学习和记忆——脑科学简介

1、脑科学简介脑科学简介http:/ 附于知觉，语言或运动，不能研究，不附于知觉，语言或运动，不能研究，不 定位于脑内。定位于脑内。一、学习记忆与脑的定位一、学习记忆与脑的定位u韦尔德韦尔德.潘菲尔德潘菲尔德(Wilder Penfield) 刺激颞叶，首次发现记忆可定位于脑内刺激颞叶，首次发现记忆可定位于脑内的特定区域。的特定区域。u切除双侧海马和颞叶联合皮层的证实切除双侧海马和颞叶联合皮层的证实 提出：提出：颞叶可能是记忆的关键。颞叶可能是记忆的关键。韦尔德韦尔德.潘菲尔德潘菲尔德(Wilder Penfield) 患者：患者：Henry.M. 年龄：年龄：27岁岁病因：病因：9岁，脑外伤，昏

2、迷岁，脑外伤，昏迷5分钟分钟症状：抽搐，惊厥，咬舌，意识丧失症状：抽搐，惊厥，咬舌，意识丧失诊断：双侧颞叶癫痫诊断：双侧颞叶癫痫治疗：手术切除双侧中层颞叶（海马的治疗：手术切除双侧中层颞叶（海马的2/3）Brenda Milner布伦达布伦达米尔纳米尔纳 （Brenda Milner） 米尔纳的研究提出三个有米尔纳的研究提出三个有关记忆的生物本质的重要关记忆的生物本质的重要观念：观念：1、颞叶内测受损，会将暂、颞叶内测受损，会将暂时记忆及长期记忆分离；时记忆及长期记忆分离； 2、颞叶内侧受损，对知觉、颞叶内侧受损，对知觉及智力没有影响，惟对形及智力没有影响，惟对形成新记忆有重大影响；成新记忆有

3、重大影响； 3、记忆系统不只有一种。、记忆系统不只有一种。 海马杏仁核颞叶联合区术后：癫痫痊愈，术后：癫痫痊愈， 语言和智商无明显改变语言和智商无明显改变;记忆障碍记忆障碍: 短时记忆向长时记忆转化障碍短时记忆向长时记忆转化障碍 空间记忆障碍（迷路）空间记忆障碍（迷路） 三、颞叶中回与记忆三、颞叶中回与记忆信息输入信息输入皮层相关区皮层相关区海马旁区海马旁区和嗅皮层和嗅皮层海马海马丘脑和下丘脑丘脑和下丘脑fornix穹窿穹窿 http:/ (1852-1934)1894提出假设：学习过程可能产提出假设：学习过程可能产生持续性的神经细胞间连接的形生持续性的神经细胞间连接的形态学变化，这种持续性的

4、变化可态学变化，这种持续性的变化可能是记忆的神经基础。能是记忆的神经基础。stimulationstimulationJ. Konorski (科诺尔斯基科诺尔斯基19031973 ，波兰心，波兰心理学家理学家)提出：一定条件下感觉刺激的结合可在提出：一定条件下感觉刺激的结合可在神经细胞及其连接处产生两种变化：神经细胞及其连接处产生两种变化： （1）神经细胞：恒定的、暂时性的兴奋形变化。）神经细胞：恒定的、暂时性的兴奋形变化。 （2）连接处：易变的、持续性的变化。）连接处：易变的、持续性的变化。即使不再使用，在学习过程中建立起来的细胞接触还是会保留即使不再使用，在学习过程中建立起来的细胞接触还

5、是会保留D Hebb 提出了关于突触传递改提出了关于突触传递改变的理论，设想在学习记忆过程变的理论，设想在学习记忆过程中有关的突触发生了某些变化，中有关的突触发生了某些变化，导致突触连接的增强和传递效能导致突触连接的增强和传递效能的提高。的提高。持续刺激持续刺激 神经连接的长时程变化神经连接的长时程变化 固化固化 学习学习 记忆记忆http:/ or sea slug研究学习记忆的动物模型研究学习记忆的动物模型1.神经系统组成简单神经系统组成简单 105个个2.神经环路简单神经环路简单 腹神经节腹神经节2000个个Aplysia or sea slug坎德尔坎德尔生于生于1929年年在美国纽约

6、哥伦比在美国纽约哥伦比亚大学神经生物学亚大学神经生物学和行为学中心和行为学中心http:/ Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000大脑的分工概概 念念v学习：学习：获得新知识或新技能的过程获得新知识或新技能的过程经历经历使大脑产生了变化使大脑产生了变化v记忆：记忆：将这种知识或技能编码，储存以及随将这种知识或技能编码，储存以及随后读出的过程后读出的过程大脑在一段时间内保持了大脑在一段时间内保持了这种变化这种变化习惯化习惯化敏感化敏感化经典条件反射经典条件反射操纵式条件反射操纵式条件反射n非联合型学习非联合型学习（nonassociative）： 是

7、人和动物受到一次或多次单一刺激后是人和动物受到一次或多次单一刺激后形成的，并不需要将两个刺激联系起来。形成的，并不需要将两个刺激联系起来。 习惯化（习惯化（habituation） 敏感化（敏感化（sensitization）习惯化习惯化：是指人和动物：是指人和动物逐渐降低对某一反复出逐渐降低对某一反复出现的温和刺激的反应。现的温和刺激的反应。示例：对某些气味，噪音等习惯化示例：对某些气味，噪音等习惯化形成条件：非伤害性（温和）刺激，形成条件：非伤害性（温和）刺激，既无益也无害，多次连续出现。既无益也无害，多次连续出现。存储部位存储部位:三个突触部位三个突触部位意义：学会辨认生活中对机体没有生

8、意义：学会辨认生活中对机体没有生物学意义刺激，忽略该刺激的存在而保物学意义刺激，忽略该刺激的存在而保留有明确意义的信息。留有明确意义的信息。敏感化：敏感化：指人和动物受到某种强烈的或伤指人和动物受到某种强烈的或伤害性刺激后对其他刺激的反应性增强。害性刺激后对其他刺激的反应性增强。示例：示例：轻触烫伤周围区轻触烫伤周围区形成条件：与联合性的条件反射不同，形成条件：与联合性的条件反射不同，它不依赖于强弱刺激间的配对，也不需它不依赖于强弱刺激间的配对，也不需要建立强弱刺激间的联系，因而也称假要建立强弱刺激间的联系，因而也称假性条件化。性条件化。意义：要求动物学会注意某一刺激，意义：要求动物学会注意某

9、一刺激，因为它伴随有可能的疼痛或危险的后果。因为它伴随有可能的疼痛或危险的后果。n联合型学习联合型学习（associative）： 两个刺激或刺激与行为之间发生联系两个刺激或刺激与行为之间发生联系 经典条件反射（经典条件反射（classical conditioning） 操作式条件反射（操作式条件反射（operant conditioning）经典条件反射经典条件反射条件刺激（条件刺激（CS）：铃声）：铃声（conditioned stimulus）非条件刺激（非条件刺激（US）：食物）：食物（unconditioned stimulus）经典条件反射经典条件反射CS（铃声）（铃声）不引起唾

10、液分泌不引起唾液分泌US（食物）（食物）引起唾液分泌引起唾液分泌CS+US经过一定时间的训练（学习）后，经过一定时间的训练（学习）后，CS便引发出一种新的反应叫条件反应。这便引发出一种新的反应叫条件反应。这时时CS预示着预示着US即将到来。即将到来。“望梅止渴望梅止渴”： 不是先天就有的，是出生后在特定的不是先天就有的，是出生后在特定的环境和情况下形成的。环境和情况下形成的。经典条件反射经典条件反射消退消退 (extinction)(extinction)： 建立了条件反射后，如果非条件刺激反建立了条件反射后，如果非条件刺激反复不与条件刺激同时出现，所建立的条复不与条件刺激同时出现，所建立的条

11、件反射会逐渐减弱直至消失。件反射会逐渐减弱直至消失。 消退并不是遗忘。消退是一个新的学习消退并不是遗忘。消退是一个新的学习过程。过程。 消退所学习的是条件刺激预示着非条件消退所学习的是条件刺激预示着非条件刺激不再到来。刺激不再到来。 经典条件反射经典条件反射操作式条件反射操作式条件反射操作：压杠杆操作：压杠杆强化刺激：食物强化刺激：食物联系联系压杠杆的频率：饥饿程度压杠杆的频率：饥饿程度奖励驯兽表演，驯兽员能让驯兽表演，驯兽员能让动物作出规定的动作。动物作出规定的动作。操作条件反射操作条件反射也可以用伤害性刺激（电击）建立操作也可以用伤害性刺激（电击）建立操作性条件反射：性条件反射：压杠杆时断

12、电目前操作性条件反射已被广泛应用于对目前操作性条件反射已被广泛应用于对动机行为的研究动机行为的研究经典条件反射和操作条件反射的经典条件反射和操作条件反射的建立遵循相似的原则建立遵循相似的原则刺激的同步性：刺激的同步性： 经典：经典：US必须紧跟必须紧跟CS 操作：强化刺激必须紧跟操作操作：强化刺激必须紧跟操作记忆系统的分类记忆系统的分类v陈述记忆是有关时间、地点和人物的知识，陈述记忆是有关时间、地点和人物的知识，这种记忆需要一个清醒地回忆过程。这种记忆需要一个清醒地回忆过程。v它的形成依赖于评价，比较和推理等认知它的形成依赖于评价，比较和推理等认知过程。过程。v陈述记忆储存的是有关事件或事实的

13、知识，陈述记忆储存的是有关事件或事实的知识，它有时经过一次测试或一次经历即可形成。它有时经过一次测试或一次经历即可形成。我们通常所说的记忆就是指的陈述记忆。我们通常所说的记忆就是指的陈述记忆。 陈述性记忆概念陈述性记忆概念declarative memory or explicit memory特点：特点：1.依赖于评价、比较和依赖于评价、比较和 推理等认知过程推理等认知过程2.能够用语言表达出来能够用语言表达出来3.其编码和回忆需要工其编码和回忆需要工 作记忆作记忆4.海马参与陈述性记忆海马参与陈述性记忆分类分类事件记忆（事件记忆（episodic memory）: 有关事件和个人经历的记忆

14、有关事件和个人经历的记忆语义记忆（语义记忆（semantic memory）：）： 有关事实的记忆有关事实的记忆空间定位与陈述性记忆空间定位与陈述性记忆v陈述记忆大多需要用语言表达，动物模陈述记忆大多需要用语言表达，动物模型较难建立。型较难建立。v对空间定位的记忆也具有陈述记忆的特对空间定位的记忆也具有陈述记忆的特性。性。 非陈述记忆概念非陈述记忆概念nondeclarative memory or implicit memoryv是有关如何操作某件事情的能力，它不是有关如何操作某件事情的能力，它不需要清醒地回忆。需要清醒地回忆。v这种记忆是通过反复重复而逐渐形成的，这种记忆是通过反复重复而逐

15、渐形成的，主要表现为行为的改变。主要表现为行为的改变。非陈述性记忆（非陈述性记忆（nondeclarative memory or implicit memory）特点：特点：1.自主性和反射性自主性和反射性2.不依赖于意识和不依赖于意识和 认知认知3.不能用语言表达不能用语言表达非陈述非陈述记忆记忆1.程序记忆（程序记忆（procedural memory）：）： 纹状体、运动皮层、小脑纹状体、运动皮层、小脑2.初始效应（初始效应（priming） 新皮层新皮层3.非联合型学习记忆非联合型学习记忆 （nonassociative memory） 反射通路反射通路4.联合型学习记忆联合型学习记

16、忆 （associative memory） 小脑、海马、杏仁核小脑、海马、杏仁核 “熟能生巧熟能生巧” 学习开车学习开车听讲解、理解要领听讲解、理解要领熟练开车熟练开车陈述性记忆非陈述性记忆三、短时记忆和长时记忆三、短时记忆和长时记忆根据记忆的保存时间分类根据记忆的保存时间分类影像记忆影像记忆:即刻记忆即刻记忆:初级记忆初级记忆:工作记忆工作记忆:短时记忆短时记忆长时记忆长时记忆两种记忆系统：两种记忆系统：感觉影像出现后的感觉影像出现后的1秒内秒内几秒钟几秒钟一时即过而仍保留在意识一时即过而仍保留在意识中的记忆和对事件的选择中的记忆和对事件的选择注意注意从认知心理提出的概念，指从认知心理提出

17、的概念，指在执行某些认知行为中的一在执行某些认知行为中的一种暂时的信息储存。种暂时的信息储存。两者的区别两者的区别 1.保持时间保持时间: 短时记忆：短（数秒）短时记忆：短（数秒） 长时记忆：长（数小时长时记忆：长（数小时 永久）永久） 2.记忆容量记忆容量: 短时记忆：有限短时记忆：有限 长时记忆：无限长时记忆：无限记忆存储的阶段性记忆存储的阶段性 ？外界干扰因素对学习记忆的影响：外界干扰因素对学习记忆的影响：马钱子碱或毒扁马钱子碱或毒扁豆碱豆碱 提高记忆提高记忆蛋白质合成抑蛋白质合成抑制剂制剂 特异性特异性干扰长时记忆干扰长时记忆神经机制神经机制短时记忆：神经活动可塑性解释正进行着活动的神

18、经元将信息储存下来 长时记忆：脑内长期的功能结构变化新的蛋白质合成选择性知觉选择性知觉 进入感觉记忆的信息，只有一部分信息受到注意，进入感觉记忆的信息，只有一部分信息受到注意，大部分信息因未受到注意而迅速消失。这少部分受大部分信息因未受到注意而迅速消失。这少部分受到注意的信息便成为选择性知觉的对象，得到进一到注意的信息便成为选择性知觉的对象，得到进一步的知觉加工，使信息获得意义并进入工作记忆。步的知觉加工，使信息获得意义并进入工作记忆。选择性知觉是使受到注意的部分信息获得意义的过选择性知觉是使受到注意的部分信息获得意义的过程。选择性知觉是信息能否从感觉记忆进入到工作程。选择性知觉是信息能否从感

19、觉记忆进入到工作记忆的关键环节。学习者的注意状态、动机状态、记忆的关键环节。学习者的注意状态、动机状态、先前经验和期望都会影响对信息的选择性知觉。先前经验和期望都会影响对信息的选择性知觉。学习记忆的细胞分子机制学习记忆的细胞分子机制习惯化敏感化早、晚期LTP动物模型：海兔动物模型：海兔1.神经系统组成简单神经系统组成简单2.神经元大神经元大3.神经元分类清楚神经元分类清楚4.神经环路简单神经环路简单一一 缩鳃反射缩鳃反射习惯化习惯化的细胞机制的细胞机制海兔缩鳃反射的神经环路海兔缩鳃反射的神经环路1. 海兔缩鳃反射习惯化现象海兔缩鳃反射习惯化现象:n刺激喷水管皮肤，感觉神经元兴奋，使运刺激喷水管

20、皮肤，感觉神经元兴奋，使运动神经元和中间神经元产生兴奋性突触后动神经元和中间神经元产生兴奋性突触后电位，经时间和空间总合使运动神经元放电位，经时间和空间总合使运动神经元放电而缩鳃。电而缩鳃。n多次重复刺激，则感觉、运动和中间神经多次重复刺激，则感觉、运动和中间神经元的突触后电位逐渐减小，缩鳃动作减弱元的突触后电位逐渐减小，缩鳃动作减弱以至不再有行为反应，并保持一段时间。以至不再有行为反应，并保持一段时间。020406080100control1d1w3wpercentage of effective synapse2. 短时短时缩鳃反射习惯化记忆的存储部位缩鳃反射习惯化记忆的存储部位分散储存于

21、整个反射回路的许多部位：感分散储存于整个反射回路的许多部位：感觉与运动，感觉与中间，中间与运动神经觉与运动，感觉与中间，中间与运动神经元部位。元部位。3. 短时短时缩鳃反射习惯化的细胞分子机制缩鳃反射习惯化的细胞分子机制机制：机制：1.突触前膜上突触前膜上N型钙通型钙通道失活，钙内流减少，道失活，钙内流减少，使递质释放减少，使递质释放减少，2.习惯化使可动员的突习惯化使可动员的突触小泡减少，导致递质触小泡减少，导致递质释放减少，释放减少，Glu EPSP4. 长时长时缩鳃反射习惯化的细胞分子机制缩鳃反射习惯化的细胞分子机制020406080100control1d1w3wpercentage

22、of effective synapse二二 缩鳃反射缩鳃反射敏感化敏感化的细胞机制的细胞机制 海兔缩鳃敏感化现象海兔缩鳃敏感化现象: 当海兔尾部受到一个伤害性电刺激后，当海兔尾部受到一个伤害性电刺激后，对喷水管一个温和的触觉刺激会引起鳃对喷水管一个温和的触觉刺激会引起鳃和喷水管过于强烈的收缩，即产生敏感和喷水管过于强烈的收缩，即产生敏感化，并能维持一定的时间（数分钟化，并能维持一定的时间（数分钟 数数周）周）2. 缩鳃反射敏感化的细胞分子机制缩鳃反射敏感化的细胞分子机制习惯化涉及一习惯化涉及一个反射回路；个反射回路；敏感化则是一敏感化则是一个反射回路的个反射回路的兴奋对另外一兴奋对另外一个回

23、路的影响。个回路的影响。本质：本质：中间神经元中间神经元释放释放5-HT，经一系列步经一系列步骤使突触传骤使突触传递效能增加。递效能增加。 习惯化习惯化 敏感化敏感化刺激强度：刺激强度： 非伤害性非伤害性 伤害性伤害性 反应强度：反应强度： 逐渐减弱逐渐减弱 增强增强突触递质：突触递质： Glu 5-HT 神经环路神经环路: 一个环路一个环路 两个环路两个环路意意 义：义： 过滤无关刺激过滤无关刺激 注意某一刺激注意某一刺激三三 经典条件反射的分子机制经典条件反射的分子机制炉架炉架 缩鳃缩鳃喷水管喷水管 缩鳃缩鳃两个不同的神经两个不同的神经回路和非条件刺回路和非条件刺激结合均能引起激结合均能引

24、起条件反射。条件反射。电刺激尾部（电刺激尾部（US）刺激喷水管（刺激喷水管（CS）但是但是US必须紧跟必须紧跟CS（0.5s）才能建）才能建立经典的条件反射。立经典的条件反射。细胞机制细胞机制 分子机制分子机制在在CS下下Ca2+由动作电由动作电位进入感觉神经元，位进入感觉神经元，与与CaM结合活化结合活化AC。当当CS结合结合US后可进后可进一步增强一步增强AC的活化，的活化，产生更多的产生更多的cAMP。cAMP-PKA途径在途径在经典条件反射中起经典条件反射中起着重要的作用着重要的作用四四 长时非陈述记忆的分子机制长时非陈述记忆的分子机制1.cAMP-PKA参与短时和长时敏感化过程参与短

25、时和长时敏感化过程 短时和长时敏感化时中间神经元释放短时和长时敏感化时中间神经元释放5- HT，通过，通过5-TH受体激活受体激活AC，产生，产生cAMP从而激活从而激活PKA表现出敏感化过程。表现出敏感化过程。2.蛋白质的合成参与长时记忆的形成蛋白质的合成参与长时记忆的形成 基因的转录、翻译和蛋白质的合成参与了基因的转录、翻译和蛋白质的合成参与了长时记忆的形成而与短时记忆无关。长时记忆的形成而与短时记忆无关。证据：蛋白质和证据：蛋白质和mRNA合成抑制剂能特异地合成抑制剂能特异地阻止长时记忆，而不影响短时记忆。阻止长时记忆，而不影响短时记忆。3.长时敏感化与突触持续增强的分子机制长时敏感化与

26、突触持续增强的分子机制短时敏感化：中间神经元释放短时敏感化：中间神经元释放5-HT，通过，通过cAMP-PKA途径，使感觉神经元递质释放途径，使感觉神经元递质释放增加而致敏感化。增加而致敏感化。长时敏感化：中间神经元反复释放长时敏感化：中间神经元反复释放5-HT，PKA持续激活，入核后活化多种转录因子，持续激活，入核后活化多种转录因子，启动基因转录，合成新蛋白形成长时敏感启动基因转录，合成新蛋白形成长时敏感化。化。早期基因表达：早期基因表达： 泛素羧端水解酶：降解泛素羧端水解酶：降解PKA调节亚单位调节亚单位 释放活性亚单位释放活性亚单位 C/EBP：结合：结合CAAT启动子，启动晚期启动子，

27、启动晚期 基因表达基因表达晚期基因表达：晚期基因表达：依赖于依赖于C/EBP的表达，与新的表达，与新 突触的生长有关。突触的生长有关。 五、陈述记忆的分子机制五、陈述记忆的分子机制海马早期海马早期LTPLTP：1973年年Bliss等首次发现。等首次发现。 串长串长10-15s，频率，频率10-20Hz 串长串长3-4s，频率，频率100Hz作为条件刺激时，继后的单个刺激引起的作为条件刺激时，继后的单个刺激引起的EPSP振幅增大，潜伏期缩短。这种易化现象可持续的振幅增大，潜伏期缩短。这种易化现象可持续的时间长达几小时时间长达几小时-几周。这种单突触诱发反应的长几周。这种单突触诱发反应的长时程易

28、化称为时程易化称为长时程增强长时程增强（long term potentiation, LTP）。）。LTP的形成必的形成必须依赖于高频须依赖于高频刺激。刺激。或者说或者说LTP的的形成需要形成需要CA3和和CA1同步活同步活动。动。Perforant path：从前穿质到齿状回（：从前穿质到齿状回（DG）Mossy fiber path：从：从DG到到CA3Shaffer collateral：从：从CA3到到CA1Hippocampus海马海马CA3和和CA1锥体细胞间的联系是以锥体细胞间的联系是以Glu为神经递质的。为神经递质的。突触后膜上有突触后膜上有NMDA和非和非NMDA受体共受体

29、共存。存。正常突触传递时正常突触传递时Glu与非与非NMDA受体结受体结合。合。NMDAR是配体门控的是配体门控的Na+/K+和和Ca2+ 通道通道NMDA可激活通道开放；可激活通道开放；Na+、 Ca2+ 内流，内流， K+外流；外流；双重调节；双重调节；NMDAR上有很多调制位点；上有很多调制位点；参与兴奋性突触传递的参与兴奋性突触传递的LTP；3个个TMD/unit双重门控双重门控电压：去极化（电压：去极化（-20mV）配体：配体：Glu / NMDA4个个unitsNR1/NR2A-D配体门控配体门控Na+/K+通道通道CA3和和CA1同同步放电时步放电时Glu与与NMDA受体结合受体结合Ca2+进入胞内。进入胞内。Ca2+/CaM磷酸磷酸化非化非NMDA受体，受体，增加其对增加其对Glu的的敏感性敏感性释放逆行信使释放逆行信使NO，使，使Glu释放释放增加。增加。NMDA受体和受体和Ca2+/CaM依赖性激酶是诱依赖性激酶是诱导导LTP的关键。的关键。基因敲除基因敲除CA1区的区的NMDA受体不能诱导受体不能诱导LTP，小鼠学习记忆受损。，小鼠学习记忆受损。通过转