前列腺zol-adtbl2唑来膦酸阻止非转移性前列腺癌接受雄激素去势治疗患者骨丢失的随机对照试验

1、泌尿杂志THE JOURNAL OF UROLOGYVol. 169, 20082012, June 2003唑来膦酸非转移性癌接受雄激素去势治疗患者骨丢失的随机对照试验ton, Massachusetts, Overtone Brooks Veterans Administration Medical Center,From Massachusetts General Hospital,Shreveport,Louisiana, Advanced Clinical Therutics, Tucson, Arizona, Beth Israel Medical Center, New York

2、, New York,Pacific Shores Medical Group, Long Beach, and Western Clinical Research, Torrence, California摘要目的：一项多中心双盲、随机、安慰剂对照的临床试验用来评价唑来膦酸，一种新型有效的二碳磷酸盐化合物，对于非转移性癌患者雄激素去势治疗期间骨质密度的影响。材料与方法：开始雄激素去势治疗的 M0 期（无远处转移）癌患者通过静脉给药的方式随机接受 4mg/3 月唑来膦酸或安慰剂，持续一年。主要疗效指标为患者一年后双能 X线吸收测量法检测的相对于基础值变化的腰椎骨密度百分数。结果：共计 106

3、位患者参与了此次试验。接受唑来膦酸治疗的患者腰椎平均骨密度增加 5.6%，而安慰剂组降低了 2.2%（平均差 7.8%，95%区间 5.6%-10%，p<0.001）。唑来膦酸组股骨颈、粗隆及全髋的平均骨密度增加，安慰剂组则降低。唑来膦酸的耐受性良好。结论：雄激素去势治疗期间，唑来膦酸可增加非转移性密度。癌患者髋部及脊柱的骨：二膦酸盐，肿瘤，骨密度，骨质疏松双切除术，促激素激素（GnRH）类似物单一治疗或联合抗雄激素药物癌患者骨密度的降低以及增加骨折的性 1。近期的一项的雄激素去势治疗会导致中，排除其他预后包括分期、Gleason 评分以及治疗前特异性抗原（PSA），癌患者骨折与总的率没

4、有关系 2。由于雄激素去势治疗经常使用于预期较长的患者，因此了解并预防长期雄激素去势对骨骼的副作用对临床的重要性日益增加。二膦酸盐是焦磷酸盐类似物，通过抑制破骨细胞的活性及增殖而减少骨的再吸收。唑来膦酸通过静脉给药，是一种新型、高活性的二碳磷酸盐化合物，已经被批准用于及骨转移引起的高钙血综合症的治疗。近期一项对骨密度较低绝经妇女的中发现，唑来膦酸能够显著增加骨密度，腰椎增加 5.1以上，股骨颈增加 3.1 至 3.53。实施了一项多中心、双盲、安慰剂对照试验来评价唑来膦酸对开始接受雄激素去势治疗的者骨密度的影响。材料与方法癌患对象。受试对象为 2000 年 2 月 24 日至 11 月 7 日

5、16 个中心的患者。该项包括激素M0 期（没有远处转移）正开始接受初始雄激素去势治疗的癌患者，包括促激素类似物伴或不伴抗雄激素药物。接受切除术治疗 2 周的初诊患者也是合适的。所有患者均有东部肿瘤协作组状态评分，0、1 或 2。一年内曾经接受雄激素去势、抗雄激素药物二膦酸盐、降钙素、硝酸镓或光辉霉素治疗的患者，或肌酐超过 2.0mg/dl、严重的肝脏疾病、其他重要脏器功能异常或腰椎骨密度低于青年成人正常值（基于特定位点的标准值）3.0 倍标准差以上。参与的知情同意书。的各个中心均经过委员会批准。所有受试者均有设计。一年内每 3 个月，受试者经有效的自动化系统按区域随机分配至 4mg 唑来膦酸组

6、或安慰剂组（5 种治疗）。应盲双模拟技术，受试药物溶入 100ml 0.9%生理盐水经静脉给药，15 分钟以上。所有受试者随机分配后即开始给予药物治疗，且均需服用钙补充剂（500mg）及含VD（400IU）的复合维生素。钙补充剂及复合维生素的药物顺应性资料未收集。疗效评估。主要的疗效指标为结束时（一年）应用 Hologic（DELPHI 软件，数码定量放射照相 4500 或 1000 系统，Hologic 公司，Walm，马萨诸塞州）或ar（EXPERT、PRODIGY 或 DPX 系统，ar 公司，Madison，威斯康辛州）公司光密度计进行双能 X 线吸收测定的相对于基础值变化的腰椎（L2

7、-L4）骨密度百分数。同时，还对全髋、股骨颈、粗隆及非优势前臂的骨密度也进行检测。在中心，评估者对整个吸光值数据进行盲法总结（生物成像技术，Inc.公司，Newtown，宾夕凡尼亚州）。新发及的椎骨骨折通过基线水平及末脊柱（前外侧及外侧颈、胸及腰椎棘突）的放射性检测进行评估。脊柱胶片由中心放射科医师进行分析。中心（Mayo临床，Rochester，Minnesota）对基础值、12 周、36 周以及试验结束时的 PSA 及睾酮进行分析。安全性评估。整个阶段对副反应均进行了。试验开始、每 12 周以及试验结束时均进行血清生化检查。同时，在试验开始、12 周、36 周以及试验结束时还进行完整的血细

8、胞计数及尿液分析。根据国家组织常见毒性评估标准（1 级极轻微，4 级重度）对副反应及结果对其严重性进行分级。统计学分析。使用 2 样本 t 检验，检验效能 80，对 100 位患者（每组 50）样本腰椎骨密度进行分析，预期基线变化百分比治疗差异达到 6，双向检验水平 0.05，允许的脱落率为 25。接受至少一剂量的药物以及至少进行一次治疗后腰椎、全髋或非优势前臂骨密度测量的随机患者包括在疗效分析中优良临床试验规范或由于技术原因导致治疗后骨密度测量不恰当的受试者应排除在疗效分析外。所有接受药物性分析中。的患者均包括在安全主要疗效分析中，以治疗和中心为的 ANOVA 模型用于比较 2 治疗组，使得

9、组间调整平均差达到 95%区间。使用成对 t 检验时假设每个治疗组内从基础值的平均变化无差异。此外，主要疗效变量分析预先计划在 4 个亚组中进行，这些患者单独接受 Gn-RH 类似物治疗，或联合抗雄激素药物治疗，基线骨密度 T 值（青年标准以下标准差）-1 或更高，基线骨密度 T 值低于-1，-3 或更低。对原定股骨颈、股骨粗隆、全髋以及非优势前臂骨密度变化的二次分析使用与主要疗效指标分析相同的方法。对于脊柱骨折，治疗组之间的比较采用 Cochran-Man -Haenszel总体相关卡方检验，并由中心进行分层。没有计划或实施临时性分析。统计分析使用 SAS 6.12软件。筛选n=138随机n

10、=106按照设计接受唑来膦酸治疗n=55按照设计接受安慰剂治疗n=51包括在疗效分析中（n=42）包括在疗效分析中（n=37）6 例由于GCP 排除7 例由于GCP 排除7 例由于缺乏随访数据而排除包括在安全性分析中（n=55）7 例由于缺乏随访数据而排除包括在安全性分析中（n=51）中断（n=8）同意退出（n=5）副反应（n=2）（n=1）中断（n=8）同意退出（n=3）副反应（n=3）异常检查（n=1）失访（n=1）完成试验（n=43）完成试验（n=47）结果共计 106 位患者随机进入了此次试验，55 位接受 4mg 唑来膦酸，51 位接受安慰剂（图1）。27 位患者排除在疗效分析外，或

11、是由于优良临床试验规范（13）或是治疗后未进行骨密度测量或由于技术原因测量值不适合（14）。不是所有受试者所有双能量 X 光吸收计量部位均有可靠的测量值。接受治疗药物的所有患者均包括在安全性分析中。唑来膦酸组的 47 位患者（86%）以及安慰剂组的 42 位患者（82%）接受了所有 5 剂量的治疗组的基线人口统计学及疾病特征类似（表 1）。1 年内唑来膦酸治疗组（从基础值的治疗变化，P0.001）腰椎骨密度较基础水平增加5.6%，安慰剂组降低 2.2%（成对 t 检验 P=0.012，从基础值的治疗变化，表 2）。两治疗组 1药物。两年内变化百分比均值之间 7.8%的差异（95%区间，5.6-

12、10.0%）具有统计学差异（ANOVA，p0.001，图 2）。唑来膦酸与安慰剂治疗组之间腰椎骨密度基础值变化的差异在治疗亚组、腰椎骨密度基础值正常的患者中（T 值-1 或更高），以及骨密度基础值较低的患者中（T 值低于-1，-3 或更低，表 2）也具有统计学差异（表 2）表 1 基线人口统计学及疾病特征特征唑来膦酸安慰剂5551患者人数均数±标准差中位数人种数（%）白人71.1±8.67370.2±9.372.047（85）3 （5）2 （4）3 （5）88.7±15.037（73）8（16）2 （4）4 （8）85.5±15.8东方人其他平

13、均体重±标准差（千克）东部肿瘤协作组身体状况评分（%）人数012 或更高PSA（g/l）:均数±标准差中位数睾酮（nmol/l）:均数±标准差中位数5441（76）12（22）1（2）5044（88）5（10）1（2）12.3±±15.39.312.3±7.312.111.4±5.711.2距首次时间（月）：均数±标准差中位数先前接受治疗人数（%）：无35.5±46.89.725.9±39.06.724（44）16（29）21（38）3（6）23（45）13（26）12（2

14、4）10（20）根治性放疗其他切除术雄激素去势治疗人数（%）：Gn-RH 类似物Gn-RH 类似物+抗雄激素药物切除术31（56）23（42）1 （2）29（57）22（43）0 （0）只有唑来膦酸组中 53 位患者0.0347）。了基线 PSA 及睾酮值（睾酮由 nmol/l 转换为 ng/dl，分界值一位患者也许先前有过 1 种以上治疗。唑来膦酸组股骨颈、股骨粗隆以及全髋骨密度较基础值明显增加（图 2，表 2）。唑来膦酸组与安慰剂组之间股骨颈、股骨粗隆以及全髋骨密度从基础值的变化百分比平均差明显不同（p0.001），但在非优势前臂骨密度则相反（表 2）。此次设计并不对唑来膦酸对骨折的疗效进

15、行评价。唑来膦酸组中有 5 位患者由影像学出的新鲜或进一步加重的椎骨骨折，安慰剂组有 3 例（p=0.29）。8 位具有椎体骨质的患者中，3 位患者的脊柱和/或髋骨骨密度基础值较低（T 值低于-1.0）。两个受试组用药 12 周时的平均总睾酮浓度降低至雄激素去势水平（低于 50ng/dl）并持续整个阶段。结束时，两组平均 PSA 水平较基础值显著降低。唑来膦酸组与安慰剂组总睾酮及 PSA 值由基础水平的平均变化程度无显著统计学差异（配对 t 检验两组分别为 p=0.98 及p=0.55）。常见副反应的发生率见表 3。的严重（3 或 4 级）副反应唑来膦酸组为 24%，安慰剂治疗组为 39%。因

16、一种副作用而退出此次的患者在唑来膦酸组有 2 人，安慰剂组则为 3 人。唑来膦酸组平均血清肌酐水平（正常为 0.8 至 1.2mg/dl）在比未见改变。肾衰、血清肌酐增高或肾脏功能减退等副反应未见。结束时与基础值相唑来膦酸显著增加非转移性癌患者雄激素去势治疗后棘突与髋部的骨密度。在安慰剂组，腰椎棘突及髋部区域的骨密度降低，证实雄激素水平降低对骨骼具有有害作用。唑来膦酸治疗对雄激素去势或基础骨密度水平均有作用。由于骨密度与度呈负相关，4 这些结果提示唑来膦酸对接受雄激素去势治疗的非转移性可能具有减少其骨折长期风险的作用。骨折风险癌患者癌患者的骨密度即使在激素治疗初期往往也较低，5,6 临由于就需

17、要方法进行能有效增加骨密度的治疗。唑来膦酸能增加雄激素去势治疗的患者的骨密度，较二碳磷酸盐化合物氨羟二磷酸二钠更为优越。在一项开放性中，每 12 周 60mg 氨羟二磷酸二钠静脉注射可有效防止戈那瑞林激素类似物治疗的癌患者髋部及棘突骨质的流失。7 然而，氨羟二磷酸二钠治疗并未使任一部位的骨密度增加，腰椎棘突的骨小梁密度还减少了 2%。在唑来膦酸与氨羟二磷酸二钠的比较中，受试者人口统计学特征相似，棘突及髋部骨密度基础值相同，所有患者开始进行雄激素去势辅以钙及 VD 治疗。我们观察到唑来膦酸效应更为显著，这可能因其具有更高的效能，在一项肿瘤高钙血症治疗的对照试验中，其 4mg 剂量组较氨羟二磷酸二

18、钠 90mg 剂量组效应更为明显。8癌患者 VD 缺乏及钙摄入不足较为常见，且可能与治疗中出现的骨质流失相关。5 饮食中钙及VD 的补充可减少老年及女性患者骨质的丢失并降低其骨折的风险。9 根据国立卫生及食品营养委员会，所有受试者均进行钙及 VD 的补充。本中如不进行钙及 VD 的补充，患者的骨质丢失率可能增加。表 2 腰椎、髋部以及非优势前臂骨密度较基值变化的百分比部位唑来膦酸组人数p 值安慰剂组人数p 值差异p 值（最小二乘法均数±标准误）（最小二乘法均数±标准误）腰椎骨密度：所有评估受试者35(5.6±0.8)0.00134(-2.2±0.9)0.

19、0127.8(5.6-10.0)0.001Gn-RH 类似物17(3.9±1 .3)0.00115(1.9±1.4)0.5535.8(1.89.7)0.006Gn-RH 类似物抗雄激素 18(7.0±1.2)0.00119(2.7±1.2)0.0029.8(6.912.6)0.001药物骨密度 T 值1 或更高 26(6.1±0.9)0.00122(2.2±1.1)0.0348.3(5.611.1)0.001骨密度 T 值低于1， 9(5.7±2.0)0.00112(1.7±1.9)0.2117.4(1.912.8

20、)0.0123 或更低BMD：骨密度，LS：最小二乘法，SE：标准误，Gn-RH：促治疗组之间基线变化的成对t 检验。激素激素。 治疗组与中心为的方差分析髋骨骨密度：股骨(1.2±0.6)0.018(2.1±0.7)0.0113.3(1.4 5.2)0.001股骨转子(2.2±0.7)0.001(2.7±0.8)0.0014.9(2.96.9)0.001全髋(1.1±0.5)0.005(2.8±0.6)0.0013.9(2.5, 5.3)0.001非优势前臂27(3.2±1.3)0.05726(5.7±1.4)0.

21、0032.5(1.1, 6.0)0.17本主要关注骨质的丢失情况。骨密度低于青年人 3 倍标准差以上的患者不在范围内。新近接受雄激素去势治疗的骨密度正常或适度减少患者，其骨折的预期发生率较低。因此，中很少患者出现骨折。唑来膦酸对骨折风险的疗效评估仍需更大型的进行更为长期随访。另一方面，本亦存在一定的局限。仅对唑来膦酸的一个剂量和案进行了评估。这种评估安全且有效，尽管其他剂量或方案在这种条件下可能也有效。患者接受唑来膦酸治疗的时间为 1 年。由于患者接受雄激素去势治疗需要数年，有关唑来膦酸长期预防骨质疏松症的疗效与安全性需要进一步之外。在另外一项随机、安慰剂对照有远处转移的癌患者排除于中每 3

22、周给予唑来膦酸 4mg 能够显著降低骨骼并发癌骨转移患者第一次出现骨骼并发症的时间。10症的风险，延缓还需要进一步的用于确定唑来膦酸是否能够或延缓非转移性癌患者骨转移。本次中采用的给药方法便捷且被患者很好的耐受，无肾毒性证据。两治疗组之间治疗后 PSA 及睾酮水平没有差异，表明唑来膦酸同时给药并不降低雄激素去势治疗的疗效。结论雄激素去势治疗是目前多数非转移性癌患者治疗的常规部分。然而长期雄激素去势治疗能够降低骨密度并增加骨折接受周期性唑来膦酸治疗不仅能够性。接受雄激素去势治疗的非转移性治疗相关性骨丢失，而且能够增加骨密度。癌患者REFEREN1. Ross, R. W. and Small,

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