大环内酯类抗生素

1、第五节 大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics)第五节 大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics)大环内酯类抗生素的应用仅次于大环内酯类抗生素的应用仅次于-内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素 对对G G+ +和某些阴性菌、支原体等有较强的作用和某些阴性菌、支原体等有较强的作用特别是对特别是对-内酰胺类抗生素无效的支原体、内酰胺类抗生素无效的支原体、衣原体、弯曲菌等感染有特效。衣原体、弯曲菌等感染有特效。为治疗军团病的首选药为治疗军团病的首选药还可以治疗爱滋病患者的弓形虫感染。还可以治疗爱滋病患者的弓形虫感染。一、大环内酯类抗生素的结构特征、理化性质和作用机理

2、（Structural Characteristics、Physicochemical Properties and Action Mechanism of Macrolide Antibiotics）1 1、结构特征、结构特征 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的结构的1414元或元或1616元大环。元大环。 通过在大环上的羟通过在大环上的羟基和基和1-31-3个去氧氨个去氧氨基糖缩合碱性苷。基糖缩合碱性苷。此类药物的碱性较此类药物的碱性较弱，大约为弱，大约为pH

3、8pH8，游离的碱不溶于水，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水较大，其他盐的水溶性降低。溶性降低。2、理化性质大环内酯类抗生素一般均为大环内酯类抗生素一般均为无色的碱性化合物无色的碱性化合物，易，易溶于有机溶剂。可与酸成盐（葡萄糖酸盐、乳糖酸溶于有机溶剂。可与酸成盐（葡萄糖酸盐、乳糖酸盐、硬脂酸盐、十二烷基硫酸盐），其盐易溶于水。盐、硬脂酸盐、十二烷基硫酸盐），其盐易溶于水。大环内酯类抗生素的化学性质不稳定，大环内酯类抗生素的化学性质不稳定，在酸性条件在酸性条件下易发生苷键水解，在碱性条件下其内酯换环易破下易发生苷键水解，在碱性条

4、件下其内酯换环易破裂。裂。大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产生结构近似、性质相仿的多种成分。当菌种或生结构近似、性质相仿的多种成分。当菌种或生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有明显不同，影响产品的质量。明显不同，影响产品的质量。3、作用机理大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的5050S S核糖体亚单位，阻断转肽作用和核糖体亚单位，阻断转肽作用和mRNAmRNA转转位，从而抑制细胞的蛋白质合成。位，从而抑制细胞的蛋白质合成。二、临床常用的大环内酯抗生素（一）红霉素及其衍生物（一）

5、红霉素及其衍生物（Erythromycin and Derivatives）红霉素红霉素（Erythromycin）是在是在19521952年由红色链丝年由红色链丝菌（菌（Streptomyces erythreus）产生的抗生素，包产生的抗生素，包括红霉素括红霉素A A、B B、C C三种组分。三种组分。红霉素红霉素A A为抗菌主要为抗菌主要成分成分，C C的抗菌活性较弱，只有的抗菌活性较弱，只有A A的的1/51/5，而毒性，而毒性为为A A的的5 5倍，倍，B B不仅活性低而且毒性大。通常说的不仅活性低而且毒性大。通常说的红霉素即指红霉素红霉素即指红霉素A A，其他的两个组分被视为杂其他

6、的两个组分被视为杂质质。红霉素是由红霉内酯环、脱氧氨基糖和克拉定红霉素是由红霉内酯环、脱氧氨基糖和克拉定糖缩合而成的碱性苷。糖缩合而成的碱性苷。o红霉内酯环为红霉内酯环为1414原子的大环，环中无双键，偶数原子的大环，环中无双键，偶数C C原子上共原子上共有有6 6个甲基（个甲基（C-2C-2、C-4C-4、C-6C-6、C-8C-8、C-10C-10、C-12C-12位），位），C-9C-9位位上有一个羰基，上有一个羰基，C-3C-3、C-5C-5、C-6C-6、C-11C-11、C-12C-12共有共有5 5个羟基，个羟基，内酯环上的内酯环上的C-3C-3通过氧原子与克拉定糖相连，通过氧原

7、子与克拉定糖相连，C-5C-5通过氧原子通过氧原子与脱氧氨基糖连接。与脱氧氨基糖连接。化学名：化学名：3-(2,6-二脱氧二脱氧-3-甲基甲基 3-O-甲基甲基-L-吡吡喃核糖喃核糖)氧氧-13-乙基乙基-6,11,12,-三羟基三羟基- 2,4,6,8, 10,12-六甲基六甲基-5-3,4,6-三脱氧三脱氧-3-(二甲氨基二甲氨基)-D-木吡喃木吡喃糖基糖基氧氧氧杂环十四烷氧杂环十四烷-1,9-二酮二酮本品为白色或类白色的结晶或粉末；无本品为白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦，微有引湿性。臭，味苦，微有引湿性。本品的水合物熔点为本品的水合物熔点为135-140，熔融后，熔融后又固化的无水

8、物熔点为又固化的无水物熔点为190-193。本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮，微溶于本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮，微溶于水。水。无水乙醇（无水乙醇（20mg/mL）中比旋度为中比旋度为-710-78O。由于红霉素的结构中存在多个羟基，在其由于红霉素的结构中存在多个羟基，在其9位位上有一个羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳上有一个羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。定，易发生分子内的脱水环合。反应过程：在酸性液中，红霉素反应过程：在酸性液中，红霉素C-6上的羟基上的羟基与与C-9上的羰基形成半缩酮的羟基，再与上的羰基形成半缩酮的羟基，再与C-8上上氢消去一分子水，生成氢消去一分子水

9、，生成8,9-脱水脱水-6,9-半缩酮衍半缩酮衍生物。然后生物。然后C-12上的羟基与上的羟基与C-10上的氢消去一上的氢消去一分子水，同时水解成红霉胺和克拉定糖。这种分子水，同时水解成红霉胺和克拉定糖。这种降解反应使红霉素失去抗菌活性。降解反应使红霉素失去抗菌活性。C-6上的羟基与上的羟基与C-9上的羰基形成半缩酮的羟基再与上的羰基形成半缩酮的羟基再与C-8上氢消去上氢消去一分子水，一分子水，8,9-脱水脱水-6,9-半缩酮衍生物半缩酮衍生物C-12上的羟基与上的羟基与C-10上的氢消去一分子水，上的氢消去一分子水，红霉素对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，红霉素对各种革兰氏阳性菌有很强的抗

10、菌作用，对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等也有效，而对大多数肠道革兰氏脑膜炎球菌等也有效，而对大多数肠道革兰氏阴性杆菌无效。阴性杆菌无效。红霉素为耐药金黄色葡萄球菌红霉素为耐药金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。红霉素抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰红霉素抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期是期是1-21-2小时，而且在酸中不稳定，易被胃酸破小时，而且在酸中不稳定，易被胃酸破坏，易分解迅速失去活性坏，易分解迅速失去活性。因此早期对红霉素的结构修饰为增加红霉素的稳因此早期对红霉素的结

11、构修饰为增加红霉素的稳定性和水溶性，主要将红霉素制成各种酯类和盐定性和水溶性，主要将红霉素制成各种酯类和盐类的前药。类的前药。1 1、红霉素酯的衍生物、红霉素酯的衍生物 如红霉素与乳糖醛酸成盐，增加水溶性，得到红如红霉素与乳糖醛酸成盐，增加水溶性，得到红霉素乳糖醛酸盐，可供注射。霉素乳糖醛酸盐，可供注射。将红霉素将红霉素5 5位的氨基糖的位的氨基糖的22氧原子上制成各种酯的氧原子上制成各种酯的衍生物，如红霉素碳酸乙酯，可配制混悬液供儿童衍生物，如红霉素碳酸乙酯，可配制混悬液供儿童服用。还有硬脂酸红霉素是一种无苦味，毒性低的服用。还有硬脂酸红霉素是一种无苦味，毒性低的衍生物，具有良好的药代动力学

12、性质，作用时间较衍生物，具有良好的药代动力学性质，作用时间较长。长。依托红霉素（依托红霉素（Erythromycin Estolate）为红霉为红霉素的丙酸酯的十二烷基硫酸盐，在酸中较红霉素的丙酸酯的十二烷基硫酸盐，在酸中较红霉素稳定，为红霉素的前体药物中最出色的。素稳定，为红霉素的前体药物中最出色的。琥乙红霉素（琥乙红霉素（Erythromycin Ethylsuccinate）的特点是在水中几乎不溶。到体内水解后释放的特点是在水中几乎不溶。到体内水解后释放出红霉素而起作用。因其无味，且在胃中稳定，出红霉素而起作用。因其无味，且在胃中稳定，可制成不同的口服剂型，供儿童和成人应用。可制成不同的

13、口服剂型，供儿童和成人应用。对红霉素的结构改造的另一方面对红霉素的结构改造的另一方面提高其提高其稳定性和抗菌活性稳定性和抗菌活性关键问题是解决红霉关键问题是解决红霉素分子内环合降解。素分子内环合降解。红霉素在酸催化的降解反应中，参与的基团红霉素在酸催化的降解反应中，参与的基团有有C-9C-9酮，酮，C-6C-6羟基，羟基，C-8C-8氢，因此结构修饰氢，因此结构修饰主要在这些部位进行。对主要在这些部位进行。对9 9位酮羰基的结构位酮羰基的结构改造比较成功。改造比较成功。罗红霉素（Roxithromycin）本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦，略本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦

14、，略有吸湿性；易溶于乙醇或丙酮，溶解于甲醇或乙醚，有吸湿性；易溶于乙醇或丙酮，溶解于甲醇或乙醚，不溶于水；不溶于水； -82-82o o-87-87o o ( (无水乙醇无水乙醇) )。w9位羰基与羟胺位羰基与羟胺形成红霉肟，再形成红霉肟，再与侧链缩合得到与侧链缩合得到罗红霉素。罗红霉素。研究过程发现若将研究过程发现若将9 9位的羰基改换成肟或腙后，位的羰基改换成肟或腙后，可以阻止可以阻止C-6C-6羟基与羟基与C-9C-9羰基的缩合，增加其稳羰基的缩合，增加其稳定性，但体外抗菌活性比较弱；定性，但体外抗菌活性比较弱；将将C-9C-9的肟羟基进行取代，可明显改变药物的的肟羟基进行取代，可明显改变药物的口服生物利用度，口服给药时体内抗菌活性较口服生物利用度，口服给药时体内抗菌活性较好，毒性也较低。好，毒性也较低。罗红霉素是