法运行控制水质与水的净化水质与水的净化v 离子交换法制备纯化水时与原水水质、进水流量、流速、树脂种离子交换法制备纯化水时与原水水质、进水流量、流速、树脂种类、型类、型(牌牌)号、粒度、交换器结构、树脂层高度、交换终点的控制号、粒度、交换器结构、树脂层高度、交换终点的控制标准、再生方式等因素有关。标准、再生方式等因素有关。v 以上因素宜固定，如改变时应进行再验证。以上因素宜固定，如改变时应进行再验证。v 为防止微生物和细菌内毒素污染，经常对树脂柱进行反冲是必需为防止微生物和细菌内毒素污染，经常对树脂柱进行反冲是必需的。

14、的。v 再生时的酸碱处理仍是离子交换树脂有效可行的消毒方法之一，再生时的酸碱处理仍是离子交换树脂有效可行的消毒方法之一，在没有制定其他的消毒方法时，再生的周期应根据微生物污染的在没有制定其他的消毒方法时，再生的周期应根据微生物污染的控制要求制定。控制要求制定。v 防止不合格水（包括反冲洗水）和微小树脂颗粒进入贮罐的措施。防止不合格水（包括反冲洗水）和微小树脂颗粒进入贮罐的措施。后者可在混床出水口安装后者可在混床出水口安装3m的过滤器解决。的过滤器解决。 纯化水的制备工艺纯化水的制备工艺-反渗透法反渗透法(电渗析、电渗析、EDI)制水法运行控制制水法运行控制水质与水的净化水质与水的净化v 应根据

15、水温、产水量、进水和产水水质等动态调节系统压力、产应根据水温、产水量、进水和产水水质等动态调节系统压力、产水和浓水的比例等参数，并实时记录各运行参数数据备查。一般水和浓水的比例等参数，并实时记录各运行参数数据备查。一般产水和浓水的比例为产水和浓水的比例为70-75：30-25。v 应实时监测膜前压力应实时监测膜前压力(水进入膜时的水压水进入膜时的水压)和浓水压力和浓水压力(最后一支膜最后一支膜出口到浓水调节阀前的压力出口到浓水调节阀前的压力)，判断反渗透膜的压差情况。一般，判断反渗透膜的压差情况。一般p0.4Mpa时，说明反渗透膜已堵塞，需进行清洗或更换。时，说明反渗透膜已堵塞，需进行清洗或更

16、换。纯化水的制备工艺纯化水的制备工艺-反渗透法反渗透法(电渗析、电渗析、EDI)制水法运行控制制水法运行控制水质与水的净化水质与水的净化v 应实时监测精滤器进出水压力，判断滤芯的压差情况。一般应实时监测精滤器进出水压力，判断滤芯的压差情况。一般 p p0.08-0.1Mpa0.08-0.1Mpa时，说明滤芯已堵塞，需进行清洗或更换。时，说明滤芯已堵塞，需进行清洗或更换。v 反渗透法制备纯化水时与原水水质、进水压力、膜的种类和型反渗透法制备纯化水时与原水水质、进水压力、膜的种类和型( (牌牌) )号、产水和浓水的比例等因素有关，前处理措施、水泵、膜的种号、产水和浓水的比例等因素有关，前处理措施、

17、水泵、膜的种类和型类和型( (牌牌) )号、产水和浓水的比例的变化幅度宜固定，如改变时号、产水和浓水的比例的变化幅度宜固定，如改变时应进行再验证。应进行再验证。v 应关注停运一段时间后防止微生物污染的措施。应关注停运一段时间后防止微生物污染的措施。v 应关注防止不合格水进入贮罐的措施。应关注防止不合格水进入贮罐的措施。纯化水水质监测纯化水水质监测水质与水的净化水质与水的净化v 电导率监测电导率监测(在线或离线在线或离线)：反映纯化水的离子总量，配合原水的电：反映纯化水的离子总量，配合原水的电导率监测，可反映即时脱盐率。导率监测，可反映即时脱盐率。 中国药典中国药典2010年版规定的纯年版规定的

18、纯化水电导率应化水电导率应5.1s/cm(电阻率电阻率0.2Mcm)，现场实际控制时应，现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。按制定的警戒限度和纠偏限度执行。v 总有机碳总有机碳(TOC)监测监测(在线或离线在线或离线)：反映纯化水的有机物、细菌和：反映纯化水的有机物、细菌和内毒素污染水平内毒素污染水平,中国药典中国药典2010年版规定的纯化水总有机碳含年版规定的纯化水总有机碳含量应量应0.5mg/L，现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度，现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。执行。v 现场质量检测：如无电导率、总有机碳监测手段，一般应至少检现场质量检测：如无电导率、

19、总有机碳监测手段，一般应至少检查酸碱度、氯化物、氨、易氧化物等指标。检测频次应符合规程查酸碱度、氯化物、氨、易氧化物等指标。检测频次应符合规程要求，一般应至少每隔要求，一般应至少每隔2小时检测一次。应特别关注检查氨对照管小时检测一次。应特别关注检查氨对照管所用的无氨水的制备或来源，现场无氨水的贮存条件是否密闭，所用的无氨水的制备或来源，现场无氨水的贮存条件是否密闭，是否规定有效期。是否规定有效期。纯化水制备阶段的常见问题纯化水制备阶段的常见问题水质与水的净化水质与水的净化v 用于制备注射用水的纯化水采用离子交换工艺，细菌内毒素污染用于制备注射用水的纯化水采用离子交换工艺，细菌内毒素污染的风险增

20、加又无相应的控制对策。的风险增加又无相应的控制对策。v 混床出水口缺防止树脂颗粒冲入贮罐的过滤器。混床出水口缺防止树脂颗粒冲入贮罐的过滤器。v 过滤器前后未安装压力表监测压差或采取其他有效管理措施。过滤器前后未安装压力表监测压差或采取其他有效管理措施。v 出水口缺电导率在线监控设施。出水口缺电导率在线监控设施。v 未制定水质电导率的警戒水平和纠偏水平，或直接将药典标准作未制定水质电导率的警戒水平和纠偏水平，或直接将药典标准作为警戒限度或纠偏限度，或实际运行时超出纠偏限度。为警戒限度或纠偏限度，或实际运行时超出纠偏限度。v 防止不合格水进入贮罐的措施不可靠，特别是反冲、再生或用消防止不合格水进入

21、贮罐的措施不可靠，特别是反冲、再生或用消毒剂后处理后的排水时间不明确或未进行验证。毒剂后处理后的排水时间不明确或未进行验证。v 从反渗透机组或混床出水口接至贮罐的一段管道材质选用或连接从反渗透机组或混床出水口接至贮罐的一段管道材质选用或连接不当，无法将管路（反渗透膜腔）中的积水排空或未纳入循环系不当，无法将管路（反渗透膜腔）中的积水排空或未纳入循环系统进行定期清洗、消毒。统进行定期清洗、消毒。纯化水制备阶段的常见问题纯化水制备阶段的常见问题水质与水的净化水质与水的净化v 现场计量器具未检定或已过校验周期。现场计量器具未检定或已过校验周期。v 未制定反渗透膜、未制定反渗透膜、EDI膜组件的更换或

22、树脂的再生周期，或实际未膜组件的更换或树脂的再生周期，或实际未执行。执行。v 未明确反渗透膜、离子交换树脂、未明确反渗透膜、离子交换树脂、EDI膜组件的供应厂家和牌（型）膜组件的供应厂家和牌（型）号，或更换厂家和牌（型）号后未进行再验证。号，或更换厂家和牌（型）号后未进行再验证。v 原始记录内容不全，不能系统地反映机组的运行状况并始终处在原始记录内容不全，不能系统地反映机组的运行状况并始终处在可控状态可控状态(如膜是否已堵塞，需进行清洗或更换等如膜是否已堵塞，需进行清洗或更换等)，或自动记录的，或自动记录的原始数据因保存不当褪色或计算机数据丢失。原始数据因保存不当褪色或计算机数据丢失。v 制品

23、配制所用纯化水的制备记录中未明确生产的时间，与生产用制品配制所用纯化水的制备记录中未明确生产的时间，与生产用水时间矛盾。水时间矛盾。水质与水的净化水质与水的净化工艺用水的制备：后处理配置工艺用水的制备：后处理配置水质与水的净化水质与水的净化典型的后处理方法包括：典型的后处理方法包括：- -蒸馏蒸馏 ( (注射用水）；注射用水）；反渗透一反渗透一般认为可作为注射用水般认为可作为注射用水(WFI)（美国药典）（美国药典）, 中国药典未使中国药典未使用。用。也有用超滤的，也有用超滤的，但无药典确认但无药典确认能除去水中细菌、铁锈、能除去水中细菌、铁锈、胶体、大分子有机物、热原等胶体、大分子有机物、热

24、原等工艺用水的制备：工艺用水的制备：制备阶段的常见问题制备阶段的常见问题水质与水的净化水质与水的净化多效蒸馏水机纯化水输送泵前、后管路较长又无将滞留的存多效蒸馏水机纯化水输送泵前、后管路较长又无将滞留的存留水排尽的措施。留水排尽的措施。 冷凝器未采用双管板设计的结构，又不定期检漏或（并）冷凝器未采用双管板设计的结构，又不定期检漏或（并）在蒸馏水和冷却水双侧加装压力表并保证蒸馏水一侧有较高在蒸馏水和冷却水双侧加装压力表并保证蒸馏水一侧有较高的压力。的压力。 冷凝器的排气口上未安装冷凝器的排气口上未安装0.22m0.22m的疏水性除菌空气过滤的疏水性除菌空气过滤器器, ,或疏忽对该过滤器的有效管理

25、。或疏忽对该过滤器的有效管理。 出水口缺电导率、温度的在线监控设施。出水口缺电导率、温度的在线监控设施。 从多效蒸馏水机出水口接至贮罐的一段管道连接不当，无从多效蒸馏水机出水口接至贮罐的一段管道连接不当，无法将冷凝器中滞留的存留水和管路中的积水排空或未纳入循法将冷凝器中滞留的存留水和管路中的积水排空或未纳入循环系统进行定期清洗（消毒）环系统进行定期清洗（消毒）。 贮存周期贮存周期 不应大于不应大于24h24h 采用采用循环循环 管路管路输送输送纯化水的输送纯化水的输送水质与水的净化水质与水的净化v 应在应在8080 C C以上以上密封密封保保存或存或65 65 C C以上以上循环循环或或4 4

26、 C C以下以下保存保存v 贮存周期贮存周期不宜超过不宜超过12h12hv 采用采用循环管路循环管路输送，输送，管路应保温管路应保温注射用水的输送注射用水的输送水质与水的净化水质与水的净化水质与水的净化水质与水的净化为什么要提出注射用水必须为什么要提出注射用水必须6565以上保温循环，其目的就是以上保温循环，其目的就是为控制管道系统内微生物的滋生停留，减少微生物膜生长的为控制管道系统内微生物的滋生停留，减少微生物膜生长的可能性等，此外，可能性等，此外，“循环循环”应该以体现水流速状态的参数控应该以体现水流速状态的参数控制，如果只讲管道内部水的流动，尚不足以强调构成控制微制，如果只讲管道内部水的

27、流动，尚不足以强调构成控制微生物污染的必要条件，只有当雷诺准数（生物污染的必要条件，只有当雷诺准数（ReRe） 10000 10000 时，时，才能得到稳定的湍流，才能够有效地造成不利于微生物生长才能得到稳定的湍流，才能够有效地造成不利于微生物生长的水流环境条件。的水流环境条件。制药工艺管道内满足微生物控制的流速推荐采用制药工艺管道内满足微生物控制的流速推荐采用 1.5 m/s水质与水的净化水质与水的净化水储罐内的液体流动不易形成湍流，不能有效防止微生物水储罐内的液体流动不易形成湍流，不能有效防止微生物的滋生。对此，可以从如何防止微生物的滋生和污染的角的滋生。对此，可以从如何防止微生物的滋生和

28、污染的角度来分析，注射用水储罐是否看作该系统度来分析，注射用水储罐是否看作该系统“循环循环”的一部的一部分，还是应该看作分，还是应该看作“保温保温”存放的环节存放的环节 ? ? 80 C以上密封保存以上密封保存4 C以下保存以下保存纯化水/注射用水贮存及分配系统设计 纯水纯水/ /注射用水贮存及分配系统设计的重要原则注射用水贮存及分配系统设计的重要原则v 尽量使用新鲜制备的水尽量使用新鲜制备的水: :贮罐与用水量相匹配贮罐与用水量相匹配v 流水不腐：保持循环流水不腐：保持循环v 储管和运输管道无死角和盲管：储管和运输管道无死角和盲管： 无盲管无盲管3D3D规则规则 无球阀无球阀 无玻璃液位计无

29、玻璃液位计 管壁光滑管壁光滑-贮罐贮罐/ /管道宜用不锈钢材，最好用管道宜用不锈钢材，最好用316L316L。 一个输送泵一个输送泵v 进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装0.20.2 疏水性呼吸器疏水性呼吸器v 设有消毒设有消毒/ /灭菌装置：贮罐灭菌装置：贮罐/ /管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭菌，应设管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭菌，应设置足够的疏水器置足够的疏水器水质与水的净化水质与水的净化典型纯化水系统综合配置图典型纯化水系统综合配置图水质与水的净化水质与水的净化典型注射用水系统综合配置图典型注射用水系统综合配置图工艺用水（纯化水、注射用水

30、）系统的验证工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证 工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证运行确认需要的文件主要有：运行确认需要的文件主要有：（1 1）由质量部门批准的运行确认方案；）由质量部门批准的运行确认方案；（2 2）供应商提供的功能设计说明、系统操作维护手册；）供应商提供的功能设计说明、系统操作维护手册；（3 3）系统操作维护标准规程；）系统操作维护标准规程；（4 4）系统安装确认记录及偏差报告。）系统安装确认记录及偏差报告。运行确认的

31、测试项目主要有：运行确认的测试项目主要有：（1 1）系统标准操作规程的确认；）系统标准操作规程的确认；（2 2）检测仪器的校准；）检测仪器的校准；（3 3）储罐呼吸器确认；）储罐呼吸器确认；（4 4）自控系统的确认；）自控系统的确认；（5 5）制备系统单元操作的确认；）制备系统单元操作的确认；（6 6）制备系统的正常运行；）制备系统的正常运行；（7 7）储存分配系统的确认。）储存分配系统的确认。工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证工艺用水（纯

32、化水、注射用水）系统的验证工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证纯水制备工艺规程纯水制备工艺规程; ;纯水检验操作规程纯水检验操作规程; ;纯水系统管道、贮罐清洗、消毒纯水系统管道、贮罐清洗、消毒SOP;SOP;活性炭过滤器消毒活性炭过滤器消毒SOP;SOP;反渗透装置操作反渗透装置操作SOP;SOP;混床再生操作混床再生操作SOP;SOP;电导度测定。电导度测定。工艺用水（纯化水、注射用水）系统的维护 内容内容部门部门取样点取样点取样频率取样频率检测项目检测项目纯化水制水纯化水制水岗位日常监测岗位日常监测二级反渗透出水口二级反渗透出水口每每2 2小时一次小时一次电导率电导率总出水口总出水口每

33、每2 2小时一次小时一次电导率电导率总回水口总回水口每每2 2小时一次小时一次电导率电导率化验室日常化验室日常检测检测二级反渗透出水口二级反渗透出水口每周一次每周一次理化、微生物理化、微生物总出水口总出水口每周一次每周一次总回水口总回水口每周一次每周一次各使用点各使用点每月可轮流一次每月可轮流一次建议维护频率及项目建议维护频率及项目工艺用水（纯化水、注射用水）系统的维护 内容内容部门部门取样点取样点取样频率取样频率检测项目检测项目注射用水制水注射用水制水岗位日常监测岗位日常监测蒸馏水机出水口蒸馏水机出水口每每2 2小时一次小时一次氨、电导率氨、电导率总出水口总出水口每每2 2小时一次小时一次氨

34、、电导率氨、电导率总回水口总回水口每每2 2小时一次小时一次氨、电导率氨、电导率化验室日常化验室日常检测检测蒸馏水机出水口蒸馏水机出水口每周一次每周一次理化、微生物、细菌理化、微生物、细菌内毒素内毒素总出水口总出水口每周一次每周一次总回水口总回水口每周一次每周一次各使用点各使用点每月轮流一次每月轮流一次建议维护频率及项目建议维护频率及项目工艺用水（纯化水、注射用水）系统的维护注射用水质量检查注射用水质量检查注射用水要求注射用水要求工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查灭菌注射用水质量检查灭菌注射用水质量检查注射用水要求注射用水要求工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查其它应符合注射剂项下有关的

35、各项规定。（可见异物、不溶性微粒、无菌）纯化水质量检查纯化水质量检查纯化水要求纯化水要求工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查酸碱度v溶液配制：溶液配制：v溴酚蓝指示剂：溴酚蓝指示剂： 取溴麝香草酚蓝取溴麝香草酚蓝0.1g，加，加0.05mol/L NaOH 3ml溶解，稀释至溶解，稀释至200ml。v试验步骤：试验步骤：v取本品取本品10ml，加溴麝香草酚蓝指示剂，加溴麝香草酚蓝指示剂5滴，不得显蓝色。滴，不得显蓝色。工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查碱度碱度酸碱度v 溶液配制：溶液配制：v 甲基红指示剂：甲基红指示剂： 取甲基红取甲基红0.1g，加，加0.05mol/L NaOH 7.

36、4ml溶解，稀释至溶解，稀释至200ml。v 试验步骤：试验步骤：v 取本品取本品10ml，加甲基红指示剂，加甲基红指示剂2滴，不得显红色。滴，不得显红色。工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查酸度酸度酸碱度v溶液配制：溶液配制：v10%10%氯化钾溶液：氯化钾溶液： 取氯化钾取氯化钾10g10g，加水溶解至，加水溶解至100ml100ml。v0.1%0.1%二苯胺硫酸溶液：取二苯胺二苯胺硫酸溶液：取二苯胺0.1g0.1g，加入硫酸溶解至，加入硫酸溶解至100ml100ml。v标准硝酸盐溶液：取硝酸钾标准硝酸盐溶液：取硝酸钾0.163g0.163g，加水溶解并稀释至，加水溶解并稀释至100ml

37、100ml，摇匀，精密，摇匀，精密量取量取1ml1ml，加水稀释成，加水稀释成100ml100ml，再精密量取，再精密量取10ml10ml，加水稀释成，加水稀释成100ml100ml，摇匀，摇匀，即得（每即得（每1ml1ml相当于相当于1gNO31gNO3）v试验步骤：试验步骤：v取本品取本品5ml5ml置试管中，于冰浴中冷却，加置试管中，于冰浴中冷却，加10%10%氯化钾溶液氯化钾溶液0.4ml0.4ml与与0.1%0.1%二苯胺二苯胺硫酸溶液硫酸溶液0.1ml0.1ml，摇匀，再缓慢滴入，摇匀，再缓慢滴入5ml5ml浓硫酸，摇匀，将试管于浓硫酸，摇匀，将试管于5050水浴水浴中放置中放置1

38、515分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液0.3ml0.3ml，加无硝酸盐得水，加无硝酸盐得水4.7ml4.7ml，用同一方法处理后得颜色比较，不得更深（，用同一方法处理后得颜色比较，不得更深（0.000006%0.000006%）。）。4工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查、 硝酸盐硝酸盐酸碱度4工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查、 硝酸盐检测分析与建议硝酸盐检测分析与建议1.1.比色容器的选用比色容器的选用2.2.溶液体积的精密度溶液体积的精密度3.3.操作步骤具体化操作步骤具体化 冷却时间冷却时间 温度控制温度控制 操作的同步性操作的同步性酸碱度

39、v溶液配制：溶液配制：v稀盐酸稀盐酸10%10%：28ml28ml浓盐酸加水至浓盐酸加水至100ml100ml；v对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液1%1%： 称取对氨基苯磺酰胺称取对氨基苯磺酰胺1.0g1.0g加稀盐酸至加稀盐酸至100ml100ml；v盐酸萘乙二胺溶液盐酸萘乙二胺溶液0.1%0.1%：称取盐酸萘乙二胺：称取盐酸萘乙二胺0.1g0.1g加水至加水至100ml100ml；v标准亚硝酸盐溶液（标准亚硝酸盐溶液（1gNO2/1ml1gNO2/1ml）：准确称取干燥的亚硝酸钠）：准确称取干燥的亚硝酸钠0.750g0.750g，加，加水溶解稀释至水溶解稀释至100ml

40、100ml，摇匀，精密量取，摇匀，精密量取1ml1ml，加水稀释，加水稀释100ml100ml，摇匀，再精密，摇匀，再精密量取量取1ml1ml，加水稀释成，加水稀释成50ml50ml，摇匀，即得。，摇匀，即得。v试验步骤：试验步骤：v取水样取水样10ml10ml，置钠氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液，置钠氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液1ml1ml与盐酸萘乙与盐酸萘乙二胺溶液二胺溶液1ml1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液0.2ml0.2ml，加无亚硝酸盐，加无亚硝酸盐的水的水9.8ml9.8ml，用同法处理后的颜色比较不得更深，用同法处理后的颜

41、色比较不得更深. .工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查亚硝酸盐亚硝酸盐1.1.亚硝酸盐亚硝酸盐+ H+ = HNO2 + H+ = HNO2 2.HNO2 + 2.HNO2 + 磺胺磺胺 = = 重氮化产物重氮化产物 3. 3. 重氮化产物重氮化产物 + +草酸草酸 N- N-（1-1-萘基萘基)-N)-N- -二乙基二乙基乙二胺乙二胺 = = 偶合产物（呈微红色）偶合产物（呈微红色） 以上反应均为以上反应均为1 1：1 1的反应。的反应。酸碱度工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查亚硝酸盐亚硝酸盐检测分析与建议检测分析与建议1.1.比色容器的选用比色容器的选用2.2.溶液体积的精密度溶液

42、体积的精密度3.3.操作规范化要求操作规范化要求 酸碱度v溶液配制：溶液配制：v碱性碘化汞钾试液：取碘化钾碱性碘化汞钾试液：取碘化钾10g10g，加水，加水100ml100ml溶解后，缓缓加入二氯化汞溶解后，缓缓加入二氯化汞的饱和水溶液，随加随搅拌，至生成的红色沉淀不再溶解，加氢氧化钾的饱和水溶液，随加随搅拌，至生成的红色沉淀不再溶解，加氢氧化钾30g30g，溶解后，再加二氯化汞的饱和水溶液溶解后，再加二氯化汞的饱和水溶液 1ml1ml或或1ml1ml以上，并用适量的水稀释使以上，并用适量的水稀释使成成 200 ml200 ml，静置，使沉淀，即得。用时倾取上层的澄明液应用。，静置，使沉淀，即

43、得。用时倾取上层的澄明液应用。v氯化铵溶液：取氯化铵氯化铵溶液：取氯化铵31.5mg31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml1000ml。v2 2、试验步骤：、试验步骤：v取样品取样品50ml50ml，加碱性碘化汞钾试液，加碱性碘化汞钾试液2ml2ml，放置，放置15min15min；如显色，与氯化铵溶；如显色，与氯化铵溶液液1.5ml1.5ml，加无氨水，加无氨水48ml48ml与碱性碘化汞钾试液与碱性碘化汞钾试液2ml2ml制成的对照液比较，不得制成的对照液比较，不得更深（更深（0.00003%0.00003%）。）。工艺用水（纯化水、注射用水）的水

44、质检查氨氨NH3+ + OH- = NH3+ H2O 4NH3 + K2HgI4 + H2O = Hg + 2KOH+4NH4I酸碱度工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查氨检测分析与建议氨检测分析与建议1.1.比色容器的选用比色容器的选用2.2.溶液体积的精密度溶液体积的精密度3.3.操作规范化要求操作规范化要求 酸碱度工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查电导率电导率水的电导是衡量水质的一个很重要的指标。它能反映出水中存在的电解水的电导是衡量水质的一个很重要的指标。它能反映出水中存在的电解质的程度。根据水溶液中电解质的浓度不同，则溶液导电的程度也不质的程度。根据水溶液中电解质的浓度不同，则

45、溶液导电的程度也不同。通过测定溶液的导电度来分析电解质在溶解中的溶解度。这就是同。通过测定溶液的导电度来分析电解质在溶解中的溶解度。这就是电导仪的基本分析方法。电导仪的基本分析方法。v 溶液的电导率与离子的种类有关。同样浓度电解质，它们的电导率也溶液的电导率与离子的种类有关。同样浓度电解质，它们的电导率也不一样。通常是强酸的电导率最大，强碱和它与强酸生成的盐类次之，不一样。通常是强酸的电导率最大，强碱和它与强酸生成的盐类次之，而弱酸和弱碱的电导率最小。因此，通过对水的电导的测定，对水质而弱酸和弱碱的电导率最小。因此，通过对水的电导的测定，对水质的概况就有了初步的了解的概况就有了初步的了解. .

46、酸碱度工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查各国药典工艺用水电导率测定方法情况各国药典工艺用水电导率测定方法情况BP2009BP2009版版 /EP6.0/EP6.0USP32USP32版版 纯化水纯化水通过温度通过温度- -电导率限度表判定电导率限度表判定结果，如：结果，如：2525时的限度为时的限度为5.15.1 S/cmS/cm分分3 3个步骤进行：个步骤进行：如如2525步骤步骤1 1不得过不得过1.31.3 S/cmS/cm，注射用水注射用水分分3 3个步骤进行：个步骤进行：如如2525步骤步骤1 1不得过不得过1.31.3 S/cmS/cm分分3 3个步骤进行：个步骤进行：如如25

47、25步骤步骤1 1不得过不得过1.31.3 S/cmS/cm，灭菌注射灭菌注射用水用水标示装量标示装量 10ml10ml，不得过，不得过25s/cm25s/cm（2525）；标示装量）；标示装量为为10ml10ml以上，不得过以上，不得过5s/cm 5s/cm - - 中国药典2010年版采用与BP2009一限致的方法和度。酸碱度工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查电导率测定分析及建议电导率测定分析及建议v 电导率电导率 电解质总量电解质总量v 纯净水的导电能力尽管很弱，但可测定纯净水的导电能力尽管很弱，但可测定v 水的电导率与水的纯度有关水的电导率与水的纯度有关v 当空气中的二氧化碳等气体

48、溶于水，会使电导率增加当空气中的二氧化碳等气体溶于水，会使电导率增加v 水中含有其他杂质离子，会使电导率增加水中含有其他杂质离子，会使电导率增加v 另外电导率与另外电导率与pHpH值、水温度等有关值、水温度等有关 注射用水电导率测定方法注射用水电导率测定方法 在线或离线在线或离线 温度和电导率限度表温度和电导率限度表 温度温度（）电导率电导率（S/cm）00.650.8100.9151.0201.1251.3301.4351.5401.7451.8501.9552.1602.2652.4702.5找到不大于找到不大于测测定定温温度的最接近度的最接近温温度度值值的的电导电导率率值值 步步骤骤 1

49、 1 符符 合合 规规 定定进进 行行 步步 骤骤 2 2工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查 注射用水电导率测定方法注射用水电导率测定方法 步步 骤骤 2 2 至少至少100ml100ml在在2525，剧剧烈烈搅搅拌拌 每每5min5min电导电导率率值值的的变变化小于化小于0.1S/cm0.1S/cm 记录电导记录电导率率值值 符符 合合 规规 定定进进 行行 步步 骤骤 3 3工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查注射用水电导率测定方法注射用水电导率测定方法 步步 骤骤 3 3在步在步骤骤2 2测测定后定后5 5分分钟内进钟内进行行 步步骤骤2 2测测定的同一定的同一份份水中水中每每1

50、00ml100ml水水样样中加入中加入0.3ml0.3ml饱饱和和氯氯化化钾钾溶液溶液 在在2525测测定定pHpH值值 pH电导率（S/cm）5.04.75.14.15.23.65.33.35.43.05.52.85.62.65.72.55.82.45.92.46.02.46.83.16.93.87.04.6pHpH和电导率限度表和电导率限度表 符符 合合 规规 定定不不 符符 合合 规规 定定工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查灭菌注射用水电导率测定方法灭菌注射用水电导率测定方法2525测测定定工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查酸碱度（1 1）使用前应用低电导率的高纯水冲洗电极数次，

51、然后）使用前应用低电导率的高纯水冲洗电极数次，然后用供试液洗涤电极至少两次，方可测定。用供试液洗涤电极至少两次，方可测定。 （2 2）在测定时应避免污染）在测定时应避免污染( (无机离子和二氧化碳等无机离子和二氧化碳等) )。 （3 3）为避免空气中的二氧化碳等气体对电导率的影响，）为避免空气中的二氧化碳等气体对电导率的影响，可采用在线电导率仪测定。可采用在线电导率仪测定。工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查电导率测定分析及建议电导率测定分析及建议如果有痕量的空气渗漏进入，即使没有产生气泡，如果有痕量的空气渗漏进入，即使没有产生气泡，仍然包含一定量的二氧化碳，会降低超纯水的电仍然包含一定量的

52、二氧化碳，会降低超纯水的电阻率。流速的变化可能会降低或稀释渗漏的空气阻率。流速的变化可能会降低或稀释渗漏的空气从而表现出显著的流速敏感性。从而表现出显著的流速敏感性。 酸碱度v溶液配制：溶液配制：v醋酸盐缓冲液（醋酸盐缓冲液（PH3.5PH3.5）：）： 取醋酸铵取醋酸铵25g25g，加水，加水25ml25ml溶解，加溶解，加7mol/L HCl 7mol/L HCl 38ml38ml，用，用2mol/L HCl2mol/L HCl或或5mol/LNH3.H2O5mol/LNH3.H2O调调PHPH至至3.53.5，用水稀释至，用水稀释至100ml100ml。v硫代乙酰胺试液：取硫代乙酰胺硫代

53、乙酰胺试液：取硫代乙酰胺4g4g，加水溶解至，加水溶解至100ml100ml，在冰箱中保存。临，在冰箱中保存。临用前取混合液（用前取混合液（1mol/L NaOH 15ml1mol/L NaOH 15ml，H2O 5mlH2O 5ml，甘油，甘油 20ml20ml混合而成）混合而成）5ml5ml加加硫代乙酰胺溶液硫代乙酰胺溶液1ml1ml混合，水浴加热混合，水浴加热20s20s，冷却，立即使用。，冷却，立即使用。v标准铅溶液标准铅溶液10ug/ml10ug/ml：取：取0.160g0.160g硝酸铅，加硝酸硝酸铅，加硝酸5ml5ml，水，水50ml50ml溶解，稀释至溶解，稀释至10000ml

54、10000ml。v试验步骤：试验步骤：v取本品取本品100ml100ml，加水，加水19ml19ml，蒸发至，蒸发至20ml20ml，放冷，加入醋酸盐缓冲液（，放冷，加入醋酸盐缓冲液（PH3.5PH3.5）2ml2ml与水适量使成与水适量使成25ml25ml，加硫代乙酰胺试液，加硫代乙酰胺试液2ml2ml，摇匀，放置，摇匀，放置2min2min，与标准铅，与标准铅溶液溶液1.0ml1.0ml加水加水19ml19ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00001%0.00001%）工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查重金属重金属Pb2+S2- = P

55、bS酸碱度v实验仪器：实验仪器：v恒温水浴锅恒温水浴锅v电烘箱：温度可保持在电烘箱：温度可保持在10510522。v2 2、试液步骤：、试液步骤：v量取量取100mL100mL水样置于水样置于105105恒重的蒸发皿中，在水浴蒸干，恒重的蒸发皿中，在水浴蒸干，并在并在105105干燥至恒重，遗留残渣不得过干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg1mg。工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查不挥发物不挥发物细菌内素测毒定原理细菌内素测毒定原理 利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的原理来检测工艺用水中的细菌集反应的原理来检测工艺用水中的细菌内毒素限度或含量。内毒素限度或含量。

56、鲎鲎( (汉语拼音汉语拼音houhou）试剂是从海洋）试剂是从海洋无脊椎动物无脊椎动物“鲎鲎”的蓝色血液中提取的的蓝色血液中提取的变形细胞溶解物，经低温冷冻干燥精制变形细胞溶解物，经低温冷冻干燥精制而成的生物制剂。能够准确、快速地检而成的生物制剂。能够准确、快速地检测人体是否因细菌感染而致病，鲎试剂测人体是否因细菌感染而致病，鲎试剂在制药行业中，用于检测细菌内毒素。在制药行业中，用于检测细菌内毒素。工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查 细菌内毒素的量用内毒素单位细菌内毒素的量用内毒素单位(EU)(EU)表示，表示，1 EU1 EU与与1 1个内毒素国际个内毒素国际单位单位(IU)(IU)相当

57、。相当。 细菌内毒素测定原理细菌内毒素测定原理 根据产生凝集反应的终点根据产生凝集反应的终点指示方式的不同，又可分为凝指示方式的不同，又可分为凝胶法（第一法，包括凝胶限度胶法（第一法，包括凝胶限度法和凝胶半定量法）、光度测法和凝胶半定量法）、光度测定法（第二法，包括浊度法和定法（第二法，包括浊度法和显色基质法）。可使用其中的显色基质法）。可使用其中的任何一种方法进行试验。任何一种方法进行试验。 工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查酸碱度v取本品，依法检查（附录取本品，依法检查（附录XI EXI E），每），每1ml1ml中含内毒素量中含内毒素量应小于应小于0.25EU0.25EU。v注意事项

58、注意事项 工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查细菌内毒素细菌内毒素(1)(1)试验所用器皿需经处理，以去除可能存在的外源性内毒素。耐热器皿常用干试验所用器皿需经处理，以去除可能存在的外源性内毒素。耐热器皿常用干热灭菌法（热灭菌法（250250、3030分钟以上去除），也可其他确证不干扰细菌内毒素检查的分钟以上去除），也可其他确证不干扰细菌内毒素检查的适宜方法。适宜方法。(2) (2) 若使用塑料器械，应选用表明无内毒素并且对试验无干扰的器械。若使用塑料器械，应选用表明无内毒素并且对试验无干扰的器械。(3)(3)试验所用的水应为符合要求的细菌内毒素检查用水。试验所用的水应为符合要求的细菌内毒素

59、检查用水。(4) (4) 试验过程中供试品溶液和对照溶液的混合、稀释、保温等步骤应严格按照试验过程中供试品溶液和对照溶液的混合、稀释、保温等步骤应严格按照药典附录的规定方法并尽可能做到平行一致。药典附录的规定方法并尽可能做到平行一致。(5) (5) 无论用何法，均须验证是否适合所进行的检验，清洗是否彻底。无论用何法，均须验证是否适合所进行的检验，清洗是否彻底。 酸碱度工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查TOC测定基本原理测定基本原理总有机碳总有机碳(TOC)(TOC)是以碳计算的制药用水中存在的有机物数量的间接是以碳计算的制药用水中存在的有机物数量的间接指标指标. . TOC TOC 测定是

60、将水样中的有机物完全氧化成二氧化碳，然后测定所得测定是将水样中的有机物完全氧化成二氧化碳，然后测定所得到的二氧化碳并以碳的浓度表示。在测定到的二氧化碳并以碳的浓度表示。在测定 TOCTOC时，必须将原先存在时，必须将原先存在于水样中的无机碳如溶解的二氧化碳和碳酸氢盐与有机分子氧化生于水样中的无机碳如溶解的二氧化碳和碳酸氢盐与有机分子氧化生成的二氧化碳加以区别。成的二氧化碳加以区别。酸碱度工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查TOC测定基本原理测定基本原理氧化氧化CO2有有机机物物第一步第一步第二步第二步测定方式通常有两种测定方式通常有两种一种是从测得的总碳中减去无机碳一种是从测得的总碳中减去无