晚期NSCLC治疗新进展及展望

1、2015晚期NSCLC治疗新进展及展望王秀问 教授山东大学齐鲁医院2015.10.17驱动基因：NSCLC治疗从组织学到分子学分型的变革Li TH, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049.NSCLC：已临床应用及渐浮出水面的分子靶点及药物Vari S, et al. Expert Opin Drug Discov 2013; 8(11):1381-1397.分子靶点药物EGFR一代：厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼二代：阿法替尼三代：CO-1686, AZD9291ALK一代：克唑替尼二代：AlectinibMetTivantinib(ARQ197), On

2、artuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib, XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼, AP 26113, ASP 3026RAS/MAPK通路Trametinib(GSK1120212), PimastertibRefametinib, TAK733PI3K/PTEN/AKTBEZ235, XL-765PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP 90 .Ganetespib肺癌个体化治疗的现在和未来 百花齐放图片来源于网络化疗化疗驱动基因靶向治疗驱动基因靶向治疗EGFRALKKRASBRAF

3、MET抗血管生成治疗抗血管生成治疗免疫治疗免疫治疗一、EGFR-TKI一代可逆EGFR TKI及二代不可逆TKI对于EGFR突变患者疗效肯定Stravodimou A, Peters S. TJOP 2013; 1:63-71.目前发表的目前发表的EGFR TKI用于用于NSCLC EGFR突变阳性患者一线治疗的八个大型的突变阳性患者一线治疗的八个大型的III期期临床研究，均一致性地显示了临床研究，均一致性地显示了EGFR-TKI在在EGFR Mut+ 患者中显著的患者中显著的PFS、QoL和耐受性的获益，使得其应该作为晚期和耐受性的获益，使得其应该作为晚期EGFR Mut+ 患者一线治疗的推

4、荐患者一线治疗的推荐ENSURE扩展研究：探索EGFR突变患者一线TKI与化疗孰先孰后首要研究终点：PFS（从ENSURE随机开始到二线疾病进展或死亡）探索性分析研究终点：TTF（从ENSURE随机开始到二线因任何原因终止治疗）Yi-long Wu, et al. 2015 WCLC #1747.EGFR 突变突变+ NSCLC(n=210)厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d至至PD(n=105)吉西他吉西他滨滨/顺铂顺铂4周期周期(n=105)吉西他吉西他滨滨/顺铂顺铂4周期周期厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d至至PD(n=105)PDPDPDPD允许允许交叉交叉1：1R一线一线二二线线ENS

5、URE 研究研究ENSURE 扩展扩展 研究研究主要终点：PFS(定义：自随机分组至第二次进展或死亡定义：自随机分组至第二次进展或死亡）ENSURE扩展研究：PFS与TTF首要分析探索性分析Erlotinib (N=21)GP (N=24)HR (95% CI) Erlotinib (N=87)GP (N=88)HR (95% CI) PFS1(95%CI),月26.3 (19.8 , 34.0 )23.4 (17.8 , 39.0 )1.26 (0.61, 2.62)TTF1 (95% CI),mo29.4 (24.7, 34.2 )24.7 (21.9, 28.4 )0.74 ( 0.47

6、, 1.17)根据EGFR突变状态exon19deletion24.7 (15.4, 28.5 )17.6 ( 9.9, 39.0 )0.83 ( 0.31, 2.19)28.0 (24.7, 34.2 )24.7 (20.1, 28.3 )0.66 ( 0.35, 1.24)L858Rmutation29.4 (17.3, 34.0 )31.7 (21.1, - 1.36 ( 0.43, 4.23)34.0 (22.2, - )27.2 (20.6, - )0.85 ( 0.43, 1.68)PFS2(95%CI),月8.3 ( 6.3 , 10.0 )18.0 (12.0 , 30.7 )

7、3.20 (1.50, 6.84)TTF2 (95% CI),mo9.9 ( 8.0, 12.9 )18.0 (14.7, 19.2 )2.25 ( 1.39, 3.62)根据EGFR突变状态exon19deletion7.2 ( 5.9, 9.5 )12.0 ( 5.2, 30.7 )4.67 ( 1.41, 15.45)10.3 ( 7.1, 17.0 )18.2 (14.7, 19.2 )2.74 ( 1.32, 5.68)L858Rmutation11.3 ( 5.1, - )20.8 (12.0, - )2.23 ( 0.70, 7.17)9.6 ( 6.3, 12.9 )16.4

8、(12.5, 26.3 )2.11 ( 1.06, 4.22)Yi-long Wu, et al. 2015 WCLC #1747.重复活检所发现的EGFR-TKIEGFR-TKI耐药相关分子机制Lecia V.Sequist, et al. Sci Transl Med，2011TKI耐药有多种机制耐药有多种机制，其中其中继继发性发性T790M突突变约变约占占50%。三代三代EGFR-TKI:CO-1686,AZD9291三代TKI对于一二代TKI耐药后患者的疗效RRT790M+RRT790M-PFSHM-6171329%12% 18.9m(T 790M+) 10.0m(T 790M-)CO

9、-168658%-未达到（预计超12月）AZD-929164%22%未达到2015ASCO：AZD9291一线治疗EGFR突变患者RR率（以剂量分）80mg,n=30(95%CI)160mg,n=30(95%CI)Total,n=60(95%CI)ORR63%(44,80)83%(65,94)73%(60,84)DCR93%(78,99)100%(88,100)97%(89,100)最佳缓解 CR PR SD PD0199212450143142S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. 缓解持续时间仍在缓解中比例仍在缓解中比例(95%CI

10、)80mgN=19160mgN=25总数总数N=443月100(100,100)100(100,100)100(100,100)6月95(68,99)91(69,98)93(79,98)9月89(62,97)81(57,92)84(69,93)12月79(46,93)NC75(48,89)最大月数13.8(ongoing)9.7(ongoing)S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. NC,not calculable再向前一步的探索三代TKI耐药机制 Kenneth S ，et al. Nature Medicine 2015.二、A

11、LK抑制剂入组标准:ALK阳性局部晚期/转移的非鳞状非小细胞肺癌以前未接受过治疗随机分组主要终点:PFS*次要终点:OS,ORR*,DR,safety,QoL,肺癌特异性症状N=167N=167克唑替尼250mgp.o.BID持续服药培美曲塞/顺铂或培美曲塞/卡铂Day1,q21d疾病进展后转入Tony Mok, et al.2014ASCO #8002.*根据RECIST 1.1版并经独立放射学评价委员会确认PROFILE 1014：PFSTony Mok, et al.2014ASCO #8002.Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+的非小细胞肺癌患者NP28673ALK+NS

12、CLC患者对克唑替尼无效或经克唑替尼治疗后进展在RP2D*时进行2期评估Alectinib的安全性和疗效Alectinib600mgBId停药并长期随访或进展后治疗研究者决定共同的主要终点：ORR，由独立评审委员会根据RECIST1.1标准采用分层检验对以下两类人群评估：-所有患者-既往接受过化疗患者-对两个终点，H0：ORR=35%VSH1：ORR35%，（95%CI下限35%)次要终点：CNSORR（独立评审委员会评估）；DCR；DOR；PFS；安全性Alectinib600mgBid口服Sai-Hong Ignatius Ou et al. ASCO 2015 Abstract 8008

13、.PD*RP2D=推荐的II期研究药物剂量对克唑替尼耐药的ALK（+）NSCLC患者高缓解率疗效可评估患者*（N=122）接受过化疗的患者*（N=96）未接受化疗患者*（N=26）应答患者（ORR%） 61（50.0）43（44.8）18（69.2）95%CI40.8；59.134.6；55.348.2；85.7完全缓解0（0）0（0）0（0）部分缓解61（50.0）43（44.8）18（69.2）疾病稳定35（28.7）31（32.3）4（15.4）疾病进展22（18.0）18（18.8）4（15.4）缺失/未评估4（3.3）4（3.3）0（0）疾病控制率（%）96（78.7）74（77.1

14、）22（84.6）95%CI70.6；85.667.4；85.065.1；95.6*数据分析更新截止至2015.1.8Sai-Hong Ignatius Ou et al. ASCO 2015 Abstract 8008.Alectinib对克唑替尼耐药的ALK（+）NSCLC疗效持久数据分析更新截止至2015.1.8Sai-Hong Ignatius Ou et al. ASCO 2015 Abstract 8008.Alectinib对ALK+NSCLC脑转移患者有高缓解率和疾病控制率可测量的脑转移患者（N=35）所有脑转移患者*（N=84）由IRC评估的中枢神经缓解率应答患者（ORR%）

15、20（57.1）36（42.9）95%CI39.4；73.732.1；54.1完全缓解7（20.0）23(27.4)部分缓解13（37.1）13(15.5)疾病稳定10（28.6）34(40.5)疾病进展3（8.6）7(8.3)缺失/未评估2（5.7）7(8.3)疾病控制率（%）85.7%83.3%95%CI69.7；95.273.6；90.6所有基线有脑转移的患者，包括可测量和不可测量病灶；根据RECICTv1.1标准，不可测量病灶只能评估为CR，非CR/PD，非PDSai-Hong Ignatius Ou et al. ASCO 2015 Abstract 8008.数据分析更新截止至20

16、15.1.8对ALK+的NSCLC脑转移患者疗效持久*包括可测量和不可测量病灶Sai-Hong Ignatius Ou et al. ASCO 2015 Abstract 8008.数据分析更新截止至2015.1.8三、更多驱动基因靶点Cluster trial study schemaMolecular prescreenPreviously treated adenocarcinomaUncommon EGFR mutation And HER2 mutation and amplificationPIK3CA mutation and/or amplificationMET amplif

17、ication and/or overexpressionALK or ROS1 rearrangement +/-prior crizotinibKRAS/BRAF/NRAS mutationAllitinibn=30Ceritinib(LDK378)n=25INC280n=20BYL719n=20MEK162N=20Primary endpoint: ORRKey second endpoint: OS、PFS、DCR、safety、PKS1400：MASTER LUNG-1：肺磷癌二线治疗 肿瘤标志物谱（NGS/CLIA）PIK3CA 突变突变PI3KICT* 终点终点（中期（中期PFS

18、）OSCCND1扩增或者扩增或者CNKN2缺失缺失+ RB WTCDK4/6i CT* FGFR扩增、扩增、突变及融合突变及融合FGFRi+化疗化疗 MET基因表达基因表达HGFi+EE* TT=靶向治疗，靶向治疗，CT=化疗（多西他赛或吉西他滨），化疗（多西他赛或吉西他滨），E=厄洛替尼厄洛替尼终点终点（中期（中期PFS）OS终点终点（中期（中期PFS）OS终点终点（中期（中期PFS）OSCT* 肿瘤肿瘤标志标志物未物未匹配匹配CT* PD-L1iPI：V. Papadimitrakopolou (SWOG) 滚动开展多个II-III期临床试验Presented By Martin Edel

19、man at 2014 ASCO Annual Meeting 四、抗血管生成治疗1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 20093. Manegold, et al. ESMO 2008; 4. Crin, et al. ASCO 2009中位中位 PFS (月月)10506.26.56.7AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)中位中位 OS (月月)15105012.313.413.614.6SAiL4AVAiL3(7.5mg/kg)E45991AVAiL3(15mg/kg)PFS：6.2-7.

20、8月月OS：12.3-14.6月月7.8SAiL4贝伐珠单抗一线联合标准化疗方案治疗晚期非鳞NSCLC的PFS和OS获益被E4599、AVAiL、SAiL等多个大型 III、IV 期临床研究反复证实抗VEGF：贝伐珠单抗BEYOND研究：中国肺癌注册临床试验PFS及OS分析Caicun Zhou, et al. 2014 APLCCPFS (主要终点)中位 PFS 9.2 月 vs 6.5 月HR 0.40 (95% CI 0.290.54) p0.0011.00.80.60.40.206121824贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇 (n=138)时间 (月)9.2月月 6.5

21、月月2.7个月个月1.00.80.60.40.2061218243036总生存时间 (月)贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇 (n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)HR 0.68 (95% CI 0.500.93)p=0.015424.3月月17.7月月6.6个月个月2015ASCO：IFCT-GFPC-0701研究：MAPS贝伐珠单抗联合PC方案治疗恶性胸膜间皮瘤恶性胸膜间皮瘤（MPM）组织学确诊PS=0-2没有心血管并发症未化疗的R1：1培美曲塞 500mg/m2 D1顺铂 75mg/m2 D16周期，Q21D 培美曲塞 500mg/m2 D1顺铂 75mg/m2 D1贝伐珠单抗 15mg/kg D

22、16周期，Q21D 监测贝伐珠单抗维持治疗15mg/kg D1Q21D直至进展 不允许交叉两组每3周一次CT扫描反应评估参考修正的间皮瘤RECIST标准。分层因素：中心，组织学（上皮样的vs.肉瘤样的），PS评分（0-1vs.2），吸烟状态（曾吸烟vs. 从不吸烟 ）。Gerard Zalcman, et al. 2015 ASCO 7500#.CMAPS：ITT人群中位PFS和OS29Gerard Zalcman, et al. 2015 ASCO 7500#.贝伐珠单抗联合PC方案可以作为恶性胸膜间皮瘤患者新的治疗选择五、免疫治疗1890s First cancer vaccine dev

23、eloped1960s-1997 Adjuvants and immune regulatory agents (eg. BCG, IFN and IL-2) 1985- Adaptive cell therapy (eg. LAK, TIL, DC, provenge CAR-T.)Tumor antigen-based vaccine1997- Antibody therapy (Cetuximab, Ipilimumab.)196019701980199020002010Lieping Chen,Ph.D.Steven Rosenberg, M.D.William Bradley Col

24、ey, M.D.Science 2013, 342:1442Nat Rev. Drug Discovery, 2011, 10:591肿瘤免疫治疗经历了100多年的发展，目前已经在临床治疗取得突破进展TumourLymph nodeBlood vesselChen and Mellman, 2013肿瘤抗原释放肿瘤抗原释放ChemotherapyRadiation therapyTargeted therapy1抗原提呈抗原提呈IFN-GM-CSFAnti-CD40 (agonist)TLR agonist2T 细胞活化Anti-PD1Anti-PDL1Anti-CTLA-4Anti-CD13

25、7 (agonist)Anti-OX40 (agonist)Anti CD27 (agonist)IL-2IL-123T细胞浸润Anti-VEGF5肿瘤识别CARs6杀伤肿瘤杀伤肿瘤Anti-PDL1Anti-PD1IDO inhibitors7T细胞归巢4肿瘤免疫反应过程中的调节机制PD1和PD-L1是调节免疫系统的关键Volume15 Jan 2015 Nature ReviewPD1对T细胞有下调作用，抑制PD1可以激发免疫系统进行抗肿瘤大量研究表明PDL1表达于多种肿瘤细胞F1，负向调节T细胞受体F2，重要的免疫检查点阻断2015ASCO肺癌免疫治疗重要研究纵览Atezolizumab

26、（MPDL3280A，PD-L1抗体）POPLAR：一项随机All-comer II期研究转移性或局部晚期NSCLC（2L/3L）经过含铂化疗治疗进展N=287分层因素：PD-L1 IC表达（0 vs.1vs.2vs.3）组织学（鳞癌vs 非鳞癌）既往化疗线数(1 vs 2)Atezolizumab1200mg IV q3w直到临床无效多西他赛75 mg/m2 q3w直到疾病进展R1:1主要研究目的：评估PD-L1选择人群和ITT人群的OS次要研究目的：评估PD-L1选择人群和ITT人群的PFS，ORR和DOR评估安全性中期分析基于至少随访10个月的153例事件Alexander , et a

27、l. ASCO 2015Abstract 8010NSCLC TC和IC上PD-L1的表达是Atezolizumab潜在的预测标志物TC3IC3IC2/3IC1/2/3TC0和IC0TC2/3TC1/2/3肿瘤细胞（TC）中内源性PD-L1的表达肿瘤浸润免疫细胞（IC）中适应性PD-L1的表达POPLAR研究中PD-L1表达水平以及TC/IC的重叠SP142 IHC检测方法对于TC和IC上PD-L1表达都是敏感且特异的不同的TC和IC亚组分成四个界值水平a（Gettinger et al., ASCO 2015）TC 和IC上PD-L1的表达能够独立预测治疗反应（Horn et al. and

28、 Spigel et al.,ASCO 2015）aTC分值为肿瘤细胞的比例，IC分值为肿瘤区域面积的比例；TC3或IC3=TC50%或IC10% PD-L1+；TC2/3或IC2/3=TC或IC5% PD-L1+；TC1/2/3或IC1/2/3=TC或IC1% PD-L1+；TC0或IC0=TC和IC1% PD-L1+Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010POPLAR：PD-L1 表达亚组中期OSa亚组HR未分层；ITT人群HR分层数据截止时间：2015年1月30日Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 80100

29、.460.2120.560.631.120.77ITT(N=287)TC0或或IC0(32%)TC1/2/3或或IC1/2/3(68%)TC2/3或或IC2/3(37%)TC3或或IC3(16%)亚组（入组患者百分比）亚组（入组患者百分比）HRaAtezolizumab 更优更优多多西他赛更优西他赛更优CheckMate057（NCT01673867）试验设计主要研究终点：OS次要研究终点：-ORRb-PFSb-安全性-根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估-生活质量 (LCSS)IIIB/IV期非鳞NSCLC可获取肿瘤标本用于PD-L1检测ECOGPS0-1既往1次含铂双药治疗失败允许既往接受

30、维持治疗a允许ALK易位或EGFR突变已知的患者既往接受TKI治疗N=582Nivolumab3 mg/kg IV Q2Wn=292多西多西他赛他赛75 mg/m2 IV Q3Wn=290直至疾病进展或不可耐受的毒性反应l分层因素：-既往是否接受维持治疗-接受全身治疗的次数(二线vs三线)l通过Dako/BMS自动化IHC分析仪进行PD-L1表达量检测-经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳健性）完全符合预定的验收标准a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼b研究者根据RECIST 1.1进行评估Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109随

31、机1:1主要研究终点:OSLuis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109CheckMate 017研究设计IIIB/期鳞癌期鳞癌NSCLC一线含铂双药化一线含铂双药化疗进展疗进展ECOG PS 01可获得可获得治疗前肿治疗前肿瘤瘤样本分析样本分析PD-L1表达表达N=272Nivolumab 3mg/kg IV Q2W直至进展或不可耐直至进展或不可耐受毒性反应受毒性反应N=135多西他赛多西他赛75mg/m2 IV Q3W直至进展或不可耐直至进展或不可耐受受毒性反应毒性反应N=137主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：ORR(研究者评估研究者评估)PFS(研究者评估研究者评估)PD-L1表达与疗效表达与疗效 的相关性的相关性安全性安全性生活质量生活质量(LCSS