FDA检查员指导手册

1、FDA检查员指导手册： 药品生产检查程序目录对 现 场 报 告 的 求第一部分勻匕冃旦景第二部分3636373838对生产企业两年一度的检查（包括重新包 装商、合同实验室等）系统性检查对原料药及制剂生产的系统性检查计划质量系统厂房设施与 设备 统包 装 和 贴 签统实 验 室 控 制程序管理指3导 9督性查达标查受控态药品-艺检状工检4041检第三部分查检查动全面性检查的择选43简略性检查的择选43综合性检查围 系统性检查围厂统房设施与设备物料统生产统包装和贴签统实验室控制统取样检查组成报告.分第四部分 析.系系系系系49 组49法律性/行政性第五部分略统厂房设施和备物料统生产统包装和贴签统系

2、52实验室控制对现场报告的要求作为法律行动的一部分，所有针对因在执行 cGMP方面有缺陷而采取的检查，均要向 药品评价和研究中心的达标办公室呈交一份现场检查报告 (EIR) 。对所有已签发了警告信 的检查，要向生产和产品质量处，案件管理和指导组 (HFD-325)交一份该信的电子版。本程序提供了评估符合 CGMPg求程度的指南。一旦地区分局意识到该程序所产生的 检查、分析或其它信息会影响到 FDA对相关企业新药的批准，地区分局应立即参照现行的 FACTS1序报告这些信息。包括编写OAI通告和撤销该通告。要求各地区分局按照这份修订后的检查程序进行所有的GM脸查。第一部分背景FDA的主要任务就是对

3、原料药及制剂生产、销售的所有方面进行相应的法律监管以确 保这些产品符合联邦食品药品化妆品法案 501(a)(2)(B)的要求。FDA已开发出了两项基本 策略：1) 通过对企业的检查，包括采集和分析相关样品，来进行评估原料药和制剂生产、 包装、检测和储存的条件和方法，2) 通过一系列监督活动如从销售渠道抽取和分析样品来监督原料和制剂的质量。制定本监督程序是为了给实施第一项策略提供指导。如果企业的操作一直处于受控状 态的话本程序所覆盖的从生产到销售企业的所有产品的质量就会持续稳定。制剂监督程序 为后一个策略提供指导。因为认识到两年一度的检查中不能对所有企业的所有系统和所有过程进行全面检查， 制定本

4、程序中的检查指南是为了使常规监督能充分利用现有的资源。它也为随后监督提供 所需的指导。第二部分执行目的本程序所涉及的活动的目的是为了将消费者接触劣药的机会降至最低。在本程序下，所进行的检查、样品抽取与分析，和随后采取的法律或行政措施都是为了：1) 判定被检查的企业是否按照相应的 cGMPg求运行；为采取行动防止劣药进入市场以及将劣药从市场中去除，并对责任人采取相应的措施提供证据。2）为决定是否批准某企业的新药申请提供 cGM瞬估意见。3）为接受检查中的企业提供法规达标水平的信息输入。4）延伸FDA在判定药品生产符合cGMP方面的专业化水平，也是FDAcGM政策和指导 性文件的继续。策略药品是通

5、过许多种物理性的操作将各成分和容器， 封口材料等组成的一种可以销售的 产品。药品生产企业内的各种活动可以组成一系列相互关联的系统化的操作和活动。控制 所有这些系统就能有助于确保企业生产出安全、 有效，符合应有的质量和纯度特征的药品。每两年一度的检查要按照下列程序来进行：1）减少劣药进入市场的危险；2）增强企业与FDA之间的沟通；3）对企业内部的生产操作提供及时的评估；4）为FDA与企业之间就企业符合 GM要求的持续情况提供有序的反馈渠道。 该程序适用于所有的药品生产运作。目前，FDA没有足够的资源在每一次对每个生产企业的检查中，对cGMP勺各个方面进 行审核。产品分类检查法覆盖范围可以从对数量

6、少的特殊产品检查到对那一类中所有产品 的检查。本程序建立了一套系统性的方法来进一步将对产品的检查延伸到对该企业的全面 评估。在两年一度的检查中，按照 FACTS所规定的对每一类产品检查所作的报告提供了 最广泛的资源利用方法。两年一度的产品档案的更新是不能说明企业符合cGM的。这样做可加快评估的进程，缩短申批时间，并响应了1997年颁布的FDA现代化法案（FDAMA。） 这将使得批准前检查 / 检查性检查和批准后的审计性检查能专注处理相关事宜。该检查是一种对 2 个或多个系统进行的审计性检查，质量系统是强制性的检查内容。 检查中对要检查系统数量的选择取决于检查的目的。由各地区分局决定的是检查最少

7、量的 系统还是数量更多的系统，而这应能为全面判定是否符合 CGM要求提供相应依据。系统性检查 对药品生产企业的检查及对结果的报告应按照本监督程序中的系统性方法来进行。 按 系统进行检查，而不是按产品检查，能够提高检查的效率，因为系统通常包含多种产品。 每两年一度的检查都将能判定所有的产品是否符合 / 不符合要求。检查范围应能代表该企 业所生产的所有的产品。因为对企业所进行的多次检查不必覆盖所有的产品，这样就能实现高效率。由于能随时得到更新了的所有产品的信息就能避免对申请批准的拖延。 通过选择特定的范例，每个系统所包含的范围会非常详细，这样系统性检查的结果就 能够反映出系统内每种产品的受控状态。

8、如果系统是适当的，则该企业内所有产品也就是 合格的。例如，一个企业处理物料的方式（即，接收、取样、测试、接受，等）对所有产 品的都是一样的。检查员没有必要去检查所有产品的物料系统。对生产系统也一样，对诸 如SOP勺使用，组分的管理，设备的标识，过程取样和测试有一个通用的要求，这些可以 通过从不同产品中抽取产品样本来进行评估。在每个系统下，每一种产品可能会有特殊的 地方，如：在物料系统中，生产中用到的符合 USP要求的注射用水的生产。选择某一系统 中具体的方面由带队检查员决定。任何检查都没有必要覆盖所有的系统。见第三部分。 完成对一个系统的所有检查可能需要进一步探究另一个 / 其它系统内活动的内

9、容以充 分证明所得出的发现。然而，这并不是说要对其它所有的系统进行全面检查。 对原料药及制剂生产的系统性检查计划 对原料药及制剂生产审计的系统性计划由以下方面构成： 质量系统 该系统是为了保证全面符合 cGMP和内部程序及规格标准的要求。该系统包括质量控 制和其所有的评审和批准职责（如，变更控制，返工，批放行，年度评审报告，验证方案 和报告等）。它包括对所有产品失败的评估和对退回和回收制剂的评估。见CGMP规定，21CFR211分录 B,E,F,G,I,J, 和 K。该系统包括为药品生产提供适宜的环境和资源。它包括：a）厂房设施及其维护b）设备确认（安装和运行）；设备校正和预防性维护；清洁和清

10、洁方法的验证。性能 确认是工艺验证检查的一部分，它评估工艺是在该系统范围内进行；c）空调系统，压缩空气，蒸气和水系统等公用设施。见CGM规定，21CFR21份录B,C,D 和 J。该系统包括对产品，组分 （包括水和气体 ）、容器和封口材料进行控制的措施和活动。 它包括对计算机化的存货清单控制程序的验证，药品储存，销售管理和记录。见CGMP规定，21CFR21 份录 B,E,H 和 J。该系统包括对药品的生产、加工、配制、过程取样和测试、工艺验证等进行控制的措施和活动。它还包括建立所批准的生产程序，和记录生产程序的执行过程。见CGM规定，21CFR211分录 B,F 和 Jo该系统包括对药品包装

11、和贴签进行控制的措施和活动。它包括书面程序，标签的检测和使用，标签的储存和发放，对包装和贴签操作的控制，对这些操作的验证。见CGMP规定，21CFR21份录 B,G 和 J。该系统包括对实验室操作、检测、分析方法的研发和验证或确认、稳定性计划等相关 的措施和活动。见 CGM规定，21CFR21份录B,I,J和K。这些系统都属于CGMF法规的各章节的范围。这样做是为了按照药品生产六大系统的 原理将CGM各章节组合起来。在上述某个系统中涉及到的组织和人员，包括适当的确认和培训，都将作为该系统运 作的一部分进行评估。在对上面各系统的审计中应包括对按照CGMP要求保持的生产，控制和销售记录的检查。对合

12、同厂商的检查也应纳入其产品或服务所涉及的系统内一并审 核，包括对其质量系统的审核。在本程序得到执行之后，应对所获得的经验进行评审以根 据需要对系统的定义或组织结构进行调整。程序管理指导定义监督性检查全面检查是一种监督性检查或达标检查，其目的是对该企业执行CGMP勺情况提供一次广泛而深层次的评估。在没有某企业执行CGMP勺情况资料或资料很少的情况下采取这种方法（如，对新企业）；或在对某一企业执行CGM的情况有怀疑时（如，某个企业历史 记录显示其只在短时间内执行 CGM和有反复）。根据在一个或多个系统中存在下述第五部 分所列的情况（至少必须检查了两个系统）时，可根据地区分局的意见，可将全面检查转

13、为简略检查。见第三部分，小节。在全面检查的过程中，质量系统的检查确认可以适当地 覆盖其他系统。全面检查通常包括至少四个系统的检查，其中一个必须是质量系统（该系 统包括年度产品评审的职责） 。简略性检查是一种监督性或达标检查，其目的是对某企业执行CGM情况的高效评估。 简略性检查会提供一个企业持续执行 CGMP青况的相关记录。简略性检查通常用于某企业 有执行CGMP勺良好记录，没有重大的产品召回，或产品失败或警告事件，或在最近两年 内该企业药品生产方面仅有很少的变动情况。由全面检查转变为简略性检查依赖于在一个 或多个系统中发现了 第五部 分所列的否决项的情况，见第 III 部分，节。简略性检查通

14、常 包括至少对两个系统的检查性审计，其中一个系统必须是质量系统（该系统包括年度产品 评审的职责）。地区分局药品计划管理处应确保在后面持续的简略性检查中对系统的选择 是轮换性的。在简略性检查过程中，质量系统的检查确认可以适当地覆盖其他系统。有些 企业，如合同实验室，仅参加了药品生产中有限的一些部分工作。在这种情况下，对两个 系统的检查可以包含整个企业的检查并可以考虑进行全面的检查。对检查系统的选择是由地区分局办公室根据某个公司特殊的运作形式， 以前检查到的 范围，符合CGM的历史，以及地区分局办公室决定的其它优先顺序等因素来决定。达标检查达标检查 是在采取了法律行动之后为评估或确认纠正措施是否达

15、标的检查。 达标检查 的范围应与发现缺陷并要采取纠正措施的区域有关。另外，该范围应包括纠正措施采取后 能对某公司达标的整体情况做出判定的那些系统。在前一次检查发现违背CGM的情况后，该公司应该把其所有的运作纳入纠正行动计划内，而不是仅仅纠正FDA-483所列的那些内容。特别是发现违背CGM情况后，达标检查就应采用全面检查方式。达标检查包括目标性检查。目标性检查是为了检查某些已引起了 FDA关注的特殊问题 而采取的达标检查。这些问题可由现场预警报告 (FARs)，企业投诉，召回，产品欠缺等反 映出来。也可以把这些内容纳入其它达标程序内，然而，每一次GMP佥查范围的增加要按照本程序先行报告。随着需

16、求的增加目标性检查也可以纳入本程序中。受控状态如某一企业的条件和运行状态能保证符合美国药品食品化妆品法案 501(a)(2)(B) 的 要求和符合CGM冲与其系统相关的要求，就可以认为该企业的运行处于 受控状态。处于 受控状态的企业生产出的药品，其质量，含量，性状和纯度就有足够程度的保证。如果任一个系统失控则该企业整体就处于失控状态。如果由哪个 /哪些系统生产出来 的产品的质量，含量，性状和纯度不能得到足够程度的保证，则该系统就处于失控状态。 书面记录的CGM缺陷为判定一个企业的运行处于失控状态提供了证据。见第V部分。检查中发现某系统 / 企业处于失控状态是决定采取法律 /政策性达标行动的基础

17、。药品工艺药品工艺是制备药品的一系列相互关联的行为。 药品工艺中主要的运作行为和步骤可 能包括混合，制粒，装囊、压片，化学合成，发酵，无菌灌装，灭菌，包装，贴签，检测 等。药品生产检查是为了对工厂进行的判定其生产是否处于受控状态的检查， 检查内容是对包括质量系 统在内的两个或多个系统的评估。检查计划现场检查办公室负责进行药品生产检查并保持检查文件或其它监督系统， 以确保能对 每个药品企业每两年都受到检查。地区办公室负责决定对每个企业的检查范围深度。CGM检查范围及深度应能足够评估 每个企业符合CGM的状况。检查的频次和深度也可以根据法律规定、该企业达标历史纪录、所采用的技术、产品 的特性等决定

18、。当检查某一系统时，该检查应适用于该系统的所有产品。检查员应选择适 宜数量和种类的产品来完成对该系统各个方面的检查。对产品的选择应具有代表性，应能 反映出该企业的生产符合CGM要求的总体能力。审阅新药申请 / 仿制药申请文件有助于在不同系统中选择出要检查到的关键的药品工 艺过程。关键的药品工艺过程是那些广泛应用到该企业的所有体系的和 / 或在每一步中均 存在独特或难以操作步骤的过程。具有特殊生产特性的产品，如：低剂量产品，治疗范围 窄的产品，复方制剂，控释制剂等；和新药申请批准后所生产的新产品，应该在进行产品 选择时被优先考虑到。当所涉及到的制剂没有受到主要的系统性影响或是像炉甘石擦剂或OTC

19、类有治疗作用的香波等没有剂量限制的产品时，某些类型的CGMP偏差对健康重要性影响可能较低。这些产品在检查中可以优先考虑。这类检查可以在进行其它达标程序检查或其它检查时进行。文件应将检查发现作为更新记载各企业概况/判定产品的现场检查报告（EIR）的基础。正 常情况下，按照本系统检查法进行的检查应促使所有产品的文件内容得到更新。第三部分检查检查活动总则? CGMP（21CFR210a nd21用于评估制剂的生产过程。? 区域行动办公室发布的检查指南，用于解决在检查各类生产系统中遇到的技术问 题。检查员应按照本达标程序中第 II 部分中的“策略”部分进行检查工作。考虑到药品 生产企业的大小和规模不同

20、，生产系统的复杂程度不一样，因此对每一个企业的检查均应 进行仔细计划。例如，对某一些企业在进入生产区域之前对质量系统进行彻底的检查是适 宜的；而对另一个企业，对质量系统的评估应与另一个系统的检查同步进行。现状的复杂 性和多样性要求检查方法具有可伸缩性；一方面既要准许检查员可以选择检查重点及对某 个企业适宜的检查深度，另一方面也要统一指导工作行为及要求，按统一的架构报告检查 情况以保证能提供同一水平的 CGMF评估结果。而且，这种检查方法也能提供对检查结果 的快速沟通和评估。检查发现中记载的CGM缺陷应与必要的条件相联系。制剂生产属于 CGM规定范畴， 而且在达标政策指南中、先前的案例中均有详述

21、。CGM规定适用于生产处方药，OTC产品，经批准的产品和不需批准的产品，也包括临 床试验使用的药品。CGM规则不直接管束到原料药的生产；这些规则不应被用作判定原料药生产中的缺陷 依据，但它们对原料药的生产中实施 CGM起着指导作用。FDA指南性文件不产生强制要求。它们只是提供能够符合要求的方法范例。指南性文 件不应被用作对检查发现的解释。 这些解释应来自于CGMP现行的对FDA官员的检查指南 和指南性行业文件提供了对各种要求的解释，这些将有助于用来评估各CGMP系统的适宜性。收载于检查操作手册（IOM）中的现场检查的FDA-483应该是明确的和只包含重要的项 目。就本程序而言，检查发现应按照本

22、程序中所规定的按系统按各自的标题来组织。每系 统内应按照重要程度的顺序排列检查发现。当有重复的或相似的发现存在时，应将它们归 纳成一个发现。有些问题是多个系统中共有的（如，组织和人员资格的适宜情况和培训情 况）。在这种情况下，可把这类问题纳入 FDA-483和EIR中所报告的第一个系统内。这样 就可以适应每个FDA-483只能引用一次TurboEIR构架的要求。应避免使用非实质性的结 论。在没有说明为什么和如何的情况下不要使用“不充分” （inadequate ）这个词。参见 IOM,第5章，第512节中的规定和现场管理指导 120FieldManagementDirective120 以获得

23、对检查发现内容的进一步指导。一些专门性的检查指南会作为本程序的附件提供， 也会根据检查和指定工作的实际要求提供。检查方法本程序提供了两种监督检查选择，简略性检查和全面性检查。见本程序中第 II 部分 检查选项中的定义。全面性检查的选择全面检查包括第 II 部分策略所列的至少 4个系统，其中一个必须是质量系统。对一个企业进行初次检查时应选择全面检查。在地区分局同意的情况下，全面检查也 可以转变为简略性检查，这取决于在一个或多个系统中有第 V 部分所列的否决性发现（至 少已检查了两个系统） 。b. 当某企业存在一时合格一时又不合格的波动时应选择全面检查。为了判定企业是否 符合这一标准，地区分局应利

24、用其所支配的信息，如，检查结果，样品分析结果，用户投 诉，DQR报告，召回等；以及由此产生的检查活动或以往的检查结果。在地区分局同意的 情况下，全面检查也可以转变为简略性检查，这要取决于在一个或多个系统中有第 V 部分 所列的否决性发现（至少已检查了俩个系统） 。c. 通过将现在运作情况与以前检查的 EIR 作比较就能评估是否发生了重要的变更。下 面这些是确定实行全面检查的典型变更。（1）在生产工艺或生产线变更中出现了新的潜在的交叉污染。（2）运用了新技术，新设备或新设施。d. 根据地区分局的判断也可以在日常监督的基础上采取全面性检查。e. 全面性检查应符合两年一度检查的要求。f. 在警告信发

25、出或其它重要的执法行动之后也应该采取全面性检查。 简略性检查通常应包括对至少两个系统的检查审计，其中一个必须是质量系统。在简略性检查过程中，对质量系统活动的确认可能需要牵涉到其它系统一些特定的范围。a. 这一选择包括为保持对该企业全部活动的监督而对该生产单位的检查，以及为该企业提供保持和改进执行 GMP勺水平提供输入以确保产品质量。b. 在地区分局同意的情况下，一次全面性检查也可能变成简略性检查，这基于在一个或多个系统中发现了第V部分所列的否决项的情况（至少已完成两个系统的检查）。c. 简略性检查对常规性检查来说是适宜的，且应能够满足两年一次的检查要求。 每两年进行一次全面检查是不可预期的。全

26、面检查可以在最短的时间间隔内进行。地区分局应考虑每次简略性检查的覆盖范围，以便选择不同的系统以对该企业全面生产活动 提供综合性信息。系统性检查范围对质量系统的评估分为两个阶段。第一个阶段 是评估质量控制部门是否履行了评审和批准与生产、质量、质量控制，和 质量保证相关程序的职责，以确保这些程序适宜于预期的用途。这也包括相关的记录保持 系统。第二个阶段 是评估所收集到的数据以确定质量问题并可以与其它主要系统联系起来 共同作为检查范围。对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要 尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限 于最终产品

27、，还可以包括原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺 陷，而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。这一 系统的所有方面均应覆盖到，覆盖的深度与发现问题的不同有关。产品评审：至少每年一次；产品评审应包括下列内容；? 对每一产品来说，评审批次应是所生产批次的代表。? 质量趋势分析（根据 （e） 要求）b. 顾客投诉评审（质量及药学方面）：记录；评估；及时的调查；包括适宜时采取的 纠正措施。c与生产和检测有关的偏差和失败检查：记录；评估；及时的调查；包括适宜时采取纠正措施。d. 变更控制：记录；评估；批准；再验证需求的评估。e产品改进方案：对已上市产品f

28、. 返工/重新加工：评估，审核和批准；对验证和稳定性的影响。g. 退货/回收：评估；在理由充分时扩大检查；处理。h. 不合格品：在理由充分时扩大检查；适宜时采取纠正措施。i. 稳定性失败：在理由充分时扩大检查；预警评估；处理。j. 待检产品k. 验证：所需要的验证状态/再验证（如，计算机，生产工艺，检验方法）。l. 培训/质量控制部门员工资格确认厂房设施与设备系统对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要 尽可能通过随时随地的观察、评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限 于制剂，还可以包括原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而

29、 且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。当该系统被 选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查发现 该范围的深度可以不同。中国最大的资料库下载厂房设施a清洁和维护b. 厂房设施布局图和防止交叉污染的空气处理系统（如，青霉素，B内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）c生产中防止污染和混淆的特殊区域。d. 通用的空气处理系统e对建筑物实施改变的控制系统f. 照明，饮用水，洗浴和卫生设施，下水道和废物处理g. 建筑物消毒，灭鼠剂，杀菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用。设备a. 设备的安装和运行确认b. 设备设计，容量，位置的适宜性。c.

30、 设备表面不应有反应性，释放性，或吸附性。d. 设备运行所需物质的适当使用（润滑油，冷冻剂，冷却剂等） ，接触产品 /容器/等。e. 清洁程序和清洁验证。f. 采取控制措施以防止污染，特别是防止任何杀虫剂或任何毒性物质，或其他药物 / 非药用化合物的污染。g. 诸如冰箱和冷库等储藏设备的确认，校正和维护，以保证标准品，原料，试剂等， 储存在正确的温度。h. 设备确认，校正和维护，包括计算机确认 / 验证和安全。i. 设备变更控制系统。j. 设备标识的实行k. 任何非预期性偏差的文件性调查对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要 尽可能通过随时随地的观察来评估该

31、企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限 于最终产品，还可以包括原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺 陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。当该系 统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查 发现该范围的深度可以不同。a. 人员培训/资格确认b. 原料、容器、封口材料的标识c. 原料、容器、封口材料的库存帐目d. 储藏条件e. 在经测试或检查和准予放行之前储存于待检状态f. 取样的代表性，取样后用适宜的方法进行的检测或检查g. 每种原料的每一批至少进行一个专属性鉴别试验。h. 每一批容器和封口材料进

32、行一项视觉鉴别i. 对供应商出据的原料、容器、封口材料的测试结果进行测试和验证。j. 对不符合接受标准的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面检查该企业对原料 来源的确认程序。k. 对原料、容器、封口材料进行适宜的再测试 /再检查。l. 原料、容器、封口材料的先进先出。m. 被拒绝物料的隔离n. 水和工艺用气的供应，设计，维护，验证和运行。o. 容器和封口材料不应释放出物质，与药品反应，吸附药品。p. 物料处理操作中的变更控制系统q. 计算机化或自动化工艺的确认 / 验证和安全保障r. 制剂的逐批销售记录s. 任何非预期偏差的文件性检查对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由

33、其产生的文件。要 尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限 于最终产品，还可以包括原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺 陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。当该系 统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查 发现该范围的深度可以不同。a. 人员培训 /资格确认b. 生产工艺的变更控制系统c. 适宜的投料的程序与规范d. 按 100%含量配制 /生产e. 设备标有内容物，和生产阶段和 / 或状态标识。f. 容器和封口材料清洁 /灭菌/ 去热原效果的验证和确认g. 计算

34、和记录实际产量，实际产量与理论产量的百分比值h. 及时完成批生产记录的填写i 为每一生产阶段的完成，确立时间限制j. 过程控制的实施和记录，测试和检查（如， pH 值，混合充分性，重量偏差，澄清度）k. 过程质量标准和产品质量标准的一致性和理由l. 防止非无菌制剂受到致病菌污染m. 遵守预处理程序（如，设定，清场等）n. 设备清洁和使用日志o. 主生产记录p. 批生产记录q. 工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性r. 变更控制；再验证需求的评估s. 任何非预期偏差的文件性检查对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要 尽可能通过随时随地的观察来评估该

35、企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限 于最终产品，还可以包括原料和过程物质。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺 陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。当该系 统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查 发现该范围的深度可以不同。a. 人员培训/ 资格确认b. 包装和贴签材料的接收c. 包装和贴签操作变更的控制系统d. 标签的储存和贴签，包括发放的贴签和退回的贴签。e. 不同产品间，大小、形状和颜色相似标签的控制f. 对用于直接接触产品的外观相似容器的切割式标签，应采用100电子或视觉确认系统予以监测或使用非专

36、用生产线。h. 不使用多联印刷标签，除非其尺寸，形状或颜色有明显区别i. 对暂没有贴签，但已装有药品的，在以后采用复合专用标签的容器管理j. 包装记录应包括所使用标签的样张。k. 对标签的发放，所发放标签的检查和已使用的标签的物料平衡的管理。l. 贴签后产品的检查m. 对购进的标签适当的检查（按样稿审核）n. 批号的使用，对剩余的已打有批号 /控制号标签的销毁。o. 在不同贴签和包装线之间有物理 / 空间隔离p. 对与生产线相关的打印装置的监管q. 生产线清场，检查和记录r. 标签上应有适宜的有效期s. 符合包装的防非法开启要求（见和 CompliancePolicyGuide, ）t. 包装

37、和贴签操作的验证，包括计算机化流程的验证和安全性确认。u. 任何非预期偏差的文件性检查对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要 尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限 于最终产品，还可以包括原料和过程物质。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺 陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。当该系 统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查 发现该范围的深度可以不同。a. 人员培训/ 资格确认b. 有足够的人员从事实验室操作c. 有足够的实验设施设备d. 分

38、析仪器和设备的校正和维护计划e. 计算机化或自动化过程的验证和安全性确认f. 对照品；来源；纯度和含量，进行测试以确保与现行的法定对照品等效。g. 色谱系统的系统适应性检查（如,GCorHPLC）h. 规格，标准，和抽取具有代表性样品的方法i. 遵守书面的分析方法j. 分析方法的验证k. 试验操作变更控制系统l. 对样品进行所要求项目的测试m. 任何非预期偏差的文件性检查n. 所有测试的完整性测试记录并对测试结果进行总结o. 原始数据的质量和保存（如，色谱图和光谱图） ；p. 原始数据与结果的关系；未使用的数据的保存；q. 遵守适宜的00S?序，包括及时完成检查r. 适宜的留样；留样检查记录s

39、. 稳定性测试计划，包括稳定性测试方法的是否适合。取样有缺陷的样品是表明在执行 GMP方面存在严重的问题的有力证据。在已发现管理缺陷 的单位，样品实物是GMP佥查的一个不可分割的部分。应把样品实物与所发现的管理缺陷 相联系。可以考虑就应取的样品（中间体或终产品）数量和类型向你的支持实验室咨询。 当留样记录显示其缺陷较样品实物所反映缺陷轻时，可以呈交留样记录。地区分局可以选 择抽取样品实物，但不对其进行分析，或者抽取留样记录以证明存在的GMP缺陷。不必采取分析样品实物的方法来证明存在的 CGM缺陷。如在管理缺陷的状态下生产了大批的产品，如果这些产品具有重要的治疗价值，毒性 范围狭窄，或剂量很低，

40、 要抽取产品的样品实物和 / 或留样记录。 只有当出现很严重的 CGMP 缺陷时才抽取治疗价值很低的产品的样品。检查组组成如果能提供所需的专门技术和经验的话，鼓励由来自地区分局，其他地区分局或总部 的专家组成一个检查组。如果需要技术支持的话，可以接洽现场检查处 / 地区行动办公室（ORO。我们也鼓励一名分析方面的专家（化学家或生物学家）参加检查组，特别是当实 验室方面的内容繁多和复杂时。请与药品支持实验室或地区行动办公室（ORO）/ 现场科学处接洽。报告在报告检查发现方面，检查员应把IOM的590节作为这方面的指南。应在发现总结中 标识出所牵涉的系统。在报告内应标识并解释选择所选检查类别的理由

41、。应在分系统的每 一独立标题下报告和讨论所有的不良发现。如需要应增加额外的信息，如上次检查以来所 发生的所有重大变更。如需要报告特殊的，专门性的信息，应按独立的补充材料形式 / 附件形式准备。第四部分分析. 应根据检查中所发现的缺陷， 对样品进行测试确定其是否符合标准。 应采用法定方法 进行检查分析，如没有法定方法，应使用其它经过验证的方法。. 可以通过第二种方法确定交叉污染的存在。色谱方法，如 MS,NMR,UV-Visible,IR 为 首选。所选用的第二种确认方法应与第二种分析方法机理不同（即，离子对 vs 常规的反 相 HPLC）. 对溶解速度的分析核对应由另一溶解度测试实验室完成。.

42、无菌测试方法应基于现行版本的 USP和无菌分析手册。其他微生物测试应基于USP适 宜的章节和微生物分析手册（ BAM）第五部分法律性 / 行政性策略 如检查发现一个企业运行处于非受控状态，则可以此作为依据采取适宜的告诫，行政 和 / 或法律行动。当该企业的管理层在一个适宜的时间限度内不能或不愿意提供适当的纠正措施时，就 应建议采取与所遇到的情况相适应的法律行动。当决定采取那一种行动时，最初的决定取绝于问题的严重程度和能最有效的保护消费 者为出发点。应遵守执法程序指南中的明确规定。对检查报告的签注，应指出已采取了什么行动或将要采取什么行动和何时采取。在检 查/ 审计中所记录的所有缺陷，均应注明该

43、企业的纠正措施，包括已完成的或已计划的， 这些已在检查结束后与管理层讨论时已确定。地区分局应监督和管理国内企业所采取的任何纠正方法。所采取的方法可以从停止生 产，召回产品，采取测试方法，到立即整改等。根据要求CDER/DMPQ/CMGB/HFD-都可以为地区分局提供帮助。所有记录某企业一个或多个系统处于非受控状态的检查报告应按照OAI分类。地区分局官员可以按照执法程序指南 RPM，第4章发出警告信，以警告违规企业，要求其自觉 采取纠正措施，并准备采取正式的执法行动。依据监督检查（而不是针对性检查）而发出的警告信或采取的执法行动应导致对该企 业所有产品原先的检查结论无效。而且，检查发现应作为更新

44、FACTS容的基础。FDA实验室中能够显示没有正确或没有有效实施 CGM的测试结果是支持执法行动的有 力证据。这些证据应被当成检查的成果和所发现缺陷的依据。然而，缺少明显不符合规定 的样品实物并不阻碍采取执法和/或行政行动，假如对CGM缺陷已做了详细的记录的话。 另外，样品实物符合标准也并不构成根据 CGM方面的指控继续采取行动的障碍。所检查的系统内表明有严重的缺陷和 / 或缺陷的趋势的证据足够表明该系统的失控， 并也可以促使地区分局考虑发出警告信或其它执法行动。当考虑采取何种行动时，初始决 定应基于问题的严重程度和 / 或问题的发生频率。举例如下：质量系统1）没有审核 / 批准程序2）没有按

45、要求记录所完成的操作3）没有审核文件4）没有调查和处理偏差 / 失败审核和评估 5.简略性检查 5.全面性检查 6.附录A 7样品采集 7样本大小 8报告 8第四部分分析 8分析内容 8分析 8第五部分法律/行政策略 9第六部分中心的职责 10无菌工艺检查的评估指南 10A. 组分的储存和准备 10B. 评估系统 11C. 主要系统和工艺 12a. 环境监测 12b. 设备清洁/消毒 13D. 生产设施 13a. 更衣 13b. 冻干 13c. 冻干验证 14E. 辅助系统 15F. 除热原 15G. 容器和封口材料的完整性 16H. 灭菌系统 17a. 总则 17b. 蒸气灭菌 17c. 蒸

46、汽灭菌验证 18d. 干热灭菌（不包括除热原） 19e. 化学灭菌/消毒/ 21f. 化学灭菌验证 21g. 环氧乙烷气体灭菌 21h. 环氧乙烷验证 23i. 辐射灭菌 24j. 辐射灭菌验证 25k. 无菌除菌系统 26l. 无菌灌装验证 28I. 实验室 29a. 稳定性和有效期 29b. 无菌测试 29c. 热源检测 30d. 环境 30e. 校正 30I. 计算机 30J. 生物指示剂的用法 30第一部分背景该程序适用于所有无菌药品的生产， 包括无菌原料药，眼科用药，小容量注射剂 （SVP）， 大容量注射剂（ LVP ）以及其它无菌制剂。生物产品，兽药和生物分析药品不在本程序管辖范围

47、内。第二部分实施目的 为确定某无菌原料药，无菌制剂生产者符合食品、药品和化妆品法案和药品生产质量 管理规范的规定（cGMPs），提供进行检查的指南。对那些已发现不符合上述要求的企业采 取适宜的行动。获得关键行为的资料，识别出需要采取纠正措施和改进的行为，评估无菌 制药行业药品生产质量管理规范的实施现状。程序实施指南 对无菌药品生产企业的检查有两种检查方法：全面检查和简略性检查。在简略性检查 里，只检查影响无菌药品质量的主要系统的关键部分。如果所得到的资料表明该企业的行 为符合cGMPs,检查可以就此结束。应当指出从任何方面来说，这种检查并不限制检查员的主动性。如果在本检查所列的 系统之外发现了

48、可疑的问题，鼓励检查员根据他 /她的意愿扩大检查范围。全面检查是对关键生产系统和工艺及其验证进行的深入检查， 目的是对企业所有行为 进行监督。要完全了解全面检查和简略性检查所覆盖的范围，参见第三部分一一检查及附件A。对企业进行检查时应执行本程序。应考虑由熟悉所检查工艺的检查员， 和化学家，微生物学家，和工程师（适宜时，） ， 组成一个小组进行检查。检查员或小组成员应具有丰富的无菌药品生产经验和在注射剂生产，灭菌方法，程序 和设备方面受过较好的正规培训。 微生物学家应有无菌 /热原检测经验和经历过无菌药品检 查。第三部分 -检查参考，药品工艺检查，以寻求cGMP检查方面的基本资料。 在对国外的检

49、查也应执行本程序，并将对检查的时间限制考虑进去。本程序提供两种检查选择：简略性检查和全面检查。在决定采用何种检查方式时，可以运用下面较适宜的评估方法。.审核和评估 初次检查应采用全面检查法，也可根据区域分局的意愿在监督的基础上采取全面检 查。虽然不能指望每两年一度的检查都采用全面检查法，至少可以在较不频繁的时间间隔 内采用该方法，如可以在每三年或四年的检查时。而且，一旦所获得的资料导致对该企业 生产质量可靠的产品的能力发生怀疑时，就可以采取适宜的深入检查。在对一个企业的初次检查不能采用简略性检查，当该企业的历史记录表明一时符合一 时又不符合时，也不能采用简略性检查。区域分局应当利用一切资料，诸

50、如，样品分析历 史纪录，投诉情况，产品召回，等，来确定对某一特定的企业是否适合采用简略性检查。将现在运作情况与以前检查所做的现场检查报告（EIR）进行比较确定是否有变化发 生。出现下面这些变更时应采取全面检查： 对生产线或工艺的变更导致可能出现新的交叉污染。需要有新的专门技术，重要的新设备，或新设施的予以配套的新工艺的运用。 评审该企业的顾客投诉档案， 药品问题报告程序 ,年度产品评审等。 并确定顾客投诉的 类型（或区域分局能够得到的其它资料）及企业内部拒收记录或重新加工批是否足以导致 将本次检查延伸为全面检查，以发现该企业在工艺，系统或管理方面的缺点。如果没有明显的变化发生且也没有发现违背

51、cGMP的情况，采取简略性检查是适宜的。 如果发生了最大变更，或如果发现了违背的或潜在违背 cGMP的情况，应将检查延伸 为全面检查以提供适宜的检查范围。如果需要将检查延伸为全面检查，只能将检查范围延伸至存在疑问的一般产品或工艺。.简略性检查 该检查是一种为维持对企业活动的监督而进行的受到较多限制的检查。就像下面描述 的一样，简略性检查作为例行检查是较适宜的且能够满足两年一度的检查要求。采用这类 检查能够节省检查方面和事务性资源。除不必覆盖对这些系统的验证和先前的全面检查已覆盖到的工艺以外，此类检查应覆 盖全面检查所列的那些条款。在对一个企业生产设施进行检查时应包括对该企业生产的产品的具有代表

52、性数量的主生产记录和批生产记录进行审核(至少 5批)。应包括在以前对该企业的检查中出现问 题的产品。在对实验室进行的简短检查中应抽查一定数量的测试记录(至少10份)以确认各批均经过适宜的测试并符合相应指标。应特别注意该企业的包装与贴签管理。发现任何不适当的控制均表示应采取全面检 查。如果遇到下列类型的操作，应对该企业的贴签系统进行深入的检查：不同产品使用尺寸，形状和颜色相似的标签。使用了外观相近裁切式标签且最终产品没有某种类型的 100电子系统确认。如果没有按照现行的规定尽可能减少使用多联印刷裁切式标签。如果该企业在过去两年里有不止一次因为误贴签而召回产品。如果该企业将产品装入没有贴签的容器内

53、，该容器稍后将贴上复合专有标签。 如果简略性检查没有发现严重的违背情况，也没有要求采取全面检查的其它因素，采 用简略性检查是适宜的。关于CGMP在原料药生产中的应用方面的指导，参考“化学原料药生产检查指南”。 .全面性检查当初现下列情况时采用全面性检查： (1)对某药品生产企业的初次检查； (2)在对某企业 采取管制动后的首次检查； 或(3)在简略性检查中搜集的资料表明该企业的运作在或可能在 一个或多个系统内存在缺陷。必须对可疑的企业的所有生产，支持，和文件系统进行深入 的检查。然而，这种深入检查也可以局限于一根据检查员的判断一一存在缺陷的那个系统。不要期望采取此类检查会必然导致采取管制行动。

54、指导原则检查应专注于影响该企业生产的无菌药品的安全性和有效性方面的主要系统。药品的灭菌程序；成分；容器 /封口材料；产品接触的设备与表面。水系统空气处理系统环境监测系统对来料的处理包装与贴签实验室冻干(如适用)建议选择一个产品彻底检查；如果该企业使用多种产品灭菌工艺，应从每一种灭菌工艺中选择一个具有代表性的产品。当选择一种药品检查时，应考虑药品问题报告程序所报告的或列在该企业顾客投诉文 档内的产品。应当报告的药品资料A. 所选择的药品名称B. 规格C. 含量；D. 批数量；E. 每年批次数；应描述该企业生产的无菌药品的类型；F. 小容量注射剂；G. 大容量注射剂；H .眼用制剂；I. 无菌耳用

55、制剂；J.无菌原料；K. 其它（应标示清楚）；应注明这些药品是否是冻干的。 报告还应就所检查的每一种独特的药品和灭菌工艺分别描述。.附录A已为灭菌工艺检查中应评估的资料的类型提供了参考指南。样品采集 既可采集文件样本也可采集实物样本，在可能时包括过程样品，以为检查中遇到的可 疑的劣药和假药问题提供文件证明。如果怀疑受到微生物污染，在可能时通过提取记录和在可能发生污染的部位，如注射 用水系统，以无菌方式采集物理样品，证实可能导致产品微生物污染的条件。也用考虑抽 取初始无菌测试阳性产品的样本。如果所估计的微生物污染水平较低可疑不抽取物理样本。 当检查发现表明不正确的生产方式已经可能在产品中引入微粒或对最终产品的控制 不足以保证拒收该部分产品时，应抽取样本进行微粒污染检查。样本大小要获得用于内毒素或无菌评估用的样本大小方面的指导，参考相应的药品监督要求。适宜时，此类取样应按照该程序下区域分局的规定进行。报告检查员应使用 IOM 的590，591，和592